tDCS des primären motorischen Kortex zur Verbesserung des impliziten Lernens motorischer Sequenzen bei der Parkinson-Krankheit

STUDIENDESIGN

Die Prüfärzte werden eine einfach verblindete, scheinkontrollierte, ausgeglichene Studie durchführen, um die Auswirkungen von M1 tDCS auf IMSL zu untersuchen. Da altersbedingte Effekte als Erklärung für die widersprüchlichen Ergebnisse bei gesunden jungen Erwachsenen und Personen mit PD dienen können, werden die Forscher eine gesunde Kontrollgruppe einbeziehen, die altersmäßig auf die PD-Gruppe abgestimmt ist. Für den sequenzspezifischen Aspekt von IMSL (primäres Ergebnis) wird eine gemischtfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen mit „Gruppe“ (2 Stufen: PD, gesund) als Zwischensubjektfaktor und „Stimulation“ (2 Stufen: anodisch, Schein), „Blöcke“ (2 Stufen: Zufallsblock, Mittelwert benachbarter Blöcke) und „Zeit“ (3 Stufen: während, nach 5 Minuten, nach 1 Woche) als Innersubjektfaktoren. In ähnlicher Weise wird für das allgemeine Lernen (sekundäres Ergebnis) eine gemischtfaktorielle ANOVA mit wiederholten Messungen mit "Gruppe" (2 Stufen: PD, gesund) als Zwischensubjektfaktor und "Stimulation" (2 Stufen: anodisch, Schein) durchgeführt. „Blöcke“ (7 Ebenen: Blöcke 1-6, Block 8) und „Zeit“ (3 Ebenen: Während, Post5min, Post1Woche) als Innersubjektfaktoren. Alle Teilnehmer erhalten sowohl anodisches (echtes) als auch Schein-tDCS (Placebo) in zufälliger Reihenfolge. Der Ausgleich erfolgt durch einen unabhängigen Ermittler unter Verwendung von Microsoft Excel®. Baseline-Scores auf den Fragebögen Scales for Outcomes in Parkinson's disease COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) und Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) sowie klinische Subtypen (akinetisch-starrer Subtyp, Tremor-Subtyp) und Sequenz Bekanntheitswerte werden als Kovariaten aufgenommen.

REKRUTIERUNGSSTRATEGIE

Personen mit Parkinson werden über folgende Instanzen und Zentren rekrutiert: die flämische Parkinson-Liga (VPL); Neurologen des Universitätsklinikums Brüssel (UZ Brüssel), des University Colleges Leuven-Limburg (UCLL) und des Rehabilitationszentrums RevArte (Antwerpen); private Physiotherapeuten, die auf neurologische Rehabilitation spezialisiert sind. Gesunde Teilnehmer gleichen Alters werden über die PD-Kandidaten (Partner der Patienten), mehrere Pflegeheime in und um Brüssel und durch die Veröffentlichung digitaler Flyer in sozialen Medien rekrutiert.

Es gibt keine Beschränkungen oder Verbote für die Fächer. Die Teilnehmer nehmen ihre Medikamente während des Versuchszeitraums weiterhin ein und führen das experimentelle Verfahren während der ON-Phase ihrer Medikation durch. Dies geschieht, um die Durchführbarkeit der Aufgabe zu maximieren und um die Einheitlichkeit mit früheren Studien zu gewährleisten, die tDCS-Effekte bei PD untersuchen.

MATERIALIEN

Ein 1x1-Gleichstromstimulator mit niedriger Intensität (Soterix Medical Inc, New York, USA) wird verwendet, um tDCS durch ein Paar identischer quadratischer Gummielektroden (Größe 35 cm2) zu erzeugen und abzugeben, die in rechteckigen, mit Kochsalzlösung getränkten Schwämmen platziert sind. Für die Stimulation von M1 werden Elektroden über C3 oder C4 gemäß dem internationalen 10-20-Elektroenzephalogramm-System platziert, passend zu M1 kontralateral zur durchführenden Hand. Die Referenzelektrode wird auf F1 oder F2 positioniert, ipsilateral zur durchführenden Hand.

Die Stromstimulation wird innerhalb einer Minute langsam von 0 Milliampere (mA) auf 2 mA erhöht. Für die anodische tDCS-Bedingung wird diese Intensität für die Dauer der SRT-Aufgabe (ca. 20 Minuten) aufrechterhalten, was innerhalb der evidenzbasierten Sicherheitsstandards für tDCS liegt. Daraus ergibt sich eine Stromdichte von 0,057 mA/cm2. Für den Schein-tDCS-Zustand wird die Stimulation – ohne Wissen des Probanden – unmittelbar nach dem einminütigen Anstieg allmählich auf 0 mA verringert. Während des letzten Blocks der SRT-Aufgabe wird dieses allmähliche Hoch- und Herunterfahren der Stromstimulation wiederholt, um den Prozess der Verblindung der Teilnehmer zu optimieren. Um die Verblindung der Probanden zu kontrollieren, werden die Probanden nach der letzten Sitzung gefragt, ob sie sich der Stimulationsbedingung bewusst waren oder nicht. Vorübergehende Nebenwirkungen werden vom Experimentator während und zwei Wochen nach dem tDCS-Protokoll erfasst, einschließlich eines leichten Juckreizgefühls unter der Elektrode, Rötung der Haut unter der Elektrode, Kopfschmerzen, Übelkeit, Müdigkeit oder Schlaflosigkeit.

Die Serial Reaction Time Task (SRT-Task) wird verwendet, um IMSL zu bestimmen. Die SRT-Aufgabe wird auf einem Laptop unter Verwendung der E-Prime®-Software (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA) durchgeführt. Die Teilnehmer werden gebeten, die horizontal ausgerichteten Antworttasten C, V, B, N einer Standard-Azerty-Tastatur für ein Ziel ganz links, links, rechts bzw. ganz rechts zu drücken. Die Antworten werden bei den Personen mit PD mit dem Zeigefinger der am wenigsten betroffenen Hand und bei den gesunden Kontrollpersonen mit der dominanten Hand gegeben. Wenn bei Personen mit PD beide Hände gleichermaßen betroffen sind, wird auch die dominante Hand verwendet. Die Antworttasten C, V, B und N sind die einzigen sichtbaren Tasten, alle anderen Tasten werden abgedeckt.

VERFAHREN

Das Experiment findet in einem Labor der Vrije Universiteit Brussel (VUB), in der häuslichen Umgebung der Teilnehmer oder in einem nahe gelegenen Gemeindezentrum ihrer Wahl unter Aufsicht des Forschers statt. Die Möglichkeit, das Experiment außerhalb unseres Labors an der VUB durchzuführen, ist gegeben, da Verschiebungen für diese Teilnehmer nicht immer offensichtlich sind.

Dem experimentellen Verfahren geht ein persönliches Interview voraus, um allgemeine klinische und demografische Merkmale zu erheben. Eine verkürzte, zufällige SRT-Aufgabe mit 3 Blöcken x 25 Versuchen wird ebenfalls durchgeführt, um zu beurteilen, ob die Teilnehmer über eine ausreichende motorische Funktion verfügen, um die Experimente abzuschließen. Im Anschluss an das Gespräch erfolgt eine neuropsychologische Abklärung anhand von drei Fragebögen:

• Das Montreal Cognitive Assessment (MoCA) wird verwendet, um die kognitive Funktion in 8 Bereichen (exekutive Funktionen, visuell-räumliche Fähigkeiten, Aufmerksamkeit, Konzentration, Sprache, Kurzzeitgedächtnis und Orientierung) zu bewerten.
• Die Scales for Outcomes in Parkinson's disease, COGnition part (SCOPA-COG) ist ein kurzes, zuverlässiges und valides Instrument zur Beurteilung der kognitiven Funktion bei Parkinson. Es besteht aus 10 Items, die auf vier Bereiche aufgeteilt sind: Gedächtnis (4 Items), Exekutivfunktion (3 Items), Aufmerksamkeit (2 Items) und visuell-räumliche Funktion (1 Item). Bewertet von 0–43, wobei niedrigere Werte auf eine schwerere kognitive Beeinträchtigung hinweisen.
• Die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) ist eine zweidimensionale Skala, die entwickelt wurde, um Depressionen und Angstzustände zu identifizieren. Sie besteht aus 14 Items, die in zwei Subskalen mit 7 Items unterteilt sind. Jedes Item wird auf einer 4-Punkte-Skala bewertet, die von 0 (Abwesenheit) bis 3 (extreme Präsenz) reicht.

Darüber hinaus wird die motorische Funktion der Teilnehmer bewertet durch:

• Die Einheitliche Bewertungsskala für die Parkinson-Krankheit, Teil III (UPDRS-III), eine der am häufigsten verwendeten klinischen Bewertungsskalen für Parkinson, die aus 4 Teilen besteht. Für die vorliegende Studie wird nur Teil III verwendet, der die Motorik anhand von 14 Items erfasst.

Nach der Screening-Sitzung (T0) werden alle in Frage kommenden Teilnehmer viermal (T1-T4) über einen Zeitraum von mindestens fünf bis maximal elf Wochen gesehen. Alle vier Sitzungen (T1, T2, T3, T4) beginnen mit einem Übungsblock der SRT-Aufgabe, bestehend aus 72 zufälligen Versuchen, gefolgt von der eigentlichen experimentellen SRT-Aufgabe von acht Blöcken mit 72 Versuchen. Die Blöcke werden durch eine 30-Sekunden-Pause getrennt. In den Blöcken 1 bis 6 und Block 8 wird die Reihenfolge des Ziels (d. h. schwarzer Punkt) folgen einer sich wiederholenden Sequenz. Dies ist dem Teilnehmer nicht bekannt. Der Grund dafür ist, dass die Reaktionszeiten mit der Wiederholung der Sequenz in den Blöcken 1-6 und 8 abnehmen, was auf einen allgemeinen Trainingseffekt hinweist (sekundäres Ergebnismaß IMSL). Wenn die Sequenz in Block 7 plötzlich zu einer zufälligen Sequenz wechselt, erhöht sich die Reaktionszeit in Block 7 und verringert sich in Block 8 mit regelmäßiger Sequenz erneut, was auf einen sequenzspezifischen Lerneffekt hinweist (primäres Ergebnismaß IMSL). Um mögliche Verschleppungseffekte zu kontrollieren, folgt die SRT-Aufgabe in jeder Stimulationsbedingung einer anderen Sequenz (z. 132342134142 in T1-T2 und 243413241213 in T3-T4). Um sicherzustellen, dass IMSL unabhängig von einer bestimmten Sequenz ist, werden sechs verschiedene, strukturell identische Sequenzen mit einer Länge von 12 Elementen zwischen den Teilnehmern ausbalanciert.

Die erste interventionelle Sitzung (T1) wird mindestens 1 Woche nach der Screening-Sitzung (T0) geplant und besteht aus aktiver (anodaler) tDCS oder Schein-tDCS (Placebo), die während der SRT-Aufgabe verabreicht werden. Fünf Minuten nach tDCS werden die Probanden gebeten, eine kurze, drei Blöcke umfassende Version der SRT-Aufgabe ohne Anwendung von tDCS durchzuführen, um mögliche kurzfristige Konsolidierungseffekte zu untersuchen: Blöcke 1 und 3 folgen der gleichen regelmäßigen Abfolge wie zuvor; Block 2 folgt einer zufälligen Sequenz.

Die zweite Sitzung (T2) wird eine Woche später geplant. Während dieser einwöchigen Post-tDCS-Sitzung wird dieselbe vollständige Version der SRT-Aufgabe von einer Woche zuvor durchgeführt, diesmal ohne die Anwendung von tDCS, um potenzielle langfristige Konsolidierungseffekte zu bestimmen. Nach T2 wird eine Auswaschphase von mindestens drei Wochen geplant, um Verschleppungseffekte zwischen den beiden Stimulationsbedingungen (aktive/Schein-tDCS) zu kontrollieren. Während der dritten (T3) Interventions- und vierten (T4) Nachsorgesitzung findet ein Cross-Over statt, und das gleiche Verfahren wird mit der entgegengesetzten Stimulationsbedingung wiederholt. Die Hälfte der Teilnehmer in jeder Gruppe hat während T1 eine aktive tDCS und während T3 eine Schein-tDCS erhalten, während die andere Hälfte der Teilnehmer diese Bedingungen in umgekehrter und randomisierter Reihenfolge erhalten hat.

Bei jeder Sitzung wird die SRT-Aufgabe innerhalb von 90 Minuten nach der Medikamenteneinnahme gestartet („ON-Phase der Medikation“). Dies geschieht, um die Durchführbarkeit der Aufgabe zu maximieren und um die Einheitlichkeit mit früheren Studien zu gewährleisten, die tDCS-Effekte bei PD untersuchen. Nach der letzten Sitzung (T4) wird ein Fragebogen nach der SRT-Aufgabe ausgefüllt, um festzustellen, ob sich die Teilnehmer der sequentiellen Natur der Aufgabe bewusst wurden. Wenn die Teilnehmer angeben, dass ihrer Meinung nach eine bestimmte Sequenz aufgetreten ist, müssen sie die Sequenz der letzten Sitzung so korrekt wie möglich wiedergeben. Diese sequentielle Bewertung (x/12, basierend auf der höchsten Anzahl von Sequenzelementen, die sie in der richtigen Reihenfolge reproduzieren können) dient als Ergebnismaß für das explizite Wissen über die sich wiederholenden Sequenzen.

STATISTISCHE ANALYSEN

Alle statistischen Analysen werden mit International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics Version 26 durchgeführt. Das Signifikanzniveau wird auf α = 0,05 festgelegt. Ein Trend zur Signifikanz wird als 0,05 ≤ α < 0,10 definiert. Bonferroni-Korrekturen für Mehrfachvergleiche werden bei Bedarf vorgenommen. Cohens f-Effektstärken werden mit Werten von 0,10 angegeben. .25 und .40 die jeweils kleine, mittlere und große Effektgrößen darstellen.

Im Falle von Null-Effekten werden die Ermittler zu dem Schluss kommen, dass es keinen Hinweis auf einen Unterschied zwischen den Bedingungen gibt. Die Forscher werden jedoch auch Post-hoc-Bayes-Faktoren für jede Gruppe (PD, gesunde Kontrollen) berechnen, um zu beurteilen, ob ein fehlender Unterschied beim Sequenzlernen zwischen den anodischen und Schein-Stimulationsbedingungen als Beweis für das Fehlen einer Wirkung interpretiert werden könnte tDCS zum Sequenzlernen.

Für die PD-Gruppe werden Patienten basierend auf UPDRS-III-Subscores im Medikationszustand „Off“ als akinetisch-starrer Subtyp oder Tremor-Subtyp klassifiziert. Dieser klinische Subtyp der Personen mit PD wird als Kovariate herangezogen, um zu beurteilen, ob dieses Merkmal die IMSL oder deren Behandlung über tDCS beeinflusst. Eine ähnliche Methode wie die von Xu et al. (2018) verwendet werden [70]. Zuerst werden „Tremor-Score“ (Summe der UPDRS-Punkte 20 und 21 geteilt durch 7) und „Non-Tremor-Score“ (Summe der UPDRS-Punkte 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 und 31 geteilt durch 12) angezeigt pro Patient berechnet werden. Wenn der Tremor-Score mindestens doppelt so hoch ist wie der Nicht-Tremor-Score, werden die Patienten als Tremor-Subtyp klassifiziert; Wenn der Nicht-Tremor-Score mindestens doppelt so hoch ist wie der Tremor-Score, werden die Patienten als akinetisch-starrer Subtyp klassifiziert.

Korrelationsanalysen, Bonferroni-korrigiert für Mehrfachvergleiche, werden durchgeführt, um zu untersuchen, ob die Menge an IMSL mit demografischen, neuropsychologischen und klinischen Variablen (einschließlich klinischer Subtypen von PD) korreliert. Wenn Annahmen für parametrisches Testen verletzt werden, wird die nichtparametrische Alternative Spearman's Rho berechnet.

Die Analysen der SRT-Aufgabenleistung basieren auf der mittleren Reaktionszeit (RT) pro Block anstelle der mittleren RT, um potenzielle Ausreißereffekte zu minimieren. Übungsversuche, die erste Antwort nach jeder Pause, fehlerhafte Antworten und Antworten nach einem Fehler werden von den Analysen ausgeschlossen. Mediane RTs pro Block werden analysiert, um (1) einen allgemeinen Lerneffekt (sekundäres Ergebnismaß) und (2) einen sequenzspezifischen Lerneffekt (primäres Ergebnismaß) zu bestimmen.

Allgemeine Lerneffekte während und eine Woche nach tDCS werden aus einer Abnahme der mittleren RTs über die sieben regelmäßig aufeinanderfolgenden Blöcke (d. h. Blöcke 1-6 und Block 8). Dies gilt nicht für die 5-Minuten-Post-tDCS-SRT-Aufgabe, da es sich um eine Kurzversion mit nur drei Blöcken handelt. Eine 2x2x2x7 ANOVA mit wiederholten Messungen wird mit der Gruppe (PD, gesunde Kontrollen) als Zwischensubjektfaktor und Stimulation (aktiv, Schein), Zeit (während, nach 1 Woche) und Block (Blöcke 1-6, Block 8) als innerhalb durchgeführt. Themen Faktoren.

Sequenzspezifische Lerneffekte während, 5 Minuten und 1 Woche nach tDCS werden analysiert, indem der Mittelwert der mittleren RTs benachbarter sequenzierter Blöcke (Blöcke 6 und 8 während der Stimulation und 1 Woche nach tDCS; Blöcke 1 und 3 bei 5 Minuten nach tDCS) von der mittleren RT des Zufallsblocks (Block 7 während der Stimulation und 1 Woche nach tDCS; Block 2 5 Minuten nach tDCS). Eine 2x2x2x3-ANOVA mit wiederholten Messungen (oder Friedman- und Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests als nichtparametrische Alternativen) wird mit der Gruppe (PD, gesunde Kontrollen) als Zwischensubjektfaktor und Stimulation (aktiv, Schein), Sequenz (Zufallsblock, Mittelwert) durchgeführt benachbarter sequenzierter Blöcke) und Zeit (während, nach 5 Minuten, nach 1 Woche) als Innersubjektfaktoren.

Falls Sphärizitätsannahmen verletzt werden, werden Greenhouse-Geisser- oder Huynh-Feldt-Korrekturen gemeldet. Bonferroni-korrigierte t-Tests werden implementiert, um signifikante Haupt- und Interaktionseffekte weiter zu analysieren.

Fehlerprozentsätze in der SRT-Aufgabe sind im Allgemeinen klein und daher aufgrund einer begrenzten Anzahl von Beobachtungen weniger empfindlich für IMSL. Der Prozentsatz fehlerhafter Reaktionen pro Block wird für beide Stimulationsbedingungen (anodal, Schein) und für die drei Messungen über die Zeit (gleichzeitig, nach 5 Minuten, nach 1 Woche) berechnet. Der Shapiro-Wilk-Test der Residuen wird durchgeführt, um die Normalverteilung zu bewerten.

Der sequentielle Score als Ergebnismaß für explizites Wissen wird als Kovariate in die Analysen aufgenommen. Ein unabhängiger Stichproben-t-Test (oder ein nichtparametrischer alternativer Mann-Whitney-U-Test) wird durchgeführt, um festzustellen, ob sich die sequentiellen Werte (x/12) der PD-Gruppe von denen der gesunden Kontrollgruppe unterscheiden.