tDCS av den primære motoriske cortex for å forbedre implisitt motorisk sekvenslæring ved Parkinsons sykdom

STUDERE DESIGN

Etterforskerne vil gjennomføre en enkeltblind, sham-kontrollert, motvekt studie for å undersøke effekten av M1 tDCS på IMSL. Siden aldersrelaterte effekter kan tjene som en forklaring på de motstridende funnene hos friske unge voksne og personer med PD, vil etterforskerne inkludere en sunn kontrollgruppe, alderstilpasset til PD-gruppen. For det sekvensspesifikke aspektet av IMSL (primært utfall), vil en blandet faktoriell gjentatte mål ANOVA bli utført med "gruppe" (2 nivåer: PD, frisk) som mellom-subjektfaktor og "stimulering" (2 nivåer: anodal, sham), "blokker" (2 nivåer: tilfeldig blokkering, gjennomsnitt av tilstøtende blokker) og "tid" (3 nivåer: under, post5min, post1week) som innen-fagsfaktorer. Tilsvarende, for generell læring (sekundært utfall), vil en blandet faktoriell gjentatte tiltak ANOVA bli utført med "gruppe" (2 nivåer: PD, frisk) som mellomfagsfaktor og "stimulering" (2 nivåer: anodal, sham), "blokker" (7 nivåer: blokker 1-6, blokk 8) og "tid" (3 nivåer: under, post5min, post1week) som innen-fagsfaktorer. Alle deltakere vil motta både anodal (ekte) og sham (placebo) tDCS i en tilfeldig rekkefølge. Motbalansering vil bli utført av en uavhengig etterforsker som bruker Microsoft Excel®. Baseline-skårer på spørreskjemaene Scales for Outcomes in Parkinsons disease COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) spørreskjemaer, samt kliniske undertyper (akinetisk-stiv subtype, tremor-subtype) og sekvens bevissthetsscore vil bli tatt opp som kovariater.

REKRUTTERINGSSTRATEGI

Personer med PD vil bli rekruttert via følgende instanser og sentre: den flamske Parkinson Liga (VPL); nevrologer ved Universitetssykehuset i Brussel (UZ Brussel), University Colleges Leuven-Limburg (UCLL) og RevArte rehabiliteringssenter (Antwerpen); private fysioterapeuter spesialisert i nevrologisk rehabilitering. Aldersmatchede friske deltakere vil bli rekruttert via PD-kandidatene (partnere til pasientene), flere pleiehjem i og rundt Brussel og ved å legge ut digitale flyers på sosiale medier.

Det er ingen begrensninger eller forbud for fagene. Deltakerne vil fortsette å ta medisinene sine i løpet av prøveperioden, og vil utføre den eksperimentelle prosedyren under PÅ-fasen av medisinen. Dette er for å maksimere gjennomførbarheten for å utføre oppgaven og av hensyn til enhetlighet med tidligere studier som undersøker tDCS-effekter i PD.

MATERIALER

En 1x1 lavintensitets likestrømstimulator (Soterix Medical Inc, New York, USA) vil bli brukt til å generere og levere tDCS gjennom et par identiske firkantede gummielektroder (størrelse 35 cm2), plassert i rektangulære saltvannsvåte svamper. For stimulering av M1 vil elektrodene plasseres over C3 eller C4 i henhold til det internasjonale 10-20 elektroencefalogramsystemet, matchende med M1 kontralateral til den utøvende hånden. Referanseelektroden vil bli plassert på F1 eller F2, ipsilateralt til den utøvende hånden.

Den nåværende stimuleringen vil sakte økes fra 0 milliampere (mA) til 2 mA på ett minutt. For den anodale tDCS-tilstanden vil denne intensiteten opprettholdes i løpet av SRT-oppgaven (ca. 20 minutter), som er godt innenfor evidensbaserte sikkerhetsstandarder for tDCS. Dette vil resultere i en strømtetthet på 0,057 mA/cm2. For den falske tDCS-tilstanden - ukjent for forsøkspersonen - vil stimuleringen reduseres gradvis mot 0 mA umiddelbart etter ett minutts opptrapping. I løpet av den siste blokken av SRT-oppgaven, vil denne gradvise opp- og nedstigningen av gjeldende stimulering gjentas for å optimere prosessen med blending av deltakere. For å kontrollere for blinding av forsøkspersonene, vil forsøkspersonene etter siste økt bli spurt om de var klar over stimuleringstilstanden eller ikke. Forbigående bivirkninger vil bli kartlagt av eksperimentatoren under og to uker etter tDCS-protokollen, inkludert en lett kløende følelse under elektroden, rødhet i huden under elektroden, hodepine, kvalme, tretthet eller søvnløshet.

Serial Reaction Time-oppgaven (SRT-task) vil bli brukt til å bestemme IMSL. SRT-oppgaven vil bli utført på en bærbar PC med E-Prime®-programvare (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). Deltakerne vil bli bedt om å trykke på de horisontalt justerte responstastene C, V, B, N på et standard azerty-tastatur for henholdsvis et mål lengst til venstre, venstre, høyre og lengst til høyre. Svar vil bli gitt med pekefingeren på den minst berørte hånden når det gjelder personene med PD og med den dominerende hånden når det gjelder de friske kontrollpersonene. Hvis begge hender er like påvirket hos personene med PD, vil den dominerende hånden også bli brukt. Svartastene C, V, B og N vil være de eneste synlige tastene, alle andre nøkler vil dekkes.

FREMGANGSMÅTE

Eksperimentet vil finne sted på et laboratorium ved Vrije Universiteit Brussel (VUB), i deltakernes hjemmemiljø, eller på et nærliggende samfunnssenter etter eget valg, under tilsyn av etterforskeren. Muligheten til å utføre eksperimentet utenfor laboratoriet vårt ved VUB er gitt da forskyvninger ikke alltid er tydelige for disse deltakerne.

Den eksperimentelle prosedyren vil bli innledet av et personlig intervju for å samle generelle kliniske og demografiske egenskaper. En forkortet, 3-blokk x 25 forsøk tilfeldig SRT-oppgave vil også bli utført for å vurdere om deltakerne har tilstrekkelig motorisk funksjon til å fullføre eksperimentene. Etter intervjuet vil det bli gjort en nevropsykologisk vurdering ved hjelp av tre spørreskjemaer:

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA) vil bli brukt til å vurdere kognitiv funksjon på tvers av 8 domener (eksekutive funksjoner, visuospatiale ferdigheter, oppmerksomhet, konsentrasjon, språk, korttidsminne og orientering).
• The Scales for Outcomes in Parkinsons disease, COGnition part (SCOPA-COG) er et kort, pålitelig og gyldig instrument for vurdering av kognitiv funksjon ved PD. Den består av 10 elementer, fordelt på fire domener: minne (4 elementer), eksekutiv funksjon (3 elementer), oppmerksomhet (2 elementer) og visuospatial funksjon (1 element). Scoret 0-43, med lavere skåre som indikerer mer alvorlig kognitiv svikt.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) er en todimensjonal skala utviklet for å identifisere depresjon og angst. Den består av 14 elementer, delt inn i to 7-elements underskalaer. Hvert element er vurdert på en 4-punkts skala fra 0 (fravær) til 3 (ekstrem tilstedeværelse).

Videre vil deltakernes motoriske funksjon bli vurdert ved hjelp av:

• Unified Parkinsons Disease Rating Scale, del III (UPDRS-III), en av de mest brukte kliniske vurderingsskalaene for PD, som består av 4 deler. For denne studien vil kun del III bli brukt som vurderer motorisk funksjon ved hjelp av 14 punkter.

Etter screeningsøkten (T0), vil alle kvalifiserte deltakere bli sett fire ganger (T1-T4) i løpet av minimum fem til maksimalt elleve uker. Alle fire øktene (T1, T2, T3, T4) starter med en øvelsesblokk av SRT-oppgaven bestående av 72 tilfeldige forsøk, etterfulgt av den faktiske eksperimentelle SRT-oppgaven på åtte blokker med 72 forsøk. Blokkene vil bli adskilt med en trettisekunders pause. I blokkene 1 til 6 og blokk 8, rekkefølgen til målet (dvs. svart prikk)-plasseringer vil følge en gjentatt sekvens. Dette er ukjent for deltakeren. Begrunnelsen er at reaksjonstidene vil avta med repetisjon av sekvensen gjennom blokkene 1-6 og 8, noe som angir en generell treningseffekt (sekundært resultatmål IMSL). Når sekvensen plutselig endres til en tilfeldig sekvens i Blokk 7, vil reaksjonstiden øke i Blokk 7 og reduseres igjen i regelmessig sekvensert Blokk 8, noe som betegner en sekvensspesifikk læringseffekt (primært utfallsmål IMSL). For å kontrollere for mulige overførselseffekter, vil SRT-oppgaven følge en annen sekvens i hver stimuleringstilstand (f. 132342134142 i T1-T2 og 243413241213 i T3-T4). For å sikre at IMSL er uavhengig av en spesifikk sekvens, vil seks forskjellige, strukturelt identiske, sekvenser på 12 elementer lange bli balansert mellom deltakerne.

Den første intervensjonsøkten (T1) vil bli planlagt minst 1 uke etter screeningøkten (T0) og vil bestå av aktiv (anodal) tDCS eller sham (placebo) tDCS administrert under SRT-oppgaven. Fem minutter etter tDCS vil forsøkspersonene bli bedt om å utføre en kort, tre-blokkers versjon av SRT-oppgaven uten bruk av tDCS for å undersøke potensielle kortsiktige konsolideringseffekter: Blokk 1 og 3 følger samme vanlige sekvens som tidligere; Blokk 2 følger en tilfeldig sekvens.

Den andre økten (T2) planlegges en uke senere. I løpet av denne en uke etter tDCS-sesjonen vil den samme fullversjonen av SRT-oppgaven fra en uke tidligere bli utført, denne gangen uten bruk av tDCS, for å bestemme potensielle langsiktige konsolideringseffekter. Etter T2 vil det planlegges en utvaskingsperiode på minst tre uker for å kontrollere for overføringseffekter mellom de to stimuleringsbetingelsene (active/sham tDCS). Cross-over vil finne sted og samme prosedyre med motsatt stimuleringstilstand vil bli gjentatt under den tredje (T3) intervensjonelle og fjerde (T4) oppfølgingsøkten. Halvparten av deltakerne i hver gruppe vil ha mottatt aktiv tDCS under T1 og sham tDCS under T3, mens den andre halvparten av deltakerne vil ha mottatt disse tilstandene i omvendt og randomisert rekkefølge.

Hver økt vil SRT-oppgaven startes innen 90 minutter etter medisininntak ("ON-fase av medisinering"). Dette er for å maksimere gjennomførbarheten for å utføre oppgaven og av hensyn til enhetlighet med tidligere studier som undersøker tDCS-effekter i PD. Et spørreskjema etter SRT-oppgaven fylles ut etter siste økt (T4) for å avgjøre om deltakerne ble klar over oppgavens sekvensielle karakter. Hvis deltakerne angir at de tror en bestemt sekvens dukket opp, må de gjengi sekvensen fra den siste økten så korrekt som mulig. Denne sekvensielle poengsummen (x/12, basert på det høyeste antallet sekvenselementer de kan reprodusere i riktig rekkefølge) vil tjene som utfallsmål for eksplisitt kunnskap om de repeterende sekvensene.

STATISTISKE ANALYSER

Alle statistiske analyser vil bli utført ved hjelp av International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics versjon 26. Signifikansnivået settes til α = 0,05. En trend mot signifikans vil bli definert som 0,05 ≤ α < 0,10. Bonferroni-korrigeringer for flere sammenligninger vil bli gjort når det er nødvendig. Cohens f-effektstørrelser vil bli rapportert, med verdier på 0,10, .25 og .40 som representerer henholdsvis små, mellomstore og store effektstørrelser.

Ved nulleffekter vil etterforskerne konkludere med at det ikke er bevis for forskjell mellom tilstandene. Imidlertid vil etterforskerne også beregne post-hoc Bayes-faktorer for hver gruppe (PD, friske kontroller) for å vurdere om mangel på forskjell i sekvenslæring mellom anodale og sham-stimuleringsbetingelsene kan tolkes som bevis for fravær av en effekt av tDCS om sekvenslæring.

For PD-gruppen vil pasienter bli klassifisert som akinetisk-rigid subtype eller tremor subtype basert på UPDRS-III subscores i "Av" medisineringstilstand. Denne kliniske subtypen av personene med PD vil bli tatt opp som kovariat, for å vurdere om denne karakteristikken påvirker IMSL eller behandlingen av dette via tDCS. En metode som ligner den som ble brukt av Xu et al. (2018) vil bli brukt [70]. Først vil "tremor score" (summen av UPDRS-elementene 20 og 21 delt på 7) og "non-tremor-score" (summen av UPDRS-elementene 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 og 31 delt på 12) beregnes per pasient. Hvis tremorskåren er minst to ganger den ikke-tremorskåren, klassifiseres pasientene som tremorsubtype; hvis ikke-tremor-skåren er minst to ganger tremor-skåren, klassifiseres pasientene som akinetisk-stiv subtype.

Korrelasjonsanalyser, Bonferroni-korrigert for flere sammenligninger, vil bli utført for å undersøke om mengden IMSL korrelerer med demografiske, nevropsykologiske og kliniske variabler (inkludert kliniske subtyper av PD). Hvis forutsetninger for parametrisk testing brytes, vil det ikke-parametriske alternativet Spearman's Rho beregnes.

Analysene av SRT-oppgaveytelsen vil være basert på median reaksjonstid (RT) per blokk i stedet for gjennomsnittlig RT for å minimere potensielle avvikende effekter. Praksisforsøk, første respons etter hver pause, feilsvar og svar etter feil vil bli ekskludert fra analysene. Median RT per blokk vil bli analysert for å bestemme (1) en generell læringseffekt (sekundært resultatmål) og (2) en sekvensspesifikk læringseffekt (primært resultatmål).

Generelle læringseffekter under og en uke etter tDCS vil bli avledet fra en nedgang i median RT over de syv regelmessig sekvenserte blokkene (dvs. Blokk 1-6 og Blokk 8). Dette vil ikke være aktuelt for 5-minutters SRT-oppgaven etter tDCS, da det er en kortversjon med bare tre blokker. En 2x2x2x7 gjentatte mål ANOVA vil bli utført med gruppe (PD, friske kontroller) som mellom-subjektfaktor og stimulering (aktiv, sham), tid (i løpet av, post1 uke) og blokk (blokk 1-6, blokk 8) som innenfor- fagfaktorer.

Sekvensspesifikke læringseffekter i løpet av 5 minutter og 1 uke etter tDCS vil bli analysert ved å subtrahere gjennomsnittet av median RT for tilstøtende sekvenserte blokker (blokk 6 og 8 under stimulering og 1 uke etter tDCS; blokk 1 og 3 kl. 5 minutter etter tDCS) fra median RT for den tilfeldige blokken (Blokk 7 under stimulering og 1 uke etter tDCS; Blokk 2 ved 5 minutter etter tDCS). En ANOVA på 2x2x2x3 gjentatte mål (eller Friedman og Wilcoxon signerte rangetester som ikke-parametriske alternativer) vil bli utført med gruppe (PD, friske kontroller) som faktor mellom individer og stimulering (aktiv, sham), sekvens (tilfeldig blokkering, gjennomsnitt). av tilstøtende sekvenserte blokker) og tid (i løpet av, post5min, post1week) som innen-fagsfaktorer.

I tilfelle antakelser om sfærisitet brytes, vil Greenhouse-Geisser eller Huynh-Feldt-korreksjoner bli rapportert. Bonferroni-korrigerte t-tester vil bli implementert for å videre analysere signifikante hoved- og interaksjonseffekter.

Feilprosentene i SRT-oppgaven er generelt små og derfor, på grunn av et begrenset antall observasjoner, mindre følsomme for IMSL. Prosentandelen feilreaksjoner per blokk vil bli beregnet for både stimuleringsforhold (anodal, sham) og for de tre målingene over tid (samtidig, post5minutes, post1week). Shapiro-Wilk-testen av rester vil bli utført for å evaluere normaliteten i distribusjonen.

Den sekvensielle skåren, som utfallsmål for eksplisitt kunnskap, vil bli tatt opp som en kovariat i analysene. En uavhengig t-test (eller ikke-parametrisk alternativ Mann-Whitney U-test) vil bli utført for å fastslå om de sekvensielle skårene (x/12) til PD-gruppen er forskjellige fra den friske kontrollgruppen.