tDCS af den primære motoriske cortex for at forbedre implicit motorisk sekvensindlæring ved Parkinsons sygdom

STUDERE DESIGN

Efterforskerne vil udføre en enkelt-blind, sham-kontrolleret, modvægtig undersøgelse for at undersøge virkningerne af M1 tDCS på IMSL. Da aldersrelaterede effekter kan tjene som en forklaring på de modstridende resultater hos raske unge voksne og personer med PD, vil efterforskerne inkludere en sund kontrolgruppe, aldersmatchet til PD-gruppen. For det sekvensspecifikke aspekt af IMSL (primært udfald), vil en blandet faktoriel gentagne målinger ANOVA blive udført med "gruppe" (2 niveauer: PD, sund) som mellem-fagsfaktor og "stimulering" (2 niveauer: anodal, sham), "blokke" (2 niveauer: tilfældig blokering, middelværdi af tilstødende blokke) og "tid" (3 niveauer: under, efter 5 min, efter 1 uge) som faktorer inden for emner. Tilsvarende vil der for generel læring (sekundært udbytte) blive udført en blandet faktoriel gentagne målinger ANOVA med "gruppe" (2 niveauer: PD, sund) som mellem-fagsfaktor og "stimulering" (2 niveauer: anodal, sham), "blokke" (7 niveauer: Blok 1-6, Blok 8) og "tid" (3 niveauer: under, efter 5 min, efter 1 uge) som faktorer inden for emnet. Alle deltagere vil modtage både anodal (ægte) og sham (placebo) tDCS i en tilfældig rækkefølge. Modbalancen vil blive udført af en uafhængig efterforsker, der bruger Microsoft Excel®. Baseline-scorer på skalaerne for resultater i Parkinsons sygdom COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) og Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) spørgeskemaer, såvel som kliniske undertyper (akinetisk-rigid subtype, tremor-subtype) og sekvens bevidsthedsscore vil blive taget op som kovariater.

REKRUTTERINGSSTRATEGI

Personer med PD vil blive rekrutteret via følgende instanser og centre: den flamske Parkinson Liga (VPL); neurologer fra universitetshospitalet i Bruxelles (UZ Brussel), University Colleges Leuven-Limburg (UCLL) og RevArte rehabiliteringscenter (Antwerpen); private fysioterapeuter med speciale i neurologisk rehabilitering. Aldersmatchede raske deltagere vil blive rekrutteret via PD-kandidaterne (patienternes partnere), flere plejehjem i og omkring Bruxelles og ved at lægge digitale flyers ud på sociale medier.

Der er ingen begrænsninger eller forbud for fagene. Deltagerne vil fortsætte med at tage deres medicin i løbet af forsøgsperioden og vil udføre den eksperimentelle procedure under ON-fasen af ​​deres medicin. Dette er for at maksimere gennemførligheden for at udføre opgaven og af hensyn til ensartethed med tidligere undersøgelser, der undersøger tDCS-effekter i PD.

MATERIALER

En 1x1 lavintensitets jævnstrømsstimulator (Soterix Medical Inc, New York, USA) vil blive brugt til at generere og levere tDCS gennem et par identiske firkantede gummielektroder (størrelse 35 cm2), placeret i rektangulære saltvandsvædede svampe. Til stimulering af M1 vil elektroderne blive placeret over C3 eller C4 i henhold til det internationale 10-20 elektroencefalogram system, der matcher med M1 kontralateral til den udførende hånd. Referenceelektroden vil blive placeret på F1 eller F2, ipsilateralt til den udførende hånd.

Den aktuelle stimulering vil langsomt blive rampet op fra 0 milliampere (mA) til 2 mA på et minut. For den anodale tDCS-tilstand vil denne intensitet blive opretholdt i hele SRT-opgaven (ca. 20 minutter), hvilket er godt inden for evidensbaserede sikkerhedsstandarder for tDCS. Dette vil resultere i en strømtæthed på 0,057 mA/cm2. For sham-tDCS-tilstanden - uvidende af forsøgspersonen - vil stimulation gradvist blive reduceret mod 0 mA umiddelbart efter et minuts ramp-up. Under den sidste blok af SRT-opgaven vil denne gradvise op- og nedstigning af den aktuelle stimulation blive gentaget for at optimere processen med at blinde deltagerne. For at kontrollere for blindning af forsøgspersonerne vil forsøgspersonerne efter den sidste session blive spurgt, om de var opmærksomme på stimulationstilstanden eller ej. Forbigående bivirkninger vil blive oplyst af forsøgslederen under og to uger efter tDCS-protokollen, herunder en let kløende fornemmelse under elektroden, rødme af huden under elektroden, hovedpine, kvalme, træthed eller søvnløshed.

Opgaven Serial Reaction Time (SRT-task) vil blive brugt til at bestemme IMSL. SRT-opgaven vil blive udført på en bærbar computer ved hjælp af E-Prime®-software (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). Deltagerne vil blive bedt om at trykke på de horisontalt justerede svartaster C, V, B, N på et standard azerty-tastatur for henholdsvis et mål længst til venstre, til venstre, til højre og længst til højre. Svar vil blive givet med pegefingeren på den mindst ramte hånd i tilfælde af personer med PD og med den dominerende hånd i tilfælde af raske kontroller. Hvis begge hænder er lige påvirket hos personer med PD, vil den dominerende hånd også blive brugt. Svartasterne C, V, B og N vil være de eneste synlige taster, alle andre nøgler vil være dækket.

PROCEDURE

Eksperimentet vil finde sted på et laboratorium under Vrije Universiteit Brussel (VUB), i deltagernes hjemmemiljø eller i et nærliggende samfundscenter efter eget valg, under opsyn af efterforskeren. Muligheden for at udføre eksperimentet uden for vores laboratorium på VUB er givet, da forskydninger ikke altid er tydelige for disse deltagere.

Den eksperimentelle procedure vil blive forudgået af et personligt interview for at indsamle generelle kliniske og demografiske karakteristika. En forkortet, 3-blok x 25 forsøg tilfældig SRT-opgave vil også blive udført for at vurdere, om deltagerne har tilstrækkelig motorisk funktion til at gennemføre eksperimenterne. Efter interviewet vil der blive foretaget en neuropsykologisk vurdering ved hjælp af tre spørgeskemaer:

• Montreal Cognitive Assessment (MoCA) vil blive brugt til at vurdere kognitiv funktion på tværs af 8 domæner (eksekutive funktioner, visuospatiale færdigheder, opmærksomhed, koncentration, sprog, korttidshukommelse og orientering).
• The Scales for Outcomes in Parkinsons disease, COGnition part (SCOPA-COG) er et kort, pålideligt og validt instrument til vurdering af kognitiv funktion ved PD. Den består af 10 elementer, fordelt på fire domæner: hukommelse (4 elementer), eksekutiv funktion (3 elementer), opmærksomhed (2 elementer) og visuospatial funktion (1 element). Scorede 0-43, med lavere score, der indikerer mere alvorlig kognitiv svækkelse.
• Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) er en todimensionel skala udviklet til at identificere depression og angst. Den består af 14 emner, opdelt i to 7-elements underskalaer. Hvert emne er vurderet på en 4-punkts skala fra 0 (fravær) til 3 (ekstrem tilstedeværelse).

Endvidere vil deltagernes motoriske funktion blive vurderet ved hjælp af:

• Unified Parkinsons Disease Rating Scale, del III (UPDRS-III), en af ​​de mest udbredte kliniske vurderingsskalaer for PD, som består af 4 dele. Til nærværende undersøgelse vil der kun blive brugt del III, som vurderer motorisk funktion ved hjælp af 14 punkter.

Efter screeningssessionen (T0) vil alle berettigede deltagere blive set fire gange (T1-T4) i løbet af mindst fem til maksimalt elleve uger. Alle fire sessioner (T1, T2, T3, T4) starter med en praksisblok af SRT-opgaven bestående af 72 tilfældige forsøg, efterfulgt af den egentlige eksperimentelle SRT-opgave på otte blokke af 72 forsøg. Blokke vil blive adskilt af en 30 sekunders pause. I blok 1 til 6 og blok 8, rækkefølgen af ​​målet (dvs. sort prik) placeringer vil følge en gentagende sekvens. Dette er uvidende for deltageren. Begrundelsen er, at reaktionstiderne vil falde med gentagelse af sekvensen gennem blok 1-6 og 8, hvilket angiver en generel træningseffekt (sekundært resultatmål IMSL). Når sekvensen pludselig ændres til en tilfældig sekvens i blok 7, vil reaktionstiden stige i blok 7 og falde endnu en gang i regulært sekvenseret blok 8, hvilket angiver en sekvensspecifik indlæringseffekt (primært resultatmål IMSL). For at kontrollere for mulige overførselseffekter vil SRT-opgaven følge en anden sekvens i hver stimuleringstilstand (f.eks. 132342134142 i T1-T2 og 243413241213 i T3-T4). For at sikre, at IMSL er uafhængig af en specifik sekvens, vil seks forskellige, strukturelt identiske sekvenser på 12 elementer lange blive udlignet mellem deltagerne.

Den første interventionelle session (T1) vil blive planlagt mindst 1 uge efter screeningssessionen (T0) og vil bestå af aktiv (anodal) tDCS eller sham (placebo) tDCS administreret under SRT-opgaven. Fem minutter efter tDCS vil forsøgspersoner blive bedt om at udføre en kort, tre-blok version af SRT-opgaven uden anvendelse af tDCS for at undersøge potentielle kortsigtede konsolideringseffekter: Blok 1 og 3 følger samme regulære sekvens som tidligere; Blok 2 følger en tilfældig sekvens.

Den anden session (T2) planlægges en uge senere. I løbet af denne en-uges post-tDCS-session vil den samme, fulde version af SRT-opgaven fra en uge tidligere blive udført, denne gang uden anvendelse af tDCS, for at bestemme potentielle langsigtede konsolideringseffekter. Efter T2 vil der blive planlagt en udvaskningsperiode på mindst tre uger for at kontrollere for overførselseffekter mellem de to stimuleringsbetingelser (aktiv/sham tDCS). Cross-over vil finde sted, og den samme procedure med den modsatte stimuleringstilstand vil blive gentaget under den tredje (T3) interventionelle og fjerde (T4) opfølgningssession. Halvdelen af ​​deltagerne i hver gruppe vil have modtaget aktiv tDCS under T1 og sham tDCS under T3, mens den anden halvdel af deltagerne vil have modtaget disse tilstande i omvendt og randomiseret rækkefølge.

Hver session vil SRT-opgaven blive startet inden for 90 minutter efter medicinindtagelse ("ON-fase af medicin"). Dette er for at maksimere gennemførligheden for at udføre opgaven og af hensyn til ensartethed med tidligere undersøgelser, der undersøger tDCS-effekter i PD. Et post-SRT-opgave spørgeskema vil blive udfyldt efter den sidste session (T4) for at afgøre, om deltagerne blev opmærksomme på opgavens sekventielle karakter. Hvis deltagerne angiver, at de mener, at en bestemt sekvens dukkede op, bliver de nødt til at gengive sekvensen fra den sidste session så korrekt som muligt. Denne sekventielle score (x/12, baseret på det højeste antal sekvenselementer, de kan gengive i den korrekte rækkefølge) vil tjene som resultatmål for eksplicit viden om de gentagne sekvenser.

STATISTISKE ANALYSER

Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics version 26. Signifikansniveauet vil blive sat til α = 0,05. En tendens til signifikans vil blive defineret som 0,05 ≤ α < 0,10. Bonferroni-korrektioner for flere sammenligninger vil blive foretaget, når det er nødvendigt. Cohens f-effektstørrelser vil blive rapporteret med værdier på 0,10, .25 og .40 repræsenterer henholdsvis små, mellemstore og store effektstørrelser.

I tilfælde af null-effekter vil efterforskerne konkludere, at der ikke er tegn på forskel mellem tilstande. Efterforskerne vil dog også beregne post-hoc Bayes-faktorer for hver gruppe (PD, sunde kontroller) for at vurdere, om en manglende forskel i sekvensindlæring mellem de anodale og sham-stimuleringsbetingelser kan tolkes som bevis for fraværet af en effekt af tDCS om sekvenslæring.

For PD-gruppen vil patienter blive klassificeret som akinetisk-rigid subtype eller tremor subtype baseret på UPDRS-III subscores i "Off" medicintilstand. Denne kliniske subtype af personer med PD vil blive taget op som kovariat, for at vurdere om denne egenskab påvirker IMSL eller behandlingen heraf via tDCS. En metode svarende til den, der blev brugt af Xu et al. (2018) vil blive brugt [70]. For det første vil "tremor-score" (summen af ​​UPDRS-elementer 20 og 21 divideret med 7) og "ikke-tremor-score" (summen af ​​UPDRS-elementer 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 og 31 divideret med 12) beregnes pr. patient. Hvis tremor-scoren er mindst det dobbelte af ikke-tremor-scoren, klassificeres patienter som tremor-subtype; hvis ikke-tremor-score er mindst det dobbelte af tremor-score, klassificeres patienter som akinetisk-stiv subtype.

Korrelationsanalyser, Bonferroni-korrigeret for flere sammenligninger, vil blive udført for at undersøge, om mængden af ​​IMSL korrelerer med demografiske, neuropsykologiske og kliniske variabler (herunder kliniske undertyper af PD). Hvis forudsætninger for parametrisk testning overtrædes, vil det ikke-parametriske alternativ Spearman's Rho blive beregnet.

Analyserne af SRT-opgavens ydeevne vil være baseret på median reaktionstid (RT) pr. blok i stedet for middel RT for at minimere potentielle outlier-effekter. Praksisforsøg, det første svar efter hver pause, fejlbesvarelser og svar efter en fejl vil blive udelukket fra analyserne. Median RT'er pr. blok vil blive analyseret for at bestemme (1) en generel læringseffekt (sekundært resultatmål) og (2) en sekvensspecifik læringseffekt (primært resultatmål).

Generelle læringseffekter under og en uge efter tDCS vil blive afledt af et fald i median RT'er over de syv regelmæssigt sekventerede blokke (dvs. Blok 1-6 og Blok 8). Dette vil ikke være gældende for 5-minutters SRT-opgaven efter tDCS, da det er en kort version med kun tre blokke. En 2x2x2x7 gentagne målinger ANOVA vil blive udført med gruppe (PD, raske kontroller) som mellem-fagsfaktor og stimulering (aktiv, sham), tid (i løbet af, post1 uge) og blok (blok 1-6, blok 8) som inden for- emner faktorer.

Sekvensspecifikke indlæringseffekter under 5 minutter og 1 uge efter tDCS vil blive analyseret ved at subtrahere middelværdien af ​​median RT'erne for tilstødende sekventerede blokke (blok 6 og 8 under stimulering og 1 uge efter tDCS; blok 1 og 3 kl. 5 minutter efter tDCS) fra median RT af den tilfældige blok (blok 7 under stimulering og 1 uge efter tDCS; Blok 2 5 minutter efter tDCS). En 2x2x2x3 gentagne målinger ANOVA (eller Friedman og Wilcoxon underskrevne rangtests som ikke-parametriske alternativer) vil blive udført med gruppe (PD, raske kontroller) som mellem-subjektsfaktor og stimulering (aktiv, sham), sekvens (tilfældig blokering, middelværdi) af tilstødende sekventerede blokke) og tid (i løbet af, efter 5 min, efter 1 uge) som faktorer inden for emnet.

I tilfælde af, at antagelser om sfæricitet overtrædes, vil Greenhouse-Geisser eller Huynh-Feldt korrektioner blive rapporteret. Bonferroni-korrigerede t-tests vil blive implementeret for yderligere at analysere væsentlige hoved- og interaktionseffekter.

Fejlprocenterne i SRT-opgaven er generelt små og derfor, på grund af et begrænset antal observationer, mindre følsomme over for IMSL. Procentdelen af ​​fejlreaktioner pr. blok vil blive beregnet for både stimuleringsbetingelser (anodal, sham) og for de tre målinger over tid (samtidig, efter 5 minutter, efter 1 uge). Shapiro-Wilk-testen af ​​residualer vil blive udført for at evaluere normaliteten af ​​fordelingen.

Den sekventielle score, som resultatmål for eksplicit viden, vil blive taget op som en kovariat i analyserne. En uafhængig t-test (eller ikke-parametrisk alternativ Mann-Whitney U-test) vil blive udført for at fastslå, om de sekventielle scores (x/12) for PD-gruppen er forskellige fra den raske kontrolgruppe.