tDCS de la corteza motora primaria para mejorar el aprendizaje implícito de la secuencia motora en la enfermedad de Parkinson

DISEÑO DEL ESTUDIO

Los investigadores llevarán a cabo un estudio simple ciego, con control simulado y contrabalanceado para investigar los efectos de M1 tDCS en IMSL. Dado que los efectos relacionados con la edad pueden servir como explicación de los hallazgos contradictorios en adultos jóvenes sanos y personas con EP, los investigadores incluirán un grupo de control sano, de la misma edad que el grupo con EP. Para el aspecto específico de la secuencia de IMSL (resultado principal), se realizará un ANOVA factorial mixto de medidas repetidas con "grupo" (2 niveles: PD, saludable) como factor entre sujetos y "estimulación" (2 niveles: ánodo, simulado), "bloques" (2 niveles: bloque aleatorio, media de bloques adyacentes) y "tiempo" (3 niveles: durante, después de 5 minutos, después de 1 semana) como factores dentro de los sujetos. De manera similar, para el aprendizaje general (resultado secundario), se realizará un ANOVA factorial mixto de medidas repetidas con "grupo" (2 niveles: TP, saludable) como factor entre sujetos y "estimulación" (2 niveles: ánodo, simulado), "bloques" (7 niveles: Bloques 1-6, Bloque 8) y "tiempo" (3 niveles: durante, post5min, post1semana) como factores dentro de los sujetos. Todos los participantes recibirán tDCS anódica (real) y simulada (placebo) en un orden aleatorio. El contrapeso lo realizará un investigador independiente utilizando Microsoft Excel®. Puntuaciones basales en los cuestionarios Scales for Outcomes in Parkinson's disease COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) y Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), así como subtipos clínicos (subtipo rígido acinético, subtipo de temblor) y secuencia las puntuaciones de conciencia se tomarán como covariables.

ESTRATEGIA DE CONTRATACIÓN

Las personas con EP serán reclutadas a través de las siguientes instancias y centros: la Liga Flamenca de Parkinson (VPL); neurólogos del Hospital Universitario de Bruselas (UZ Brussel), University Colleges Leuven-Limburg (UCLL) y el centro de rehabilitación RevArte (Amberes); fisioterapeutas privados especializados en rehabilitación neurológica. Se reclutarán participantes sanos de la misma edad a través de los candidatos a DP (parejas de los pacientes), varias residencias de ancianos en Bruselas y sus alrededores y mediante la publicación de folletos digitales en las redes sociales.

No hay restricciones ni prohibiciones para los sujetos. Los participantes continuarán tomando su medicación durante el período de prueba y realizarán el procedimiento experimental durante la fase ON de su medicación. Esto es para maximizar la viabilidad de realizar la tarea y en aras de la uniformidad con estudios previos que examinan los efectos de tDCS en la EP.

MATERIALES

Se utilizará un estimulador de corriente continua de baja intensidad 1x1 (Soterix Medical Inc, Nueva York, EE. UU.) para generar y administrar tDCS a través de un par de electrodos de goma cuadrados idénticos (tamaño 35 cm2), colocados en esponjas rectangulares empapadas en solución salina. Para la estimulación de M1, se colocarán electrodos sobre C3 o C4 según el sistema internacional de electroencefalograma 10-20, coincidiendo con el M1 contralateral a la mano ejecutante. El electrodo de referencia se colocará en F1 o F2, ipsolateral a la mano ejecutora.

La estimulación actual aumentará lentamente de 0 miliamperios (mA) a 2 mA en un minuto. Para la condición de tDCS anódica, esta intensidad se mantendrá durante la duración de la tarea SRT (aproximadamente 20 minutos), que está dentro de los estándares de seguridad basados ​​en evidencia para tDCS. Esto dará como resultado una densidad de corriente de 0,057 mA/cm2. Para la condición simulada de tDCS, sin que el sujeto lo sepa, la estimulación se reducirá gradualmente hacia 0 mA inmediatamente después del aumento de un minuto. Durante el último bloque de la tarea SRT, este aumento y disminución graduales de la estimulación actual se repetirá para optimizar el proceso de cegamiento de los participantes. Para controlar el cegamiento de los sujetos, después de la última sesión se les preguntará si eran conscientes de la condición de estimulación o no. El experimentador hará un inventario de los efectos secundarios transitorios durante y dos semanas después del protocolo tDCS, incluida una ligera sensación de picazón debajo del electrodo, enrojecimiento de la piel debajo del electrodo, dolor de cabeza, náuseas, fatiga o insomnio.

La tarea de tiempo de reacción en serie (tarea SRT) se utilizará para determinar el IMSL. La tarea SRT se realizará en una computadora portátil utilizando el software E-Prime® (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, EE. UU.). Se les pedirá a los participantes que presionen las teclas de respuesta alineadas horizontalmente C, V, B, N de un teclado azerty estándar para un objetivo más a la izquierda, izquierda, derecha, más a la derecha, respectivamente. Las respuestas se darán con el dedo índice de la mano menos afectada en el caso de las personas con EP y con la mano dominante en el caso de los controles sanos. Si ambas manos están igualmente afectadas en las personas con EP, se utilizará también la mano dominante. Las teclas de respuesta C, V, B y N serán las únicas teclas visibles, todas las demás teclas estarán cubiertas.

PROCEDIMIENTO

El experimento tendrá lugar en un laboratorio de la Vrije Universiteit Brussel (VUB), en el entorno familiar de los participantes, o en un centro comunitario cercano de su elección, bajo la supervisión del investigador. Se da la opción de realizar el experimento fuera de nuestro laboratorio en la VUB ya que los desplazamientos no siempre son evidentes para estos participantes.

El procedimiento experimental irá precedido de una entrevista presencial para recoger las características clínicas y demográficas generales. También se realizará una tarea SRT aleatoria abreviada de 3 bloques x 25 ensayos para evaluar si los participantes tienen suficiente función motora para completar los experimentos. Tras la entrevista se realizará una valoración neuropsicológica mediante tres cuestionarios:

• La Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) se utilizará para evaluar la función cognitiva en 8 dominios (funciones ejecutivas, habilidades visuoespaciales, atención, concentración, lenguaje, memoria a corto plazo y orientación).
• La Scales for Outcomes in Parkinson's disease, COGnition part (SCOPA-COG) es un instrumento breve, fiable y válido para la evaluación de la función cognitiva en la EP. Consta de 10 ítems, divididos en cuatro dominios: memoria (4 ítems), función ejecutiva (3 ítems), atención (2 ítems) y función visuoespacial (1 ítem). Con una puntuación de 0 a 43; las puntuaciones más bajas indican un deterioro cognitivo más grave.
• La Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS) es una escala bidimensional desarrollada para identificar la depresión y la ansiedad. Consta de 14 ítems, divididos en dos subescalas de 7 ítems. Cada ítem se califica en una escala de 4 puntos que va de 0 (ausencia) a 3 (presencia extrema).

Además, se evaluará la función motora de los participantes mediante:

• La Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson, parte III (UPDRS-III), una de las escalas de calificación clínica más utilizadas para la EP, que consta de 4 partes. Para el presente estudio se utilizará únicamente la parte III, que evalúa la función motora por medio de 14 ítems.

Después de la sesión de selección (T0), todos los participantes elegibles serán vistos cuatro veces (T1-T4) en el transcurso de un mínimo de cinco a un máximo de once semanas. Las cuatro sesiones (T1, T2, T3, T4) comenzarán con un bloque de práctica de la tarea SRT que consiste en 72 ensayos aleatorios, seguido de la tarea SRT experimental real de ocho bloques de 72 ensayos. Los bloques estarán separados por un descanso de treinta segundos. En los Bloques 1 a 6 y el Bloque 8, el orden del objetivo (es decir, punto negro) las ubicaciones seguirán una secuencia repetitiva. Esto es desconocido para el participante. La razón es que los tiempos de reacción disminuirán con la repetición de la secuencia a lo largo de los bloques 1-6 y 8, lo que denota un efecto de entrenamiento general (medida de resultado secundaria IMSL). Cuando la secuencia cambia repentinamente a una secuencia aleatoria en el Bloque 7, el tiempo de reacción aumentará en el Bloque 7 y disminuirá una vez más en el Bloque 8 secuenciado regularmente, lo que denota un efecto de aprendizaje específico de la secuencia (medida de resultado principal IMSL). Para controlar los posibles efectos de arrastre, la tarea SRT seguirá una secuencia diferente en cada condición de estimulación (p. 132342134142 en T1-T2 y 243413241213 en T3-T4). Para asegurarse de que IMSL sea independiente de una secuencia específica, se equilibrarán entre los participantes seis secuencias diferentes, estructuralmente idénticas, de 12 elementos de largo.

La primera sesión de intervención (T1) se planificará al menos 1 semana después de la sesión de selección (T0) y consistirá en tDCS activa (anódica) o tDCS simulada (placebo) administrada durante la tarea SRT. Cinco minutos después de tDCS, se les pedirá a los sujetos que realicen una versión corta de tres bloques de la tarea SRT sin la aplicación de tDCS para investigar los posibles efectos de consolidación a corto plazo: Bloques 1 y 3 siguiendo la misma secuencia regular que antes; Bloque 2 siguiendo una secuencia aleatoria.

La segunda sesión (T2) se planificará una semana después. Durante esta sesión de una semana posterior a tDCS, se realizará la misma versión completa de la tarea SRT de una semana antes, esta vez sin la aplicación de tDCS, para determinar los posibles efectos de consolidación a largo plazo. Después de T2, se planificará un período de lavado de al menos tres semanas para controlar los efectos de arrastre entre las dos condiciones de estimulación (tDCS activa/simulada). Se realizará el cruce y se repetirá el mismo procedimiento con la condición de estimulación opuesta durante la tercera (T3) intervención y la cuarta (T4) sesión de seguimiento. La mitad de los participantes de cada grupo habrán recibido tDCS activo durante T1 y tDCS simulado durante T3, mientras que la otra mitad de los participantes habrán recibido estas condiciones en orden inverso y aleatorio.

En cada sesión, la tarea SRT se iniciará dentro de los 90 minutos posteriores a la toma del medicamento ("fase ON del medicamento"). Esto es para maximizar la viabilidad de realizar la tarea y en aras de la uniformidad con estudios previos que examinan los efectos de tDCS en la EP. Se completará un cuestionario posterior a la tarea SRT después de la última sesión (T4) para determinar si los participantes se dieron cuenta de la naturaleza secuencial de la tarea. Si los participantes indican que creen que apareció una secuencia específica, deberán reproducir la secuencia de la última sesión lo más correcta posible. Esta puntuación secuencial (x/12, basada en el mayor número de elementos de secuencia que pueden reproducir en el orden correcto) servirá como medida de resultado para el conocimiento explícito sobre las secuencias repetitivas.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Todos los análisis estadísticos se llevarán a cabo utilizando International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics versión 26. El nivel de significación se fijará en α = 0,05. Una tendencia hacia la significación se definirá como 0,05 ≤ α < 0,10. Se harán correcciones de Bonferroni para comparaciones múltiples cuando sea necesario. Se reportarán los tamaños del efecto f de Cohen, con valores de .10, .25 y .40 que representan tamaños de efecto pequeños, medianos y grandes, respectivamente.

En caso de efectos nulos, los investigadores concluirán que no hay evidencia de una diferencia entre las condiciones. Sin embargo, los investigadores también calcularán los factores de Bayes post-hoc para cada grupo (PD, controles sanos) para evaluar si la falta de diferencia en el aprendizaje de secuencias entre las condiciones de estimulación anódica y simulada podría interpretarse como evidencia de la ausencia de un efecto de tDCS en el aprendizaje de secuencias.

Para el grupo de PD, los pacientes se clasificarán como subtipo rígido acinético o subtipo de temblor en función de las subpuntuaciones de UPDRS-III en el estado de medicación "Off". Este subtipo clínico de las personas con EP se tomará como covariable, para evaluar si esta característica influye en la IMSL o en el tratamiento de la misma mediante tDCS. Un método similar al utilizado por Xu et al. (2018) [70]. Primero, "puntuación de temblor" (suma de los ítems 20 y 21 de UPDRS dividida por 7) y "puntuación sin temblor" (suma de los ítems 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 y 31 de UPDRS dividida por 12) calcularse por paciente. Si la puntuación de temblor es al menos el doble de la puntuación sin temblor, los pacientes se clasifican como subtipo de temblor; si la puntuación sin temblor es al menos el doble de la puntuación con temblor, los pacientes se clasifican como subtipo acinético-rígido.

Se realizarán análisis de correlación, corregidos por Bonferroni para comparaciones múltiples, para investigar si la cantidad de IMSL se correlaciona con variables demográficas, neuropsicológicas y clínicas (incluidos los subtipos clínicos de la enfermedad de Parkinson). Si se violan los supuestos para las pruebas paramétricas, se calculará el Rho de Spearman alternativo no paramétrico.

Los análisis del rendimiento de la tarea SRT se basarán en el tiempo de reacción medio (RT) por bloque en lugar del RT medio para minimizar los posibles efectos atípicos. Se excluirán de los análisis los ensayos de práctica, la primera respuesta después de cada descanso, las respuestas erróneas y las respuestas que siguen a un error. Se analizarán los RT medianos por bloque para determinar (1) un efecto de aprendizaje general (medida de resultado secundaria) y (2) un efecto de aprendizaje específico de la secuencia (medida de resultado principal).

Los efectos generales de aprendizaje durante y una semana después de la tDCS se derivarán de una disminución en la mediana de los RT en los siete bloques secuenciados regularmente (es decir, Bloques 1-6 y Bloque 8). Esto no será aplicable a la tarea SRT posterior a tDCS de 5 minutos, ya que es una versión corta con solo tres bloques. Se llevará a cabo un ANOVA de medidas repetidas de 2x2x2x7 con grupo (PD, controles sanos) como factor entre sujetos y estimulación (activa, simulada), tiempo (durante, después de 1 semana) y bloque (Bloques 1-6, Bloque 8) como dentro- factores de los sujetos.

Los efectos de aprendizaje específicos de la secuencia durante, 5 minutos y 1 semana después de la tDCS se analizarán restando la media de los RT medianos de los bloques secuenciados adyacentes (Bloques 6 y 8 durante la estimulación y 1 semana después de la tDCS; Bloques 1 y 3 en 5 minutos después de la tDCS) del RT medio del bloque aleatorio (Bloque 7 durante la estimulación y 1 semana después de la tDCS; Bloque 2 a los 5 minutos después de la tDCS). Se realizará un ANOVA de medidas repetidas de 2x2x2x3 (o pruebas de rango con signo de Friedman y Wilcoxon como alternativas no paramétricas) con grupo (PD, controles sanos) como factor entre sujetos y estimulación (activa, simulada), secuencia (bloque aleatorio, media de bloques secuenciados adyacentes) y el tiempo (durante, después de 5 minutos, después de 1 semana) como factores dentro del sujeto.

En caso de que se violen los supuestos de esfericidad, se informarán las correcciones de Greenhouse-Geisser o Huynh-Feldt. Se implementarán pruebas t corregidas por Bonferroni para analizar más a fondo los efectos principales y de interacción significativos.

Los porcentajes de error en la tarea SRT son generalmente pequeños y, por lo tanto, debido a un número limitado de observaciones, menos sensibles a IMSL. El porcentaje de reacciones erróneas por bloque se calculará para ambas condiciones de estimulación (anódica, simulada) y para las tres mediciones a lo largo del tiempo (simultáneas, después de 5 minutos, después de 1 semana). Se realizará la prueba de residuos de Shapiro-Wilk para evaluar la normalidad de la distribución.

La puntuación secuencial, como medida de resultado del conocimiento explícito, se tomará como covariable en los análisis. Se realizará una prueba t de muestras independientes (o una prueba alternativa no paramétrica de la U de Mann-Whitney) para determinar si las puntuaciones secuenciales (x/12) del grupo con EP son diferentes del grupo de control sano.