Az elsődleges motoros kéreg tDCS az implicit motoros szekvencia tanulásának javítására Parkinson-kórban

DIZÁJNT TANULNI

A kutatók egy vak, színlelt kontrollált, ellensúlyozott vizsgálatot fognak végezni az M1 tDCS IMSL-re gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára. Mivel az életkorral összefüggő hatások magyarázatul szolgálhatnak az egészséges fiatal felnőttek és a PD-ben szenvedő személyek ellentmondó eredményeire, a vizsgálók egy egészséges kontrollcsoportot is bevonnak majd a PD csoporthoz igazodó életkorba. Az IMSL szekvencia-specifikus aspektusához (elsődleges kimenetel) vegyes faktoros ismételt mérési ANOVA-t kell végezni „csoport” (2 szint: PD, egészséges), mint alanyok közötti faktor és „stimuláció” (2 szint: anódos, hamis), "blokkok" (2 szint: véletlenszerű blokk, szomszédos blokkok átlaga) és "idő" (3 szint: közben, 5 perc után, 1 hét után) mint alanyon belüli tényezők. Hasonlóképpen, az általános tanuláshoz (másodlagos eredmény) vegyes faktoros ismételt mérési ANOVA-t hajtanak végre „csoporttal” (2 szint: PD, egészséges), mint alanyok közötti faktorral és „stimulációval” (2 szint: anódos, színlelt), "blokkok" (7 szint: 1-6. blokk, 8. blokk) és "idő" (3 szint: közben, 5 perc után, 1 hét után) mint alanyon belüli tényezők. Minden résztvevő véletlenszerű sorrendben kap mind anódos (valódi), mind színlelt (placebo) tDCS-t. Az ellensúlyozást független vizsgáló végzi el Microsoft Excel® segítségével. Kiindulási pontszámok a Parkinson-kór COGnition (SCOPA-COG), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) és Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS) kérdőíveken, valamint klinikai altípusokon (akinetikus-merev altípus, tremor altípus) és szekvencia. a tudatossági pontszámokat kovariánsként veszik fel.

TOborzási STRATÉGIA

A PD-ben szenvedőket a következő esetekben és központokon keresztül toborozzák: Flamand Parkinson Liga (VPL); a Brüsszeli Egyetemi Kórház (UZ Brussel), a Leuven-Limburgi Egyetemi Főiskola (UCLL) és a RevArte rehabilitációs központ (Antwerpen) neurológusai; neurológiai rehabilitációra szakosodott fizioterápiás magánorvosok. A korosztályos, egészséges résztvevőket a PD jelölteken (a betegek partnerei), több brüsszeli és környéki bentlakásos gondozási otthonon keresztül, valamint digitális szórólapok közösségi médiában történő közzétételével fogják toborozni.

A tantárgyakra vonatkozóan nincsenek korlátozások vagy tilalmak. A résztvevők továbbra is szedik gyógyszereiket a próbaidőszak alatt, és a kísérleti eljárást a gyógyszeres kezelés bekapcsolási fázisában hajtják végre. Ennek célja a feladat végrehajtásának maximalizálása, valamint a tDCS-hatásokat PD-ben vizsgáló korábbi tanulmányokkal való egységesség érdekében.

ANYAGOK

Egy 1x1-es alacsony intenzitású egyenáramú stimulátort (Soterix Medical Inc, New York, USA) használnak a tDCS generálására és leadására egy pár azonos négyzet alakú gumielektródán (35 cm2 méretű), téglalap alakú sóoldattal átitatott szivacsokba helyezve. Az M1 stimulálásához az elektródákat a C3 vagy C4 fölé helyezzük a nemzetközi 10-20 elektroencefalogramos rendszer szerint, az M1 ellenoldalihoz illeszkedve a teljesítő kézhez. A referenciaelektródát az F1-re vagy az F2-re kell helyezni, az előadó kézhez képest azonos oldalra.

Az áramingerlés lassan 0 milliamperről (mA) 2 mA-re emelkedik egy perc alatt. Az anódos tDCS feltételnél ez az intenzitás megmarad az SRT-feladat időtartama alatt (körülbelül 20 perc), ami jócskán a tDCS bizonyítékokon alapuló biztonsági szabványain belül van. Ez 0,057 mA/cm2 áramsűrűséget eredményez. Hamis tDCS állapot esetén - az alany nem tudta - a stimulációt fokozatosan 0 mA felé csökkentik, közvetlenül az egyperces felfutás után. Az SRT-feladat utolsó blokkjában az aktuális stimuláció fokozatos fel- és lefutása megismétlődik, hogy optimalizálja a résztvevők elvakításának folyamatát. Az alanyok elvakulásának ellenőrzésére az utolsó ülés után az alanyokat megkérdezik, hogy tisztában voltak-e a stimulációs állapottal vagy sem. A kísérletvezető felméri az átmeneti mellékhatásokat a tDCS protokoll alatt és két héttel azt követően, beleértve az elektróda alatti enyhe viszketést, az elektróda alatti bőrpírt, a fejfájást, az émelygést, a fáradtságot vagy az álmatlanságot.

A soros reakcióidő feladat (SRT-task) az IMSL meghatározására szolgál. Az SRT-feladatot laptopon hajtják végre E-Prime® szoftverrel (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). A résztvevőket arra kérik, hogy nyomják meg a vízszintesen elhelyezett C, V, B, N válaszbillentyűket egy szabványos azerty billentyűzeten a bal szélső, a bal, a jobb és a jobb szélső cél eléréséhez. A PD-ben szenvedőknél a legkevésbé érintett kéz mutatóujjával, az egészséges kontrollok esetében a domináns kézzel adjuk meg a választ. Ha mindkét kéz egyformán érintett a PD-ben szenvedőknél, akkor a domináns kéz is használatos. A C, V, B és N válaszbillentyűk lesznek az egyetlen látható billentyűk, az összes többi billentyű le van takarva.

ELJÁRÁS

A kísérlet a Vrije Universiteit Brussel (VUB) laboratóriumában, a résztvevők otthoni környezetében, vagy egy általuk választott közeli közösségi központban zajlik majd, a vizsgáló felügyelete mellett. Lehetőség van arra, hogy a kísérletet a VUB-ban lévő laboratóriumunkon kívül végezzük, mivel ezeknél a résztvevőknél az elmozdulások nem mindig nyilvánvalóak.

A kísérleti eljárást egy személyes interjú előzi meg az általános klinikai és demográfiai jellemzők összegyűjtésére. Egy rövidített, 3 blokkból és 25 kísérletből álló véletlenszerű SRT-feladatot is végrehajtanak annak felmérésére, hogy a résztvevők elegendő motoros funkcióval rendelkeznek-e a kísérletek elvégzéséhez. Az interjút követően három kérdőív segítségével neuropszichológiai értékelést végzünk:

• A Montreal Cognitive Assessment (MoCA) a kognitív funkciók értékelésére szolgál 8 területen (végrehajtó funkciók, térbeli készség, figyelem, koncentráció, nyelv, rövid távú memória és tájékozódás).
• A Scales for Outcomes in Parkinson-kór, COGnition rész (SCOPA-COG) egy rövid, megbízható és érvényes eszköz a kognitív funkciók értékelésére PD-ben. 10 elemből áll, négy tartományra osztva: memória (4 elem), végrehajtó funkció (3 elem), figyelem (2 elem) és vizuális térbeli funkció (1 elem). 0-43 pont, az alacsonyabb pontszámok súlyosabb kognitív károsodásra utalnak.
• A Kórházi Szorongás és Depresszió Skála (HADS) egy kétdimenziós skála, amelyet a depresszió és a szorongás azonosítására fejlesztettek ki. 14 tételből áll, két 7 tételes alskálára osztva. Minden elem egy 0-tól (hiányzás) 3-ig (extrém jelenlét) terjedő 4-fokú skálán van értékelve.

Ezen túlmenően a résztvevők motoros funkcióját a következő módszerekkel értékelik:

• Az Egységes Parkinson-kór értékelési skála, III. rész (UPDRS-III), az egyik legszélesebb körben használt PD klinikai értékelési skála, amely 4 részből áll. Jelen tanulmányhoz csak a III. részt használjuk, amely 14 tétel segítségével értékeli a motoros működést.

A szűrővizsgálatot (T0) követően minden jogosult résztvevő négyszer (T1-T4) lesz látható legalább öt és legfeljebb tizenegy hét alatt. Mind a négy munkamenet (T1, T2, T3, T4) az SRT-feladat gyakorlati blokkjával kezdődik, amely 72 véletlenszerű kísérletből áll, majd a tényleges kísérleti SRT-feladat nyolc blokkból áll, 72 kísérletből. A blokkokat harminc másodperces szünet választja el. Az 1–6. és a 8. blokkban a cél sorrendje (pl. fekete pont) helyek ismétlődő sorrendet követnek. Ez a résztvevő előtt nem ismert. Ennek oka az, hogy a reakcióidők csökkennek a szekvencia ismétlődésével az 1-6. és 8. blokkban, ami egy általános képzési hatást jelez (IMSL másodlagos eredménymérő). Amikor a szekvencia hirtelen véletlenszerű szekvenciává változik a 7. blokkban, a reakcióidő megnő a 7. blokkban, és még egyszer csökken a szabályosan szekvenált 8. blokkban, ami egy szekvencia-specifikus tanulási hatást jelez (elsődleges eredménymérő IMSL). A lehetséges átviteli hatások ellenőrzése érdekében az SRT-feladat különböző sorrendet fog követni minden egyes stimulációs körülményben (pl. 132342134142 a T1-T2-ben és 243413241213 a T3-T4-ben). Annak érdekében, hogy az IMSL független legyen egy adott szekvenciától, hat különböző, szerkezetileg azonos, 12 elemből álló szekvencia kerül kiegyenlítésre a résztvevők között.

Az első beavatkozást (T1) legalább 1 héttel a szűrés után (T0) kell megtervezni, és az SRT-feladat során beadott aktív (anodális) tDCS-ből vagy hamis (placebo) tDCS-ből áll. Öt perccel a tDCS után az alanyokat arra kérik, hogy hajtsák végre az SRT-feladat rövid, három blokkos változatát a tDCS alkalmazása nélkül, hogy megvizsgálják a lehetséges rövid távú konszolidációs hatásokat: 1. és 3. blokk ugyanazt a szabályos sorrendet követi, mint korábban; 2. blokk véletlenszerű sorrendet követve.

A második ülést (T2) egy héttel későbbre tervezzük. Az egyhetes poszt-tDCS munkamenet során az egy héttel korábbi SRT-feladat teljes verzióját hajtják végre, ezúttal a tDCS alkalmazása nélkül, hogy meghatározzák a lehetséges hosszú távú konszolidációs hatásokat. A T2 után legalább három hetes kimosási időszakot terveznek a két stimulációs körülmény közötti átvivő hatások ellenőrzésére (aktív/ál-tDCS). A keresztezés megtörténik, és ugyanez az eljárás ellenkező stimulációs feltétellel megismétlődik a harmadik (T3) intervenciós és a negyedik (T4) követési ülés során. Minden csoportban a résztvevők fele kap aktív tDCS-t a T1 alatt, és hamis tDCS-t a T3 alatt, míg a résztvevők másik fele fordított és véletlenszerű sorrendben kapja meg ezeket a feltételeket.

Minden ülésen az SRT-feladat a gyógyszer bevétele után 90 percen belül elindul ("a gyógyszeres kezelés fázisa"). Ennek célja a feladat végrehajtásának maximalizálása, valamint a tDCS-hatásokat PD-ben vizsgáló korábbi tanulmányokkal való egységesség érdekében. Az SRT-feladat utáni kérdőívet az utolsó munkamenet (T4) után töltik ki annak megállapítására, hogy a résztvevők tudomást szereztek-e a feladat szekvenciális jellegéről. Ha a résztvevők jelzik, hogy úgy vélik, hogy egy adott sorozat jelent meg, akkor a lehető legpontosabban kell reprodukálniuk az utolsó ülés sorozatát. Ez a szekvenciális pontszám (x/12, az általuk a megfelelő sorrendben reprodukálható szekvenciaelemek legmagasabb száma alapján) az ismétlődő szekvenciákra vonatkozó explicit tudás eredménymérőjeként szolgál.

STATISZTIKAI ELEMZÉSEK

Minden statisztikai elemzés az International Business Machines (IBM) Társadalomtudományi Statisztikai Csomag (SPSS) Statisztikai 26-os verziójával történik. A szignifikancia szintje α = 0,05 lesz. A szignifikancia irányába mutató tendencia 0,05 ≤ α < 0,10. A többszörös összehasonlításhoz szükséges Bonferroni-korrekciókat elvégezzük. A Cohen-féle f effektus méretei 0,10 értékkel jelennek meg, .25 és .40 kis, közepes és nagy hatásméreteket képviselve.

Nulla hatás esetén a vizsgálók arra a következtetésre jutnak, hogy nincs bizonyíték a feltételek közötti különbségre. Mindazonáltal a kutatók minden csoportra (PD, egészséges kontrollok) post-hoc Bayes-tényezőket is kiszámítanak, hogy felmérjék, vajon az anódos és az álstimulációs körülmények közötti szekvenciatanulási különbségek hiánya értelmezhető-e a hatás hiányának bizonyítékaként. tDCS a szekvenciatanulásról.

A PD csoportban a betegek akinetikus-merev altípusba vagy tremor altípusba kerülnek besorolásra az UPDRS-III alpontszámok alapján az "Off" gyógyszeres állapotban. A PD-ben szenvedőknek ezt a klinikai altípusát kovariánsként veszik fel annak felmérésére, hogy ez a jellemző befolyásolja-e az IMSL-t vagy annak tDCS-n keresztüli kezelését. A Xu és munkatársai által használt módszerhez hasonló módszer. (2018) lesz felhasználva [70]. Először is, a „remegés pontszám” (a 20. és 21. UPDRS-elemek összege osztva 7-tel) és a „nem-remegés pontszám” (a 18., 19., 22., 27., 28., 29., 30. és 31. UPDRS-tételek összege osztva 12-vel) betegenként kell kiszámítani. Ha a tremor pontszám legalább kétszerese a nem tremor pontszámnak, a betegeket tremor altípusba sorolják; ha a nem tremor pontszám legalább kétszerese a tremor pontszámnak, a betegeket akinetikus-merev altípusba sorolják.

A többszörös összehasonlításhoz Bonferroni-korrekciós korrelációs elemzéseket végeznek annak vizsgálatára, hogy az IMSL mennyisége korrelál-e a demográfiai, neuropszichológiai és klinikai változókkal (beleértve a PD klinikai altípusait is). Ha a paraméteres tesztelésre vonatkozó feltevések megsérülnek, a Spearman's Rho nem paraméteres alternatíva kerül kiszámításra.

Az SRT-feladat teljesítményének elemzése a blokkonkénti medián reakcióidőn (RT) alapul az átlagos RT helyett, hogy minimalizálja a lehetséges kiugró hatásokat. A gyakorlati próbák, az egyes szünetek utáni első válaszok, a hibás válaszok és a hibát követő válaszok kizárásra kerülnek az elemzésekből. A blokkonkénti medián RT-ket elemezni kell, hogy meghatározzuk (1) az általános tanulási hatást (másodlagos eredménymérő) és (2) a szekvencia-specifikus tanulási hatást (elsődleges eredménymérő).

Az általános tanulási hatások a tDCS során és az azt követő egy hétben a medián RT-k csökkenéséből származnak a hét rendszeresen szekvenált blokk alatt (pl. 1–6. és 8. blokk). Ez nem vonatkozik a tDCS utáni 5 perces SRT-feladatra, mivel ez egy rövid verzió, mindössze három blokkból. Egy 2x2x2x7 ismételt méréses ANOVA-t kell végrehajtani a csoporttal (PD, egészséges kontrollok) az alanyok közötti faktorral, a stimulációval (aktív, ál), az idővel (az 1 hét utáni időszakban) és a blokkal (1-6. blokk, 8. blokk) belül. tantárgyak tényezők.

A szekvencia-specifikus tanulási hatásokat a tDCS után, 5 perccel és 1 héttel a szomszédos szekvenált blokkok medián RT-inek átlagának kivonásával elemezzük (6. és 8. blokk a stimuláció alatt és 1 héttel a tDCS után; 1. és 3. blokk 5 perccel a tDCS után) a véletlen blokk medián RT-jétől (7. blokk a stimuláció alatt és 1 héttel a tDCS után; 2. blokk 5 perccel a tDCS után). Egy 2x2x2x3 ismételt méréses ANOVA (vagy Friedman és Wilcoxon előjeles rangteszt, mint nem paraméteres alternatíva) kerül végrehajtásra csoporttal (PD, egészséges kontrollok), mint alanyok közötti faktorral és stimulációval (aktív, hamis), szekvenciával (véletlen blokk, átlag a szomszédos szekvenált blokkok) és az idő alatt (5 perc után, 1 hét után) mint alanyon belüli tényezők.

Ha a szferikusságra vonatkozó feltételezéseket megsértik, Greenhouse-Geisser vagy Huynh-Feldt korrekciókat jelentenek. Bonferroni-korrigált t-teszteket hajtanak végre a jelentős fő és interakciós hatások további elemzésére.

Az SRT-feladat hibaszázaléka általában kicsi, ezért a megfigyelések korlátozott száma miatt kevésbé érzékenyek az IMSL-re. A blokkonkénti hibás reakciók százalékos aránya kiszámításra kerül mind a stimulációs körülményekre (anodális, hamis), mind a három időbeli mérésre (egyidejű, 5 perc után, 1 hét után). A reziduumok Shapiro-Wilk tesztjét kell elvégezni az eloszlás normalitásának értékelésére.

A szekvenciális pontszámot, mint az explicit tudás eredménymérőjét, kovariánsként veszik figyelembe az elemzésekben. Független mintás t-tesztet (vagy nem paraméteres alternatív Mann-Whitney U-tesztet) kell végezni annak megállapítására, hogy a PD csoport szekvenciális pontszámai (x/12) eltérnek-e az egészséges kontrollcsoportétól.