tDCS pierwotnej kory ruchowej w celu poprawy uczenia się ukrytych sekwencji motorycznych w chorobie Parkinsona

PROJEKT BADANIA

Badacze przeprowadzą pojedynczo ślepe, kontrolowane pozorowane badanie z przeciwwagą, aby zbadać wpływ M1 tDCS na IMSL. Ponieważ efekty związane z wiekiem mogą służyć jako wyjaśnienie sprzecznych wyników u zdrowych młodych dorosłych i osób z PD, badacze włączą zdrową grupę kontrolną, dopasowaną wiekowo do grupy z PD. Dla aspektu IMSL specyficznego dla sekwencji (główny wynik), zostanie przeprowadzona mieszana czynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami z „grupą” (2 poziomy: PD, zdrowy) jako czynnikiem międzyosobniczym i „stymulacją” (2 poziomy: anodowy, pozorowane), „bloki” (2 poziomy: losowy blok, średnia sąsiednich bloków) i „czas” (3 poziomy: w trakcie, po 5 minutach, po 1 tygodniu) jako czynniki wewnątrzobiektowe. Podobnie w przypadku uczenia się ogólnego (wynik drugorzędny) zostanie przeprowadzona mieszana czynnikowa ANOVA z powtarzanymi pomiarami z „grupą” (2 poziomy: PD, zdrowy) jako czynnikiem między podmiotami i „stymulacją” (2 poziomy: anodowa, pozorowana), „bloki” (7 poziomów: bloki 1-6, blok 8) i „czas” (3 poziomy: w trakcie, po 5 minutach, po 1 tygodniu) jako czynniki wewnątrzprzedmiotowe. Wszyscy uczestnicy otrzymają zarówno anodowe (prawdziwe), jak i pozorowane (placebo) tDCS w losowej kolejności. Zrównoważenie zostanie przeprowadzone przez niezależnego badacza przy użyciu programu Microsoft Excel®. Wyjściowe wyniki w kwestionariuszach Scale for Outcomes in Parkinson's COGnition (SCOPA-COG), Montrealska ocena funkcji poznawczych (MoCA) i szpitalna skala lęku i depresji (HADS), a także podtypy kliniczne (podtyp akinetyczny-sztywność, podtyp drżenia) i sekwencja wyniki świadomości zostaną potraktowane jako współzmienne.

STRATEGIA REKRUTACJI

Osoby z PD będą rekrutowane przez następujące instancje i ośrodki: Flamandzka Liga Parkinsona (VPL); neurolodzy Szpitala Uniwersyteckiego w Brukseli (UZ Brussel), University Colleges Leuven-Limburg (UCLL) i centrum rehabilitacji RevArte (Antwerpia); prywatni fizjoterapeuci specjalizujący się w rehabilitacji neurologicznej. Dopasowani wiekowo zdrowi uczestnicy będą rekrutowani za pośrednictwem kandydatów PD (partnerów pacjentów), kilku domów opieki w Brukseli i okolicach oraz poprzez umieszczanie cyfrowych ulotek w mediach społecznościowych.

Nie ma żadnych ograniczeń ani zakazów dla badanych. Uczestnicy będą nadal przyjmować leki w okresie próbnym i przeprowadzą procedurę eksperymentalną podczas fazy ON ich leków. Ma to na celu maksymalizację wykonalności wykonania zadania oraz zachowanie spójności z poprzednimi badaniami badającymi efekty tDCS w chorobie Parkinsona.

MATERIAŁY

Stymulator prądu stałego o niskim natężeniu 1x1 (Soterix Medical Inc, Nowy Jork, USA) zostanie wykorzystany do wygenerowania i dostarczenia tDCS przez parę identycznych kwadratowych gumowych elektrod (rozmiar 35 cm2), umieszczonych w prostokątnych gąbkach nasączonych solą fizjologiczną. W celu stymulacji M1 elektrody zostaną umieszczone nad C3 lub C4 zgodnie z międzynarodowym systemem elektroencefalogramu 10-20, dopasowując się do M1 po przeciwnej stronie ręki wykonującej. Elektroda odniesienia zostanie umieszczona na F1 lub F2, po tej samej stronie ręki wykonującej ćwiczenie.

Bieżąca stymulacja będzie powoli zwiększana od 0 miliamperów (mA) do 2 mA w ciągu jednej minuty. W przypadku warunków anodowych tDCS intensywność ta będzie utrzymywana przez cały czas trwania zadania SRT (około 20 minut), co mieści się w normach bezpieczeństwa dla tDCS opartych na dowodach. Da to gęstość prądu 0,057 mA/cm2. W przypadku pozorowanego stanu tDCS – nieznanego pacjentowi – stymulacja będzie stopniowo zmniejszana do 0 mA natychmiast po jednominutowym przyspieszeniu. Podczas ostatniego bloku zadania SRT to stopniowe zwiększanie i zmniejszanie bieżącej stymulacji będzie powtarzane, aby zoptymalizować proces zaślepiania uczestników. Aby kontrolować zaślepienie badanych, po ostatniej sesji badani zostaną zapytani, czy byli świadomi warunku stymulacji, czy nie. Przejściowe skutki uboczne zostaną zinwentaryzowane przez eksperymentatora w trakcie i dwa tygodnie po protokole tDCS, w tym lekkie uczucie swędzenia pod elektrodą, zaczerwienienie skóry pod elektrodą, ból głowy, nudności, zmęczenie lub bezsenność.

Zadanie Serial Reaction Time (zadanie SRT) zostanie użyte do określenia IMSL. Zadanie SRT zostanie wykonane na laptopie przy użyciu oprogramowania E-Prime® (Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania, USA). Uczestnicy zostaną poproszeni o naciśnięcie poziomo ustawionych klawiszy odpowiedzi C, V, B, N standardowej klawiatury azerty odpowiednio dla lewego, lewego, prawego, najbardziej wysuniętego na prawo celu. Odpowiedzi będą udzielane palcem wskazującym ręki najmniej dotkniętej chorobą w przypadku osób z PD i ręką dominującą w przypadku osób zdrowych. Jeśli obie ręce są w równym stopniu dotknięte u osób z PD, używana będzie również ręka dominująca. Klawisze odpowiedzi C, V, B i N będą jedynymi widocznymi klawiszami, wszystkie pozostałe klawisze będą zasłonięte.

PROCEDURA

Eksperyment odbędzie się w laboratorium Vrije Universiteit Brussel (VUB), w środowisku domowym uczestników lub w wybranym przez nich pobliskim domu kultury, pod nadzorem badacza. Istnieje możliwość przeprowadzenia eksperymentu poza naszym laboratorium w VUB, ponieważ przemieszczenia nie zawsze są oczywiste dla tych uczestników.

Procedura eksperymentalna zostanie poprzedzona osobistym wywiadem w celu zebrania ogólnej charakterystyki klinicznej i demograficznej. Zostanie również przeprowadzone skrócone, losowe zadanie SRT składające się z 3 bloków x 25 prób, aby ocenić, czy uczestnicy mają wystarczające funkcje motoryczne, aby ukończyć eksperymenty. Po rozmowie zostanie przeprowadzona ocena neuropsychologiczna za pomocą trzech kwestionariuszy:

• Montrealska ocena poznawcza (MoCA) zostanie wykorzystana do oceny funkcji poznawczych w 8 domenach (funkcje wykonawcze, zdolności wzrokowo-przestrzenne, uwaga, koncentracja, język, pamięć krótkotrwała i orientacja).
• Skala wyników w chorobie Parkinsona, część COGnition (SCOPA-COG) jest krótkim, rzetelnym i trafnym narzędziem do oceny funkcji poznawczych w PD. Składa się z 10 pozycji, podzielonych na cztery domeny: pamięć (4 pozycje), funkcja wykonawcza (3 pozycje), uwaga (2 pozycje) i funkcja wzrokowo-przestrzenna (1 pozycja). Wynik 0-43, z niższymi wynikami wskazującymi na poważniejsze zaburzenia poznawcze.
• Szpitalna Skala Lęku i Depresji (HADS) to dwuwymiarowa skala opracowana w celu identyfikacji depresji i lęku. Składa się z 14 pozycji, podzielonych na dwie 7-itemowe podskale. Każda pozycja jest oceniana na 4-stopniowej skali od 0 (nieobecność) do 3 (skrajna obecność).

Ponadto funkcje motoryczne uczestników zostaną ocenione za pomocą:

• Ujednolicona skala oceny choroby Parkinsona, część III (UPDRS-III), jedna z najczęściej stosowanych klinicznych skal oceny choroby Parkinsona, składająca się z 4 części. W niniejszym badaniu wykorzystana zostanie tylko część III, która ocenia funkcje motoryczne za pomocą 14 itemów.

Po sesji przesiewowej (T0) wszyscy kwalifikujący się uczestnicy będą widziani cztery razy (T1-T4) w ciągu od co najmniej pięciu do maksymalnie jedenastu tygodni. Wszystkie cztery sesje (T1, T2, T3, T4) rozpoczną się od bloku ćwiczeń SRT składającego się z 72 losowych prób, po którym nastąpi właściwe eksperymentalne zadanie SRT składające się z ośmiu bloków po 72 próby. Bloki będą oddzielone trzydziestosekundową przerwą. W Blokach od 1 do 6 i Bloku 8 kolejność celu (tj. czarna kropka) będą miały powtarzającą się sekwencję. Nie jest to znane uczestnikowi. Uzasadnieniem jest to, że czasy reakcji będą się zmniejszać wraz z powtarzaniem sekwencji w blokach 1-6 i 8, co oznacza ogólny efekt treningu (wtórny pomiar wyniku IMSL). Kiedy sekwencja nagle zmieni się w sekwencję losową w Bloku 7, czas reakcji wzrośnie w Bloku 7 i ponownie zmniejszy się w regularnie sekwencjonowanym Bloku 8, co oznacza efekt uczenia się specyficzny dla sekwencji (pierwotna miara wyniku IMSL). Aby kontrolować możliwe skutki przeniesienia, zadanie SRT będzie miało inną sekwencję w każdym stanie stymulacji (np. 132342134142 w T1-T2 i 243413241213 w T3-T4). Aby upewnić się, że IMSL jest niezależny od określonej sekwencji, sześć różnych, strukturalnie identycznych sekwencji o długości 12 elementów zostanie zbilansowanych między uczestnikami.

Pierwsza sesja interwencyjna (T1) zostanie zaplanowana co najmniej 1 tydzień po sesji przesiewowej (T0) i będzie się składać z aktywnego (anodalnego) tDCS lub pozorowanego (placebo) tDCS podawanego podczas zadania SRT. Pięć minut po tDCS badani zostaną poproszeni o wykonanie krótkiej, składającej się z trzech bloków wersji zadania SRT bez stosowania tDCS w celu zbadania potencjalnych krótkoterminowych efektów konsolidacji: bloki 1 i 3 następujące po tej samej regularnej kolejności co wcześniej; Blok 2 według losowej sekwencji.

Druga sesja (T2) zostanie zaplanowana tydzień później. Podczas tej tygodniowej sesji po tDCS zostanie wykonana ta sama, pełna wersja zadania SRT z poprzedniego tygodnia, tym razem bez zastosowania tDCS, w celu określenia potencjalnych długoterminowych efektów konsolidacji. Po T2 zostanie zaplanowany okres wypłukiwania trwający co najmniej trzy tygodnie, aby kontrolować efekty przenoszenia między dwoma warunkami stymulacji (aktywna/pozorowana tDCS). Nastąpi przejście i ta sama procedura z przeciwnymi warunkami stymulacji zostanie powtórzona podczas trzeciej (T3) interwencji interwencyjnej i czwartej (T4) sesji kontrolnej. Połowa uczestników w każdej grupie otrzyma aktywny tDCS podczas T1 i pozorowany tDCS podczas T3, podczas gdy druga połowa uczestników otrzyma te warunki w odwróconej i losowej kolejności.

Podczas każdej sesji zadanie SRT zostanie rozpoczęte w ciągu 90 minut po przyjęciu leku („faza włączenia leku”). Ma to na celu maksymalizację wykonalności wykonania zadania oraz zachowanie spójności z poprzednimi badaniami badającymi efekty tDCS w chorobie Parkinsona. Kwestionariusz po zadaniu SRT zostanie wypełniony po ostatniej sesji (T4) w celu ustalenia, czy uczestnicy zdali sobie sprawę z sekwencyjnego charakteru zadania. Jeśli uczestnicy wskażą, że ich zdaniem pojawiła się określona sekwencja, będą musieli odtworzyć sekwencję ostatniej sesji tak dokładnie, jak to możliwe. Ten wynik sekwencyjny (x/12, oparty na największej liczbie elementów sekwencji, które mogą odtworzyć we właściwej kolejności) posłuży jako miara wyniku dla jawnej wiedzy dotyczącej powtarzających się sekwencji.

ANALIZY STATYSTYCZNE

Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu pakietu statystycznego International Business Machines (IBM) Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Statistics wersja 26. Poziom istotności zostanie ustalony na poziomie α = 0,05. Trend w kierunku istotności zostanie zdefiniowany jako 0,05 ≤ α < 0,10. W razie potrzeby zostaną wprowadzone poprawki Bonferroniego dla wielokrotnych porównań. Podane zostaną rozmiary efektu f Cohena, z wartościami 0,10, 0,25 i 0,40 reprezentujących odpowiednio małe, średnie i duże rozmiary efektów.

W przypadku skutków zerowych badacze dojdą do wniosku, że nie ma dowodów na różnicę między warunkami. Jednak badacze obliczą również post-hoc czynniki Bayesa dla każdej grupy (PD, zdrowe kontrole), aby ocenić, czy brak różnicy w uczeniu się sekwencji między warunkami stymulacji anodowej i pozorowanej można zinterpretować jako dowód na brak efektu tDCS na temat uczenia się sekwencji.

W przypadku grupy PD pacjenci zostaną sklasyfikowani jako podtyp sztywności akinetycznej lub podtyp drżenia w oparciu o wyniki podrzędne UPDRS-III w stanie leczenia „Off”. Ten podtyp kliniczny osób z PD zostanie uznany za zmienną towarzyszącą, aby ocenić, czy ta cecha wpływa na IMSL lub jego leczenie za pomocą tDCS. Metoda podobna do tej stosowanej przez Xu i in. (2018) zostaną wykorzystane [70]. Po pierwsze, „wynik drżenia” (suma pozycji 20 i 21 UPDRS podzielona przez 7) i „wynik braku drżenia” (suma pozycji 18, 19, 22, 27, 28, 29, 30 i 31 podzielona przez 12) obliczać na pacjenta. Jeśli wynik drżenia jest co najmniej dwukrotnie wyższy niż wynik braku drżenia, pacjentów klasyfikuje się jako podtyp drżenia; jeśli wynik braku drżenia jest co najmniej dwukrotnie wyższy od wyniku drżenia, pacjentów klasyfikuje się jako podtyp akinetyczno-sztywny.

Analizy korelacji, z poprawką Bonferroniego dla wielokrotnych porównań, zostaną przeprowadzone w celu zbadania, czy ilość IMSL koreluje ze zmiennymi demograficznymi, neuropsychologicznymi i klinicznymi (w tym klinicznymi podtypami PD). Jeśli założenia do testów parametrycznych zostaną naruszone, zostanie obliczona nieparametryczna alternatywa Rho Spearmana.

Analizy wykonania zadania SRT będą oparte na medianie czasu reakcji (RT) na blok zamiast na średnim RT, aby zminimalizować potencjalne efekty odstające. Próby próbne, pierwsza reakcja po każdej przerwie, odpowiedzi błędne i odpowiedzi po błędzie zostaną wyłączone z analiz. Mediana RT na blok zostanie przeanalizowana w celu określenia (1) ogólnego efektu uczenia się (drugorzędna miara wyniku) i (2) efektu uczenia się specyficznego dla sekwencji (główna miara wyniku).

Ogólne efekty uczenia się podczas i tydzień po tDCS będą pochodzić ze spadku mediany RT w ciągu siedmiu regularnie sekwencjonowanych bloków (tj. Bloki 1-6 i Blok 8). Nie będzie to miało zastosowania do 5-minutowego zadania SRT po tDCS, ponieważ jest to krótka wersja z tylko trzema blokami. ANOVA powtórzonych pomiarów 2x2x2x7 zostanie przeprowadzona z grupą (PD, zdrowe kontrole) jako czynnikiem międzyosobniczym i stymulacją (aktywna, pozorowana), czasem (w trakcie, po 1 tygodniu) i blokiem (bloki 1-6, blok 8) jako wewnątrz- czynniki przedmiotowe.

Specyficzne dla sekwencji efekty uczenia się podczas 5 minut i 1 tygodnia po tDCS będą analizowane poprzez odjęcie średniej mediany RT sąsiednich sekwencjonowanych bloków (bloki 6 i 8 podczas stymulacji i 1 tydzień po tDCS; bloki 1 i 3 w 5 minut po tDCS) z mediany RT losowego bloku (blok 7 podczas stymulacji i 1 tydzień po tDCS; blok 2 5 minut po tDCS). Zostanie przeprowadzona ANOVA z powtarzanymi pomiarami 2x2x2x3 (lub testy rang podpisane przez Friedmana i Wilcoxona jako alternatywy nieparametryczne) z grupą (PD, zdrowe kontrole) jako czynnikiem międzyosobniczym i stymulacją (aktywna, pozorowana), sekwencją (losowy blok, średnia sąsiednich sekwencjonowanych bloków) i czas (w trakcie, po 5 minutach, po 1 tygodniu) jako czynniki wewnątrzobiektowe.

W przypadku naruszenia założeń sferyczności zostaną zgłoszone poprawki Greenhouse-Geisser lub Huynh-Feldt. Wdrożone zostaną testy t skorygowane Bonferroniego w celu dalszej analizy znaczących efektów głównych i interakcji.

Procent błędów w zadaniu SRT jest na ogół niewielki, a zatem, z powodu ograniczonej liczby obserwacji, mniej wrażliwy na IMSL. Procent błędnych reakcji na blok zostanie obliczony zarówno dla warunków stymulacji (anod, pozorowana), jak i dla trzech pomiarów w czasie (jednoczesny, po 5 minutach, po 1 tygodniu). W celu oceny normalności rozkładu zostanie przeprowadzony test reszt Shapiro-Wilka.

Wynik sekwencyjny, jako miara wyniku dla wiedzy jawnej, zostanie przyjęty jako współzmienna w analizach. Zostanie przeprowadzony test t dla niezależnych próbek (lub nieparametryczny alternatywny test U Manna-Whitneya) w celu ustalenia, czy kolejne wyniki (x/12) grupy z PD różnią się od grupy zdrowej grupy kontrolnej.