ECTを受けるうつ病患者に対するデクスメデトミジン補助療法

ECTを受けているうつ病患者に対するデクスメデトミジン補助療法。 二重盲検、プラセボ対照、ランダム化された実現可能性研究プロトコル。

はじめに 大うつ病性障害 (MDD) は、最も一般的な精神疾患の 1 つであり、生涯有病率は約 7.2% です (Lim et al., 2018)。 MDD は、生活の質と影響を受けた人の機能能力に悪影響を及ぼし、世界中で障害の主な原因の 1 つと考えられています (Vos et al., 2015)。 さらに、MDD は、罹患した個人、その家族、および社会全体にとって重大な疾病負担と関連しています (GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators et al., 2016)。 2030 年までに、MDD が最大の影響を与えると予測されています (つまり、 世界中のすべての条件の中で最も衰弱させる (Mathers et al., 2006)。 完全寛解は MDD に苦しむ個人の最終的な目標と見なされていますが、現在利用可能な抗うつ薬治療では MDD 患者の約 3 分の 2 が完全寛解を達成または維持できないことが既存の証拠によって示唆されています (Trivedi et al., 2006)。 少なくとも 2 つの異なる抗うつ薬に対して適切な用量/治療期間で満足のいく反応が得られない個人は、治療抵抗性うつ病 (TRD) 患者と見なされます (Fava et al., 2003)。 TRD または治療困難なうつ病 (DTD) は臨床的課題であり、この状態は複数のエピソードがあり、慢性的で重度の症状を伴うことが多く、広範囲に及ぶため、推定するのが難しい重大な負担があります (Fekadu et al., 2018; Zhou et al., 2018; Zhou et al., 2018; Zhou et al., 2018;ら、2015)。

うつ病は、表現型的にも神経生物学的にも不均一な障害であり、この障害を持つ個人を治療する際に精神運動性興奮が重要な臨床的課題となります (Fried et al., 2015)。 もう 1 つの実用的な課題は、軽躁病または躁病のサブスレッショルド症状を同時に示す患者に対する治療の最適化です。 単極性うつ病、双極性うつ病、双極性躁病の治療に利用できるガイドラインはいくつかありますが、精神運動性興奮を伴ううつ病、不安と苦痛を伴ううつ病、および混合症状を伴ううつ病に対する具体的な治療法はほとんどありません。 したがって、うつ病患者のこのサブセットを標的とすることができる新しい治療薬が必要です。

デクスメデトミジン (DEX)。 DEX、(S)-4-[1-(2,3 ジメチルフェニル)エチル]-3H-イミダゾール] は、選択的かつ強力な α2-アドレナリン受容体 (α2-AR) アゴニストであり、入院患者の鎮静のために承認されました。 1999 年に FDA によって集中治療室 (ICU) に導入されました (McCutcheon et al., 2006)。

DEX の抗うつ作用の機構的証拠 DEX の薬理学的特性 {図 1 を挿入} DEX は、獣医用鎮静剤であるメデトミジンの S-エナンチオマーです。 DEX は、α2:α1 選択比が 1620:1 の高度に選択的な α2 アドレナリン受容体アゴニストです (Scott-Warren et al., 2015)。 DEX は、α2 アドレナリン受容体の (A) サブタイプに対してそのアゴニスト作用を発揮します。 α2 の A サブタイプの活性化は、うつ病に対する保護効果につながるようです (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001)。 さらに、この活性化には鎮痛作用と抗不安作用があるようです (Weerink et al., 2017)。 最近の包括的なレビューでは、DEX には、遺伝子発現、チャネル活性化、伝達物質の放出、アポトーシスおよび壊死細胞死の調節を通じて、神経保護、心臓保護、腎保護などの臓器保護効果があることが指摘されています。 DEX は、腸、心筋、腎臓、肺、脳、肝臓を含む、虚血/再灌流障害のさまざまな動物モデルで保護効果を示します (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003)。

DEX には抗炎症特性があり、虚血性/再灌流障害による脳のストレス反応を防ぐ役割を果たしていることがわかっています (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011)。 研究は、DEX による鎮静が重症患者の IL-1β、TNF-α、および IL-6 を含むサイトカイン産生を有意に減少させ、DEX が TNF-α、IL-1、および IL のレベルを減少させることを実証しました。 -6 プロポフォールよりもはるかに大きい (Venn et al., 2001)。

静脈内投与後、DEX は以下の薬物動態特性を示します。約2時間の最終消失半減期;定常状態の分配量は約 118 リットルです。 クリアランスは、1 時間あたり約 39 リットルと推定されます。 このクリアランス推定値に関連する平均体重は 72 kg でした。 DEX は、最大 24 時間まで IV 注入によって投与された場合、0.2 ～ 0.7 mg/kg/hr の投与量範囲で直線的な動態を示します (Weerink et al., 2017)。

DEX抗うつ薬の可能性に関する前臨床データ Moon et al. (2018) 睡眠不足のマウスの抑うつ行動に対する DEX の抗うつ効果を調査する最初の動物研究を実施しました (Moon et al., 2018)。 この研究のマウスは、次のように、各グループに10匹のマウスを含む5つのグループで研究されました：コントロール、睡眠不足、睡眠不足と0.5μg/ kgのDEX、睡眠不足と1μg/ kg、および睡眠不足と2μg /kg DEX. 抑うつ行動は、強制水泳および尾懸垂試験を使用して決定されました (Holmes et al., 2005)。 チロシンヒドロキシラーゼ (TH)、5-ヒドロキシトリプタミン (5-HT; セロトニン)、トリプトファンヒドロキシラーゼ (TPH)、および D1 ドーパミン受容体の発現に対する DEX の効果を評価するために、マウス脳組織でウエスタンブロットおよび免疫組織化学検査を実施しました。 . 睡眠不足は合計 7 日間かかり、1 日目から誘導後、DEX をマウスに 1 日 1 回 6 日間、グループの割り当てに固有の投与量で注射しました。 6 日間の DEX 注射の後、5 つのグループ間で抑うつ行動が評価され、脳組織が検査されました。 その結果、強制水泳試験と尾懸垂試験において、不眠症が不動までの潜伏期間の増加という形で抑うつ行動を誘発することが示された。 さらに、睡眠不足のマウスでは、TPH、5-HT、および D1 ドーパミン受容体の発現が減少し、TH の発現が増加しました。 6 回の注射後、DEX によって軽減された抑うつ行動は、不動までの潜伏期間の短縮、TPH、5-HT、および D1 ドーパミン受容体の発現の増加、および HT 発現の減少を通じて明らかでした。 効果は統計的に有意であり、用量依存的に増加した。

Gao らが実施した別の動物実験では、DEX は落ち込んだマウスの ECT によって引き起こされた学習と記憶の障害を改善しました。 DEX 認知神経保護は、NMDA 受容体のサブユニットである NR2B の過剰なアップレギュレーションを抑制することによって達成されました (Gao et al., 2016)。 注目に値するのは、ケタミン (急速な抗うつ効果を持つ別の薬剤) が、NR2B サブユニットを含む NMDA 受容体の拮抗作用を通じて、その抗うつ特性を発揮する可能性が高いことです (Gass et al., 2018)。 したがって、DEX が NMDA 受容体の調節を介して、少なくとも部分的に抗うつ作用を発揮する可能性があることを示唆することができます。 表 2 は、DEX 抗うつ薬の可能性を仮定した 4 つの前臨床動物研究をまとめたものです。

DEX に関する臨床データ ICU 患者の激越の管理に DEX を使用した後に、せん妄の症例数の減少や ICU 滞在期間の短縮などの肯定的な結果が示されました。人工呼吸器からの移行が容易になり、全生存率が向上しました (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008)。

DEX は、その鎮静作用と抗炎症作用のために、麻酔学、外科、神経外科、歯科などのさまざまな専門分野で利用されています (Chandanwale et al., 2017)。 DEX には、中等度の鎮静の誘導、幅広い治療指数、肝不全以外の注入速度の適応がないこと、顕著な鎮痛作用など、さまざまな臨床上の利点があります (Reade et al., 2009)。 DEX は、一般的に小児集中治療室で適応外の方法で使用されています (Baarslag et al., 2017)。 さらに、DEX は MRI 鎮静だけでなく、小児集団の外来鎮静にも有効な薬剤であることが証明されています (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011)。

最近では、Yu ら。 (2019) 産後の憂鬱または産後の抑うつ症状 (Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS で測定)、産後の自傷行為の観念 (産後 7 日目および 42 日目)、痛みの予防における出産後の DEX 注入の有効性を調べた最初の研究を発表しました。症状と睡眠の問題。 この研究は、中国の三次医療大学病院で実施された二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験でした。 被験者 (n = 600) は、脊椎麻酔下で待機的帝王切開を受け、患者管理の静脈内鎮痛法 (PCIA) を受け入れた女性でした。 参加者は、米国麻酔学会によると、少なくとも 18 歳でクラス II でした。 除外基準には、双極性障害または精神病性障害の病歴が含まれていました。自殺状態; α2-ARアゴニストに対するアレルギー;過去6か月以内の薬物および/またはアルコール乱用;観察中の別のα2-ARアゴニストまたはα2-ARアンタゴニストの使用。 DEX グループに割り当てられた個人は、分娩後に 0.5 μg/kg の静脈内 DEX を、1 時間あたり 0.375 ml/kg の注入速度、20 分の注入時間で投与されました。 対照群は、０．３７５ｍｌ／ｋｇ／時間の注入速度および２０分間の注入時間で、送達直後に０．１２５ｍｌ／ｋｇの静脈内０．９％生理食塩水を受け取った。 対照群の PCIA プロトコルは、150 ml に希釈された 150 μg のスフェンタニルで構成され、1 時間あたり 0.04 μg/kg の連続投与量と 2.0 μg のボーラス投与量で、8 分間のロックアウトで投与されました。 DEX アームの PCIA プロトコルは、150 μg のスフェンタニルと 150 μg の DEX を 150 ml に希釈したもので、1 時間あたり 0.04 μg/kg のスフェンタニルと 1 時間あたりの DEX 0.04 μg/kg の連続投与、および 2 μg のボーラス投与で、 8分。 PCIA ポンプは術後 48 時間で停止しました。 すべての参加者は、手術後 48 時間、パルス酸素飽和度、心電図、および非侵襲的血圧を監視されました。 参加者は、6、24、および 48 時間後に副作用と鎮静鎮痛および睡眠の状態を追跡しました。

出産前および出産後の抑うつ症状は、エジンバラ産後うつ病スケール（EPDS）で評価され、EPDS 10 以上は出産前の抑うつ症状の閾値を示しました。 睡眠の質は、不眠症重症度指数 (ISI) で評価されました。 分娩後、うつ症状 EPDS および ISI は、分娩後 7 日目および 42 日目に盲目の研究者によって電話で記録されました。 参加者が 7 日間と 42 日間連絡が取れなかった場合、調査員は 2 日以内に電話で再度連絡を取ろうとします。 参加者に連絡が取れなかった場合、フォローアップに失敗したと見なされました。 鎮静は、手術後 6、24、および 48 時間に記録された Ramsay 鎮静スコアを使用して評価されました。 術後の鎮痛は、数値評価尺度 (NRS) を使用して評価され、手術後 6、24、および 48 時間で記録されました。 睡眠の質は、手術前と産後 2、7、42 日に ISI で評価されました。 結果は良好なコンプライアンスを示し、対照群では 300 人中 276 人 (92%) の参加者、DEX 群では 300 人中 281 人 (93.67%) がすべてのフォローアップ訪問を完了しました。 2 つのグループ間で人口統計学的または臨床的特徴に関する有意差はありませんでした。 P = 0.55)。

対照群と DEX 群の PDS (EDPS スコアが 10 以上) の発生率は、それぞれ 16.3% と 5.7% であり、DEX を投与された個人の間で有意に低かった (P <0.001)。 分娩後 7 日目 (1.93 ± 3.36 対 4.23± 4.37、p<0.001) および分娩後 42 日目 (1.99± 3.18 対 4.68 ± 4.78、p<0.001) は、DEX グループでも、コントロール グループで観察された値よりも有意に低かった。 ロジスティック回帰分析では、妊娠中のストレス、出産前の抑うつ症状、生活上のストレス、家庭内暴力が PDS の危険因子であることが示されました。 特に、ロジスティック分析は、DEX の予防的使用が PDS 調整オッズ比に対する保護因子であることを示しました (0.230; 95% CI: 0.104-0.510)。 DEX グループ内の分娩後 24 時間および 48 時間の分娩後鎮痛スコアは、対照群よりも有意に低かった (P < 0.001)。 DEX グループの分娩後 48 時間の睡眠スコア (ISI) は、対照グループのそれよりも有意に優れていました (P <0.001)。 対照群と比較して、DEX群の自傷行為の発生率は、産後7日目に有意に減少しました（4.0％ 対 1.1%、P = 0.03) および 42 日目 (2.9% 対 0.4%、P = 0.04)。 対照群と DEX 群の間で、吐き気、嘔吐、またはめまいの発生率に有意差は認められませんでした (1.07%)。 対 1.45%、P = 0.98; 2.85% 対 4.23%、P = 0.34; 10.68 対 11.27、P = 0.83)。 低血圧、徐脈、低酸素血症、および呼吸抑制は、産後 48 時間で 2 つのグループのいずれにも観察されませんでした。

42 日目の EPDS スコアに対する DEX の影響は、Cohen の D = 0.6 の効果サイズを示しました (Yu et al., 2019)。 この研究は、産後うつ病の出現に対する DEX の予防効果の有望な結果を示唆しているようです。 Ge Huang et al., 2020 は、DEX とモルヒネの髄腔内投与による治療後、気分と痛みの観点から改善した、抵抗性のがん性疼痛と併存するうつ病患者の症例を報告しました。 うつ病は、レジメンへの DEX 追加の 1 週間前と 1 か月後、1 か月後、3 か月後に HAMD-6 によって評価されました。 その結果、次の 3 か月間で抑うつ症状と生活の質にプラスの変化が見られました。

ただし、これまでのところ、MDD の現在のエピソードを持つ個人の治療に対する DEX の有効性を調査した試験はありません。既存のすべての前臨床および臨床データ (制限はあるものの) と、DEX の既知の薬理学的特性を総合すると、我々は信じています。興奮を管理し、ICU設定で鎮静を誘発するための現在の使用を超えて、DEXの潜在的な使用がある可能性があること、つまり、DEXの推定される急速な抗うつ効果をさらに調査する理論的根拠があるようです DEXの抗興奮特性は、興奮を伴う、または混合した特徴を持つうつ病の人に特に役立つ可能性があります. DEX は、迅速な作用が必要な場合の単剤療法として使用される可能性もあり、MDD に対する他の迅速な作用介入 (ECT、rTMS) の代替および/または補助療法としても使用される可能性があります。

目的と仮説 DEX-ECT 研究の主な目的は、補助 DEX を補助プラセボ (生理食塩水治療) と比較した仮説を用いた RCT デザインを使用して、ECT を受けているうつ病患者のサンプルの奏効率に対する補助 DEX の効果を調査することです。 、標準的な麻酔の前に与えられたより高い応答率に します。 二次的な目的は、補助的な DEX の寛解率、忍容性、受容性を調査することです。 DEX アームは抑うつ症状の寛解率が高く、2 つのアーム間で ECT 中および ECT 後の副作用率に統計的に有意な差はないと仮定します)。

設計および研究場所 二重盲検、並行群、プラセボ対照、無作為化実行可能性試験を、カナダのクイーンズ大学精神医学科で 6 週間にわたって実施します。 登録された患者は、ECTの補助としてDEX注入（15分間0.5μg/ kg / hr）またはプラセボ補助（生理食塩水）治療群に無作為化されます。 2 つのアーム間の比率を 1:1 にします。 被験者と結果評価者の両方が、参加者が割り当てられた治療群を知らされません。 無害の原則を考えると、麻酔チームは治療の割り当てを認識し、安全上の懸念が生じた場合は研究者にも通知されます。

割り当ての隠蔽、無作為化 すべての参加者は、1:1 の割り当てでコンピューターが生成した乱数を使用して、デクスメデトミジン グループ (Dex グループ) または対照グループ (通常の生理食塩水) にランダムに割り当てられます。 臨床管理やデータ収集には関与しない独立した研究者が、割り当てデータを保持します。 割り当ての詳細は、患者と評価者がグループの割り当てを知らされないようにするために、密封された不透明な封筒で配信されます。 ECT の前に、データ分析に参加しない麻酔科医は割り当てについて通知され、関連データは治療の割り当てを知らされていない独立したスタッフによって ECT 中に収集されます。 各治療の日に麻酔科医。 パッケージを開けて、ECTチームと患者から離れた場所で注射を準備し、盲検状態を維持します. 患者は、ECT の経過全体を通じて、割り当てられた同じ治験薬を受け取ります。 割り当ては、最終的な統計分析が完了するまで明らかになりません。 ECT を終了する最終決定は、患者および地域の ECT 治療チームと相談して、治療する臨床チームに委ねられます。

サンプル サイズ 連続 MADRS スコアの検出力推定値は、両側アルファ レベル 0.05 を想定しています。 産後うつ病症状スコアに対する DEX の効果サイズの推定値、Cohen の d=0.66 は、以前の研究から導出されました (Yu et al, 2019)。 1:1 の比率 (38 DEX 対 38 プラセボ) で無作為に割り当てられた 76 人の患者のグループは、2 つの研究アーム間の MADRS スコアの平均変化の有意差を検出する 80% の検出力を提供します。 これは実行可能性調査であるため、各アームあたり 30 人の参加者が許容される可能性があります (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).