Deksmedetomidiiniadjuvanttihoito masentuneille potilaille, joille tehdään ECT

Deksmedetomidiini-adjuvanttihoito masentuneille potilaille, joille tehdään ECT. Kaksoissokko, lumekontrolloitu, satunnaistettu toteutettavuustutkimusprotokolla.

Johdanto Masennushäiriö (MDD) on yksi yleisimmistä mielenterveyssairauksista, jonka elinikäinen esiintyvyys on noin 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD:llä on haitallinen vaikutus siitä kärsivien elämänlaatuun ja toimintakykyyn, ja sitä pidetään yhtenä johtavista vammaisuuden syistä maailmanlaajuisesti (Vos et al., 2015). Lisäksi MDD liittyy merkittävään sairaustaakkaan sairastuneille yksilöille, heidän perheilleen ja yhteiskunnalle yleensä (GBD 2015 DALYs ja HALE Colaborators et al., 2016). Vuoteen 2030 mennessä MDD:llä ennustetaan olevan suurin vaikutus (ts. heikentävin) kaikista maailmanlaajuisista sairauksista (Mathers et al., 2006). Vaikka täydellinen remissio nähdään MDD:stä kärsivien henkilöiden perimmäisenä kohteena, olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että noin kaksi kolmasosaa MDD-potilaista ei saavuta tai säilytä täydellistä remissiota tällä hetkellä saatavilla olevilla masennuslääkehoidoilla (Trivedi et al., 2006). Henkilöitä, joilla ei ole tyydyttävää vastetta vähintään kahdelle eri masennuslääkkeelle niiden riittävällä annoksella/hoidon kestolla, katsotaan olevan hoitoresistentti masennus (TRD) potilaita (Fava et al., 2003). TRD tai vaikeasti hoidettava masennus (DTD) edustaa kliinistä haastetta, jolla on merkittävä taakka, jota on vaikea arvioida, koska tämä tila on monijaksoinen, usein leviävä ja sillä on kroonisia ja vakavia oireita (Fekadu et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

Masennus on heterogeeninen sairaus, sekä fenotyyppisesti että neurobiologisesti, ja psykomotorinen agitaatio on merkittävä kliininen haaste hoidettaessa yksilöitä, joilla on tämä vammauttava tila (Fried et al., 2015). Toinen pragmaattinen haaste on hoitojen optimointi potilaille, joilla on samanaikainen hypomanian tai manian oireyhtymä. Vaikka unipolaarisen masennuksen, kaksisuuntaisen mielialahäiriön ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön manian hoitoon on olemassa useita ohjeita, erityisiä hoitoja psykomotoriseen kiihtyneisyyteen, ahdistuneisuushäiriöön ja sekamuotoiseen masennukseen on vähän. Tästä syystä tarvitaan uusia terapeuttisia aineita, jotka voisivat kohdistaa tähän masentuneiden yksilöiden alaryhmään.

Deksmedetomidiini (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3-dimetyylifenyyli)etyyli]-3H-imidatsoli], on selektiivinen ja voimakas α2-adrenergisen reseptorin (α2-AR) agonisti, joka on hyväksytty hoitoon otettujen potilaiden sedaatioon. tehohoitoyksiköt (ICU) FDA:n toimesta vuonna 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mekaaninen näyttö DEX-masennuslääkeaktiivisuudesta DEX Farmakologiset ominaisuudet {LISÄÄ KUVIO 1} DEX on eläinlääkinnällisen rauhoittavan lääkkeen: medetomidiinin S-enantiomeeri. DEX on erittäin selektiivinen α2-adrenoseptoriagonisti, jonka α2:α1-selektiivisyyssuhde on 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX kohdistaa agonistisen vaikutuksensa a2-adrenoseptorin (A) alatyyppiin; α2:n A-alatyypin aktivaatio näyttää johtavan suojaavaan vaikutukseen masennusta vastaan ​​(Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Lisäksi tällä aktivaatiolla näyttää olevan analgeettisia ja anksiolyyttisiä ominaisuuksia (Weerink et al., 2017). Äskettäisessä kattavassa katsauksessa todettiin, että DEX:llä on elimiä suojaavia vaikutuksia, mukaan lukien neuroprotektio, sydänsuojaus ja renoprotektio moduloimalla geeniekspressiota, kanavan aktivaatiota, lähettimen vapautumista sekä apoptoottista ja nekroottista solukuolemaa. DEX osoittaa suojaavia vaikutuksia useissa iskemian/reperfuusiovaurion eläinmalleissa, mukaan lukien suolistossa, sydänlihaksessa, munuaisissa, keuhkoissa, aivoissa ja maksassa (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

DEX:llä on todettu olevan anti-inflammatorisia ominaisuuksia ja sillä on rooli aivojen stressivasteen estämisessä iskeemisen/reperfuusiovaurion vuoksi (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Tutkimukset ovat osoittaneet, että DEX-sedaatio vähentää merkittävästi sytokiinien tuotantoa, mukaan lukien IL-1p, TNF-a ja IL-6, kriittisesti sairailla potilailla ja että DEX alentaa TNF-a-, IL-1- ja IL-tasoja -6 jopa suuremmassa määrin kuin propofoli (Venn et al., 2001).

Laskimonsisäisen annon jälkeen DEX:llä on seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet: nopea jakautumisvaihe, jonka jakautumisen puoliintumisaika on noin 6 minuuttia; terminaalinen eliminaation puoliintumisaika on noin 2 tuntia; ja vakaan tilan jakautumistilavuus noin 118 litraa. Raivauksen arvioidaan olevan noin 39 litraa tunnissa. Tähän puhdistumaarvioon liittyvä keskimääräinen ruumiinpaino oli 72 kg. DEX:n kinetiikka on lineaarinen annosalueella 0,2–0,7 mg/kg/tunti, kun sitä annetaan IV-infuusiona enintään 24 tunnin ajan (Weerink et al., 2017).

Prekliiniset tiedot DEX-masennuslääkepotentiaalista Moon et al. (2018) suoritti ensimmäisen eläintutkimuksen, jossa selvitettiin DEX:n masennusta ehkäiseviä vaikutuksia unettomien hiirten masennuskäyttäytymiseen (Moon et al., 2018). Tämän tutkimuksen hiiriä tutkittiin 5 ryhmässä, joissa kussakin ryhmässä oli 10 hiirtä, seuraavasti: kontrolli, univaje, univaje ja 0,5 μg/kg DEX:ää, univaje ja 1 μg/kg sekä univaje ja 2 μg. /kg DEX. Masennuskäyttäytymiset määritettiin käyttämällä pakkouinti- ja hännänripustustestejä (Holmes et al., 2005). Jotta voitaisiin arvioida DEX:n vaikutusta tyrosiinihydroksylaasin (TH), 5-hydroksitryptamiinin (5-HT; serotoniinin), tryptofaanihydroksylaasin (TPH) ja D1-dopamiinireseptorin ilmentymiseen, hiiren aivokudoksella suoritettiin Western Blots ja immunohistokemialliset testit. . Unenpuute kesti yhteensä 7 päivää, ensimmäisestä päivästä alkaen, induktion jälkeen DEX:ää injektoitiin hiiriin kerran päivässä 6 päivän ajan ryhmäkohtaisella annoksella. Kuuden päivän DEX-injektioiden jälkeen masennuskäyttäytymistä arvioitiin viiden ryhmän kesken ja sitten aivokudokset tutkittiin. Tulokset osoittivat, että univaje aiheutti masennusta käyttäytymistä lisääntyneen liikkumattomuuden latenssin muodossa pakkouintitestissä ja hännänripustustestissä. Lisäksi unen puutteesta kärsivillä hiirillä oli vähentynyt TPH-, 5-HT- ja D1-dopamiinireseptorin ilmentyminen ja lisääntynyt TH:n ilmentyminen. Kuuden injektion jälkeen DEX:n lievittama masennuskäyttäytyminen oli ilmeistä liikkumattomuuden vähentyneen latenssin, lisääntyneen TPH-, 5-HT- ja D1-dopamiinireseptorin ilmentymisen ja vähentyneen HT-ilmentymisen kautta. Vaikutukset olivat tilastollisesti merkittäviä ja lisääntyviä annoksesta riippuvaisella tavalla.

Toisessa eläintutkimuksessa, jonka suorittivat Gao et al., DEX paransi ECT:n aiheuttamaa oppimisen ja muistin heikkenemistä masentuneilla hiirillä. Kognitiivinen DEX-hermosuojaus saavutettiin tukahduttamalla NMDA-reseptorin alayksikön NR2B:n liiallista noususäätelyä (Gao et al., 2016). On huomionarvoista, että ketamiini (toinen aine, jolla on nopeat masennuslääkevaikutukset) todennäköisesti käyttää masennusta lievittäviä ominaisuuksiaan antagonismin kautta NR2B-alayksikköä sisältäviä NMDA-reseptoreja kohtaan (Gass et al., 2018). Siksi voitaisiin ehdottaa, että DEX voi käyttää masennuslääkettä, ainakin osittain, moduloimalla NMDA-reseptoreita. Taulukossa 2 on yhteenveto neljästä prekliinisestä eläintutkimuksesta, jotka olettavat DEX-masennuslääkepotentiaalia.

Kliiniset tiedot DEX:stä Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että DEX:n käytön jälkeen tehohoitopotilaiden levottomuuden hallintaan on saatu positiivisia tuloksia, mukaan lukien deliriumtapausten määrän väheneminen ja tehohoitojakson lyhyempi oleskelu, mikä johtuu todennäköisesti helpotti siirtymistä pois koneellisesta tuuletuksesta sekä paransi kokonaiseloonjäämistä (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass ym., 2018; Holmes ym., 2005; Ji ym., 2017; Jun ym., 2017; MacMillan ym., 1996; Moon ym., 2018; Venn ym. 2001; Weerink et ai., 2017; Yuen ym., 2008).

DEX:ää ovat käyttäneet eri erikoisalat, kuten anestesiologia, kirurgia, neurokirurgia ja hammaslääketiede, sen rauhoittavien ja tulehdusta ehkäisevien potentiaalien vuoksi (Chandanwale et al., 2017). DEX:llä on useita kliinisiä etuja, mukaan lukien kohtalaisen sedaation induktio, laaja terapeuttinen indeksi, infuusionopeuden sopeutumisen puuttuminen maksan vajaatoiminnan ulkopuolella ja voimakas analgeettinen vaikutus (Reade et al., 2009). DEX:ää käytetään yleisesti lasten tehohoitoyksiköissä poikkeavalla tavalla (Baarslag et al., 2017). Lisäksi DEX on osoittautunut tehokkaaksi lääkkeeksi MRI-sedaatiossa sekä lapsipotilaiden ambulatorisessa sedaatiossa (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Viime aikoina Yu et ai. (2019) julkaisi ensimmäisen tutkimuksen, jossa tutkittiin synnytyksen jälkeisen DEX-infuusion tehoa synnytyksen jälkeisen bluesin tai synnytyksen jälkeisten masennusoireiden ehkäisyssä (mitattuna Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS-asteikolla), synnytyksen jälkeisiä itsetuhoajatuksia (synnytyksen jälkeisinä päivinä 7 ja 42), kipua. oireita ja unihäiriöitä. Tämä tutkimus oli kaksoissokkoutettu satunnaistettu lumekontrolloitu kliininen tutkimus, joka suoritettiin korkea-asteen hoidon yliopistollisessa sairaalassa Kiinassa. Koehenkilöt (n = 600) olivat naisia, joille tehtiin elektiivinen keisarinleikkaus spinaalipuudutuksessa ja jotka hyväksyivät potilaskontrolloidun suonensisäisen analgesia (PCIA). Osallistujat olivat vähintään 18-vuotiaita ja luokka II American Society of Anesthesiologists mukaan. Poissulkemiskriteerit sisälsivät aiemman kaksisuuntaisen mielialahäiriön tai psykoottisen häiriön; itsetuhoinen tila; allergiat a2-AR-agonisteille; huumeiden ja/tai alkoholin väärinkäyttö viimeisen 6 kuukauden aikana; ja toisen a2-AR-agonistin tai a2-AR-antagonistin käyttö havainnon aikana. DEX-ryhmään luokitellut henkilöt saivat 0,5 µg/kg suonensisäistä DEX:ää synnytyksen jälkeen infuusionopeudella 0,375 ml/kg tunnissa ja 20 minuutin infuusioajalla. Kontrolliryhmä sai 0,125 ml/kg suonensisäisesti 0,9 % normaalia suolaliuosta välittömästi synnytyksen jälkeen infuusionopeudella 0,375 ml/kg tunnissa ja 20 minuutin infuusioajalla. PCIA-protokolla kontrolliryhmälle koostui 150 ug:sta sufentaniilia laimennettuna 150 ml:aan ja annettiin jatkuvana annoksena 0,04 ug/kg tunnissa ja 2,0 ug:n bolusannoksena 8 minuutin lukituksella. DEX-haaran PCIA-protokolla oli 150 µg sufentaniilia plus 150 µg DEX:a laimennettuna 150 ml:ksi, jatkuva sufentaniiliannos 0,04 µg/kg tunnissa ja DEX 0,04 µg/kg tunnissa ja bolusannos 2 µg, lukituksella. 8 minuuttia. PCIA-pumppu pysäytettiin 48 tuntia leikkauksen jälkeen. Kaikilta osallistujilta seurattiin pulssin happisaturaatiota, elektrokardiogrammia ja ei-invasiivista verenpainetta 48 tunnin ajan leikkauksen jälkeen. Osallistujia seurattiin 6, 24 ja 48 tunnin kohdalla sivuvaikutusten ja sedaation analgesian ja unen tilan suhteen.

Synnytyksen jälkeiset ja synnytyksen jälkeiset masennusoireet arvioitiin Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) -asteikolla, jonka EPDS oli 10 tai korkeampi, mikä osoittaa synnytystä edeltävien masennusoireiden kynnyksen. Unen laatua arvioitiin Insomnia Severity Index (ISI) -indeksillä. Sokeat tutkijat havaitsivat synnytyksen jälkeen masennusoireet EPDS:n ja ISI:n puhelimitse 7 ja 42 päivää synnytyksen jälkeen. Jos osallistujaan ei saada yhteyttä 7 ja 42 päivän aikana, tutkija yrittää tavoittaa hänet uudelleen puhelimitse 2 päivän sisällä. Jos osallistujaan ei saatu yhteyttä, hänet katsottiin kadonneeksi seurantaan. Sedaatio arvioitiin käyttämällä Ramsayn sedaatiopisteitä, jotka kirjattiin 6, 24 ja 48 tuntia leikkauksen jälkeen. Postoperatiivinen analgesia arvioitiin käyttämällä numeerista arviointiasteikkoa (NRS), joka kirjattiin 6, 24 ja 48 tuntia leikkauksen jälkeen. Unen laatua arvioitiin ISI:llä ennen leikkausta ja synnytyksen jälkeisinä päivinä 2, 7 ja 42. Tulokset osoittivat hyvää noudattamista: 276 osallistujaa 300:sta (92 %) kontrolliryhmästä ja 281 osallistujasta 300:sta (93,67 %) DEX-ryhmässä suoritti kaikki seurantakäynnit. Demografisissa tai kliinisissä ominaisuuksissa ei ollut merkittäviä eroja näiden kahden ryhmän välillä, mukaan lukien merkittävät synnytystä edeltäneet masennuspisteet DEX- ja kontrollihenkilöiden välillä (27,8 % vs 30,1 %). P = 0,55).

PDS:n ilmaantuvuus (EDPS-pistemäärä ≥ 10) kontrolliryhmässä ja DEX-ryhmässä oli 16,3 % ja DEX-ryhmässä 5,7 %, mikä on merkitsevästi pienempi henkilöillä, joille annettiin DEX:ää (P <0,001). EPDS-pisteet (keskiarvo ja SD) synnytyksen jälkeisenä päivänä 7 (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p < 0,001) ja synnytyksen jälkeisenä päivänä 42 (1,99 ± 3,36) 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p < 0,001) DEX-ryhmässä olivat myös merkittävästi alhaisemmat kuin vertailuryhmässä. Logistinen regressioanalyysi osoitti, että raskaudenaikainen stressi, synnytystä edeltävät masennusoireet, elämän stressitapahtumat ja perheväkivalta olivat PDS:n riskitekijöitä. Logistinen analyysi osoitti erityisesti, että DEX:n profylaktinen käyttö oli suojaava tekijä PDS-sopeutettuja todennäköisyyksiä vastaan ​​(0,230; 95 % CI: 0,104-0,510). Synnytyksen jälkeiset analgesiapisteet 24 ja 48 tuntia synnytyksen jälkeen DEX-ryhmässä olivat merkittävästi alhaisemmat kuin kontrolliryhmässä (P <0,001). Unipistemäärä (ISI) synnytyksen jälkeen 48 tuntia DEX-ryhmässä oli merkittävästi parempi kuin kontrolliryhmässä (P <0,001). Verrokkiryhmään verrattuna itsensä vahingoittamisen ilmaantuvuus DEX-ryhmässä väheni merkittävästi synnytyksen jälkeisenä päivänä 7 (4,0 % vs. 1,1 %, P = 0,03) ja päivä 42 (2,9 % vs 0,4 %, P = 0,04). Merkittävää eroa ei havaittu pahoinvoinnin, oksentelun tai huimauksen esiintyvyydestä kontrolli- ja DEX-ryhmän välillä (1,07 % vs 1,45 %, P = 0,98; 2,85 % vs 4,23 %, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). Hypotensiota, bradykardiaa, hypoksemiaa ja hengityslamaa ei havaittu kummassakaan ryhmässä 48 tuntia synnytyksen jälkeen.

DEX:n vaikutus EPDS-pisteisiin päivänä 42 osoitti vaikutuskoon Cohenin D = 0,6 (Yu et al., 2019). Tämä tutkimus näyttää viittaavan lupaaviin tuloksiin DEX:n ennaltaehkäiseviin vaikutuksiin synnytyksen jälkeisen masennuksen syntyä vastaan. Ge Huang et al., 2020, raportoivat tapauksesta, jossa potilas sai resistenttiä syöpäkipua ja samanaikaista masennusta, joka parani mielialan ja kivun näkökulmasta sen jälkeen, kun sitä oli hoidettu samanaikaisesti DEX:n ja intratekaalisen morfiinin kanssa. Masennus arvioitiin HAMD-6:lla ennen ja jälkeen 1 viikon, yhden ja kolmen kuukauden DEX-lisäyksen hoito-ohjelmaan. Tulokset osoittivat myönteisiä muutoksia masennusoireissa ja elämänlaadussa seuraavan kolmen kuukauden aikana.

Mikään tähän mennessä tehty tutkimus ei kuitenkaan ole tutkinut DEX:n tehokkuutta potilaiden hoidossa, joilla on nykyinen MDD-jakso. Kun otetaan yhteen kaikki olemassa olevat prekliiniset ja kliiniset tiedot (niiden rajoituksista huolimatta) ja DEXin tunnetut farmakologiset ominaisuudet, uskomme. että DEX:llä voisi olla potentiaalista käyttöä sen nykyisen käytön lisäksi kiihtyneisyyden hallitsemiseksi ja sedaation indusoimiseksi teho-osastolla, eli näyttää olevan perusteita DEX:n oletettujen nopeiden masennuslääkevaikutusten lisätutkimukselle. DEX:n agitaatiota estävät ominaisuudet voisivat olla erityisen hyödyllisiä henkilöille, joilla on masennusta, johon liittyy kiihtymystä, tai joilla on sekalaisia ​​ominaisuuksia. On myös mahdollista, että DEX:ää voidaan käyttää monoterapiana, kun tarvitaan nopeaa vaikutuksen alkamista, sekä vaihtoehtona ja/tai lisähoitona muihin MDD:n nopeavaikutteisiin interventioihin (ECT, rTMS).

Tavoitteet ja hypoteesit DEX-ECT-tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia täydentävän DEX:n vaikutusta vasteen otokseen ECT:n saaneiden masentuneiden potilaiden otoksessa käyttäen RCT-mallia hypoteesilla, että DEX-hoito on lisätty lumelääkkeeseen (suolaliuoshoitoon) verrattuna. , annettuna ennen tavanomaista anestesiaa, johtaa korkeampaan vasteprosenttiin. Toissijaisena tavoitteena on tutkia DEX-lisähoidon remissiota, siedettävyyttä ja hyväksyttävyyttä. Oletamme, että DEX-haarassa on korkeampi remissioaste masennusoireissa ilman tilastollisesti merkitsevää eroa sivuvaikutusten määrässä ECT:n aikana ja sen jälkeen näiden kahden haaran välillä).

Suunnittelu- ja tutkimuspaikka Kaksoissokko, rinnakkaisryhmä, lumekontrolloitu, satunnaistettu toteutettavuuskoe suoritetaan Queensin yliopiston psykiatrian laitoksella Kanadassa kuuden viikon ajan. Ilmoittautuneet potilaat satunnaistetaan DEX-infuusioon (0,5 µg/kg/h 15 minuutin ajan) ECT:n lisäksi tai lumelääkehoitoon (suolaliuos), joka lisätään tavanomaiseen anesteetin induktioon masentuneilla potilailla, joille on määrätty ECT käyttämällä kiinteää satunnaistusohjelmaa, jossa kohteet jaetaan suhteessa 1:1 kahden haaran välillä. Sekä koehenkilöt että tulosten arvioijat sokeutuvat hoitoryhmään, johon osallistujat on osoitettu. Haitattomuusperiaatteen vuoksi anestesiatiimi on tietoinen hoidon jakamisesta, ja jos turvallisuushuolia ilmenee, myös tutkijoille ilmoitetaan asiasta.

Allokoinnin piilottaminen, satunnaistaminen Kaikki osallistujat jaetaan satunnaisesti deksmedetomidiiniryhmään (Dex-ryhmä) tai kontrolliryhmään (normaali suolaliuos) käyttämällä tietokoneella luotua satunnaislukua 1:1-allokoinnilla. Riippumaton tutkija, joka ei osallistu kliiniseen hallintaan tai tiedonkeruuun, säilyttää allokointitiedot. Jakotiedot toimitetaan suljetussa, läpinäkymättömässä kirjekuoressa, jotta potilaat ja arvioijat voivat pysyä sokeina ryhmien jakamisesta. Ennen ECT:tä anestesiologeille, jotka eivät osallistu data-analyysiin, tiedotetaan allokaatiosta, ja siihen liittyvät tiedot kerää ECT:n aikana riippumaton hoidon allokaatioon sokeutunut henkilökunta. Jokaisen hoidon päivänä anestesialääkäri. avaa pakkauksen ja valmistelee injektion poissa ECT-tiimistä ja potilaasta säilyttääkseen sokeuttamisen. Potilaat saavat saman määrätyn tutkimuslääkkeen koko ECT-jaksonsa ajan. Jakoa ei paljasteta ennen kuin lopullinen tilastollinen analyysi on valmis. Lopullisen päätöksen ECT-hoidon lopettamisesta tekee hoitava kliininen ryhmä potilaan ja paikallisen ECT-hoitoryhmän kanssa.

Otoskoko Jatkuvien MADRS-pisteiden tehoarvioissa oletettiin kaksisuuntaiseksi alfatasoksi 0,05. Vaikutuskoon arvio, Cohenin d = 0,66 DEX:lle synnytyksen jälkeisten masennuksen oireiden pisteytykseen, johdettiin aiemmasta tutkimuksesta (Yu et al, 2019). 76 potilaan ryhmä, joka on jaettu satunnaisesti suhteessa 1:1 (38 DEX vs. 38 lumelääke), tarjoaa 80 %:n tehon havaita merkittävä ero MADRS-pisteiden keskimääräisissä muutoksissa kahden tutkimushaaran välillä. Koska tämä on toteutettavuustutkimus, 30 osallistujaa kutakin haaraa kohti voi olla hyväksyttävä (Billingham, S. A., Whitehead, A. L. ja Julious, S. A. (2013).