Dexmedetomidin Adjuvant behandling for deprimerte pasienter som gjennomgår ECT

Dexmedetomidin adjuvant behandling for deprimerte pasienter som gjennomgår ECT. En dobbeltblind, placebokontrollert, randomisert mulighetsstudieprotokoll.

Introduksjon Major depressiv lidelse (MDD) er en av de vanligste psykiske lidelsene, med livstidsprevalens rundt 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD har en skadelig innvirkning på livskvaliteten og funksjonsevnen til de som er berørt av den og regnes som en av de viktigste årsakene til funksjonshemming på verdensbasis (Vos et al., 2015). Dessuten er MDD assosiert med en betydelig sykdomsbyrde for de berørte individene, deres familier og samfunnet for øvrig (GBD 2015 DALYs og HALE Collaborators et al., 2016). Innen 2030 er MDD spådd å ha størst effekt (dvs. mest ødeleggende) blant alle tilstander over hele verden (Mathers et al., 2006). Selv om full remisjon blir sett på som det ultimate målet for individer som lider av MDD, tyder eksisterende bevis på at omtrent to tredjedeler av MDD-pasienter ikke klarer å oppnå eller opprettholde full remisjon med de nåværende tilgjengelige antidepressive behandlingene (Trivedi et al., 2006). Personer som ikke har en tilfredsstillende respons på minst to forskjellige antidepressiva med tilstrekkelig dose/behandlingsvarighet anses å være behandlingsresistente depresjonspasienter (TRD) (Fava et al., 2003). TRD eller vanskelig å behandle depresjon (DTD) representerer en klinisk utfordring, med en betydelig byrde som er vanskelig å estimere, siden denne tilstanden er multi-episodisk, ofte gjennomgripende, med kroniske og alvorlige symptomer (Fekadu et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

Depresjon er en heterogen lidelse, både fenotypisk og nevrobiologisk, med psykomotorisk agitasjon som en betydelig klinisk utfordring ved behandling av personer med denne funksjonshemmende tilstanden (Fried et al., 2015). En annen pragmatisk utfordring er optimalisering av behandlinger for pasienter som viser samtidig subterskelsymptomatologi av hypomani eller mani. Selv om det finnes flere retningslinjer tilgjengelig for behandling av unipolar depresjon, bipolar depresjon og bipolar mani, er spesifikke behandlinger for depresjon med psykomotorisk agitasjon, depresjon med angst og depresjon med blandede trekk knappe. Derfor er det behov for nye terapeutiske midler som kan målrette mot denne undergruppen av deprimerte individer.

Dexmedetomidin (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimetylfenyl)etyl]-3H-imidazol], er en selektiv og potent α2-adrenerg reseptor (α2-AR) agonist som ble godkjent for sedasjon av pasienter innlagt i intensivavdelinger (ICUs) av FDA i 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mekanistisk bevis på DEX antidepressiv aktivitet DEX Farmakologiske egenskaper {SETT INN FIGUR 1} DEX er S-enantiomeren til det veterinære beroligende midlet: medetomidin. DEX er en svært selektiv α2-adrenoceptoragonist med et α2:α1-selektivitetsforhold på 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX utøver sin agonistiske virkning på (A) subtype av α2 adrenoceptor; en aktivering av A-subtype av α2 ser ut til å føre til en beskyttende effekt mot depresjon (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). I tillegg ser denne aktiveringen ut til å ha smertestillende og anxiolytiske egenskaper (Weerink et al., 2017). En nylig omfattende gjennomgang bemerket at DEX har organbeskyttende effekter, inkludert nevrobeskyttelse, kardiobeskyttelse og renobeskyttelse, gjennom modulerende genuttrykk, kanalaktivering, transmitterfrigjøring og apoptotisk og nekrotisk celledød. DEX viser beskyttende effekter i en rekke dyremodeller av iskemi/reperfusjonsskade, inkludert i tarm, myokard, nyre, lunge, cerebral og lever (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

DEX har vist seg å ha anti-inflammatoriske egenskaper og spille en rolle i å hindre hjernen fra stressrespons på grunn av iskemisk/reperfusjonsskade (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Studier har vist at sedasjon med DEX signifikant reduserer cytokinproduksjonen, inkludert IL-1p, TNF-a og IL-6, hos kritisk syke pasienter og at DEX reduserer nivåene av TNF-a, IL-1 og IL -6 i enda større grad enn propofol (Venn et al., 2001).

Etter intravenøs administrering viser DEX følgende farmakokinetiske egenskaper: en rask distribusjonsfase med en distribusjonshalveringstid på ca. 6 minutter; en terminal eliminasjonshalveringstid på ca. 2 timer; og steady-state distribusjonsvolum på ca. 118 liter. Klaringen er beregnet til å være cirka 39 liter i timen. Gjennomsnittlig kroppsvekt assosiert med dette klaringsestimatet var 72 kg. DEX viser lineær kinetikk i doseringsområdet 0,2 til 0,7 mg/kg/time når det administreres ved IV-infusjon i opptil 24 timer (Weerink et al., 2017).

Prekliniske data om DEX antidepressivt potensial Moon et al. (2018) utførte den første dyrestudien som undersøkte de antidepressive effektene av DEX på depressive atferden til mus med søvnmangel (Moon et al., 2018). Musene i denne studien ble studert i 5 grupper, med 10 mus i hver gruppe, som følger: kontroll, søvnmangel, søvnmangel og 0,5 μg/kg DEX, søvnmangel og 1 μg/kg, og søvnmangel og 2 μg /kg DEX. Depressiv atferd ble bestemt ved bruk av tvungen svømming og haleopphengstester (Holmes et al., 2005). For å vurdere effekten av DEX på uttrykket av tyrosinhydroksylase (TH), 5-hydroksytryptamin (5-HT; serotonin), tryptofanhydroksylase (TPH) og D1 dopaminreseptor, ble Western Blots og immunhistokjemi-tester kjørt på hjernevev hos mus. . Søvnmangelen tok totalt 7 dager, fra dag én, etter induksjonen, ble DEX injisert i musene en gang daglig i 6 dager, med dosering spesifikk for gruppetildelingen. Etter 6 dager med DEX-injeksjoner ble depressiv atferd vurdert blant de fem gruppene, og deretter ble hjernevev undersøkt. Resultatene viste at søvnmangel induserte depressiv atferd i form av økt latens til immobilitet i tvungen svømmetest og haleopphengstest. I tillegg hadde søvnberøvede mus redusert uttrykk for TPH, 5-HT og D1 dopaminreseptor, og økt TH-ekspresjon. Etter 6 injeksjoner var DEX-lindret depressiv atferd tydelig gjennom redusert latens til immobilitet, økt uttrykk for TPH, 5-HT og D1 dopaminreseptor og redusert HT-ekspresjon. Effektene var statistisk signifikante og inkrementelle på en doseavhengig måte.

I en annen dyrestudie utført av Gao et al., forbedret DEX lærings- og hukommelsessvikt forårsaket av ECT hos deprimerte mus. DEX kognitiv nevrobeskyttelse ble oppnådd ved å undertrykke overdreven oppregulering av NR2B, en underenhet av NMDA-reseptoren (Gao et al., 2016). Det er verdt å merke seg at ketamin (et annet middel med raske antidepressive effekter) sannsynligvis utøver sine antidepressive egenskaper gjennom sin antagonisme av NMDA-reseptorene som inneholder NR2B-underenhet (Gass et al., 2018). Derfor kan man foreslå at DEX kan utøve sin antidepressive virkning, i det minste delvis, gjennom modulering av NMDA-reseptorer. Tabell 2 oppsummerer fire prekliniske dyrestudier som postulerer DEX-antidepressivt potensial.

Kliniske data om DEX En rekke studier har vist positive resultater etter bruk av DEX for håndtering av agitasjon blant ICU-pasienter, inkludert en reduksjon i antall tilfeller av delirium og kortere opphold i ICU, noe som sannsynligvis skyldes en økt letthet ved å fjerne mekanisk ventilasjon, samt en forbedring i total overlevelse (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX har blitt brukt av forskjellige spesialiteter som anestesiologi, kirurgi, nevrokirurgi og tannbehandling, for dets beroligende og antiinflammatoriske potensialer (Chandanwale et al., 2017). DEX har ulike kliniske fordeler, inkludert induksjon av moderat sedasjon, en bred terapeutisk indeks, fravær av tilpasning av infusjonshastigheter utenfor leverinsuffisiens og uttalt analgetisk virkning (Reade et al., 2009). DEX brukes ofte på en off-label måte på pediatriske intensivavdelinger (Baarslag et al., 2017). I tillegg har DEX vist seg å være et effektivt medikament for MR-sedasjon, så vel som ambulatorisk sedasjon av pediatrisk populasjon (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Mer nylig har Yu et al. (2019) publiserte den første studien som undersøkte effekten av DEX-infusjon etter fødsel for å forhindre postpartum blues eller postpartum depressive symptomer (målt ved Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), ideer om selvskading etter fødsel (på postpartum dag 7 og 42), smerte symptomer og søvnproblemer. Denne studien var en dobbeltblind randomisert placebokontrollert klinisk studie, utført ved universitetssykehus for tertiær omsorg i Kina. Forsøkspersonene (n = 600) var kvinner som gjennomgikk elektivt keisersnitt under spinalbedøvelse og aksepterte pasientkontrollert intravenøs analgesi (PCIA). Deltakerne var minst 18 år og klasse II ifølge American Society of Anesthesiologists. Eksklusjonskriterier inkluderte historie med bipolar eller psykotisk lidelse; selvmordstilstand; allergi mot a2-AR-agonister; narkotika- og/eller alkoholmisbruk i løpet av de siste 6 månedene; og bruk av en annen a2-AR-agonist eller a2-AR-antagonist under observasjonen. Personer tilordnet DEX-gruppen fikk 0,5 µg/kg intravenøs DEX etter levering, med en infusjonshastighet på 0,375 ml/kg per time og infusjonstid på 20 minutter. Kontrollgruppen fikk 0,125 ml/kg intravenøst ​​0,9 % normalt saltvann umiddelbart etter levering med en infusjonshastighet på 0,375 ml/kg per time og infusjonstid på 20 minutter. PCIA-protokollen for kontrollgruppen besto av 150 µg sufentanil fortynnet til 150 ml og administrert med en kontinuerlig dose på 0,04 µg/kg per time og en bolusdose på 2,0 µg, med en lockout på 8 minutter. DEX-arm PCIA-protokollen var 150 µg sufentanil pluss 150 µg DEX fortynnet til 150 ml, med den kontinuerlige dosen av sufentanil 0,04 µg/kg per time og DEX 0,04 µg/kg per time, og en bolusdose på 2 µg, med en lock-out på 8 minutter. PCIA-pumpen ble stoppet 48 timer postoperativt. Alle deltakerne ble overvåket for pulsoksygenmetning, elektrokardiogram og ikke-invasivt blodtrykk i 48 timer etter operasjonen. Deltakerne ble fulgt etter 6, 24 og 48 timer for bivirkninger og status for sedasjonsanalgesi og dvale.

Prenatale og postnatale depressive symptomer ble vurdert med Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), med en EPDS på 10 eller høyere som indikerer terskel for prenatale depressive symptomer. Søvnkvaliteten ble vurdert med Insomnia Severity Index (ISI). Etter fødselen ble depressive symptomer EPDS og ISI notert av blindede etterforskere på telefon 7 og 42 dager etter fødselen. Hvis deltakeren ikke kunne kontaktes innen 7 og 42 dager, ville etterforskeren forsøke å nå dem igjen på telefon innen 2 dager. Hvis deltakeren ikke var kontaktbar, ble de ansett som tapt for oppfølging. Sedasjon ble vurdert ved å bruke Ramsay-sedasjonsskårene, registrert 6, 24 og 48 timer etter operasjonen. Postoperativ analgesi ble vurdert ved hjelp av den numeriske vurderingsskalaen (NRS), registrert 6, 24 og 48 timer etter operasjonen. Søvnkvaliteten ble vurdert med ISI før operasjon og på dag 2, 7 og 42 etter fødselen. Resultatene viste god etterlevelse, med 276 av 300 (92 %) deltakere i kontrollgruppen og 281 av 300 (93,67 %) i DEX-gruppen som gjennomførte alle oppfølgingsbesøk. Det var ingen signifikante forskjeller angående demografiske eller kliniske karakteristika mellom de to gruppene, inkludert signifikante prenatale depressive skårer blant DEX- og kontrollindivider (27,8 % mot 30,1 %, P = 0,55).

Forekomsten av PDS (EDPS-score på ≥ 10) i kontrollgruppen og DEX-gruppen var henholdsvis 16,3 % og 5,7 %, signifikant lavere blant individene som ble administrert DEX (P <0,001). EPDS-score (gjennomsnitt og SD) på dag 7 etter fødsel (1,93 ± 3,36 vs 4,23± 4,37, p<0,001) og på dag 42 etter fødsel (1,99± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) i DEX-gruppen var også signifikant lavere enn det som ble observert i kontrollgruppen. Logistisk regresjonsanalyse viste at stress under graviditet, prenatale depressive symptomer, livsstresshendelser og vold i hjemmet var risikofaktorer for PDS. Spesielt viste logistisk analyse at profylaktisk bruk av DEX var en beskyttende faktor mot PDS-justerte oddsforhold (0,230; 95 % KI: 0,104-0,510). Postpartum analgesi-skåre 24 og 48 timer postpartum i DEX-gruppen var signifikant lavere enn i kontrollgruppen (P <0,001). Søvn-skåren (ISI) ved postpartum 48 timer i DEX-gruppen var signifikant bedre enn i kontrollgruppen (P <0,001). Sammenlignet med kontrollgruppen, reduserte forekomsten av selvskadingsideer i DEX-gruppen signifikant på postpartum dag 7 (4,0 % vs 1,1 %, P = 0,03) og dag 42 (2,9 % vs 0,4 %, P = 0,04). Ingen signifikant forskjell ble observert i forekomsten av kvalme, oppkast eller svimmelhet mellom kontroll- og DEX-gruppen (1,07 % vs 1,45 %, P = 0,98; 2,85 % vs 4,23 %, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). Hypotensjon, bradykardi, hypoksemi og respirasjonsdepresjon ble ikke observert i noen av de to gruppene 48 timer postpartum.

Virkningen av DEX på EPDS-score på dag 42 viste en effektstørrelse på Cohens D = 0,6 (Yu et al., 2019). Denne studien ser ut til å foreslå lovende resultater for de profylaktiske effektene av DEX mot fremveksten av fødselsdepresjon. Ge Huang et al., 2020 rapporterte et tilfelle av pasienter med resistente kreftsmerter og komorbid depressiv sykdom som ble bedre fra humør og smerteperspektiver etter å ha blitt behandlet med samtidig administrering av DEX og morfin intratekal. Depresjon ble vurdert med HAMD-6 før og etter 1 uke, en og tre måneders DEX tillegg til kuren. Resultatene viste positive endringer i depressive symptomer og livskvalitet i løpet av de neste 3 månedene.

Ingen studier hittil har imidlertid undersøkt effekten av DEX for behandling av individer med en aktuell episode av MDD. Ved å ta sammen alle eksisterende prekliniske og kliniske data (til tross for deres begrensninger) og de kjente farmakologiske egenskapene til DEX, tror vi at det kan være en potensiell bruk for DEX utover dets nåværende bruk for å håndtere agitasjon og for å indusere sedasjon i intensivavdelingen, det vil si at det ser ut til å være en begrunnelse for ytterligere utforskning av de antatte raske antidepressive effektene av DEX. Anti-agitasjonsegenskapene til DEX kan være spesielt nyttige for personer med depresjon ledsaget av agitasjon eller med blandede funksjoner. Det er også potensiale for at DEX kan brukes som monoterapi når raskt innsettende virkning er nødvendig, så vel som et alternativ og/eller som tilleggsbehandling for andre hurtigvirkende intervensjoner for MDD (ECT, rTMS).

Mål og hypoteser Hovedmålet med DEX-ECT-studien er å utforske effekten av tilleggs-DEX på responsraten blant et utvalg av deprimerte pasienter som gjennomgår ECT ved bruk av et RCT-design med hypotesen om at tilleggs-DEX, sammenlignet med tilleggs placebo (saltvannsbehandling) , gitt før standard anestesi vil føre til høyere responsrate. Sekundære mål er å undersøke remisjonsraten, tolerabiliteten og akseptabiliteten til adjunktiv DEX. Vi antar at DEX-armen vil vise høyere remisjonsrate ved depressive symptomer uten statistisk signifikant forskjell i frekvensen av bivirkninger under og etter ECT mellom de to armene).

Design og studiested En dobbeltblind, parallell gruppe, placebokontrollert, randomisert gjennomførbarhetsstudie vil bli utført ved Department of Psychiatry, Queens University, Canada, over en periode på 6 uker. Registrerte pasienter vil randomiseres til DEX-infusjon (0,5 µg/kg/time i 15 minutter) i tillegg til ECT- eller placebo-tilleggsbehandlingsarm (saltvann) lagt til standard anestesi-induksjon hos deprimerte pasienter som har blitt foreskrevet ECT ved bruk av fast randomiseringsplan som tildeler pasienter i forholdet 1:1 mellom to armer. Både forsøkspersoner og resultatbedømmere vil bli blindet for behandlingsarmen som deltakerne er allokert til. Gitt prinsippet om ikke-skadelighet, vil anestesiteamet være klar over tildeling av behandling, og dersom det skulle oppstå sikkerhetsproblemer, vil etterforskere også bli informert.

Tildelingsskjul, randomisering Alle deltakere vil bli tilfeldig allokert til dexmedetomidingruppen (Dex-gruppen) eller kontrollgruppen (Normal Saline) ved bruk av et datagenerert tilfeldig tall med en 1:1-allokering. En uavhengig etterforsker, som ikke er involvert i den kliniske ledelsen eller datainnsamlingen, beholder allokeringsdata. Tildelingsdetaljene vil bli levert i en forseglet, ugjennomsiktig konvolutt for å gjøre det mulig for pasienter og bedømmere å forbli blindet for gruppetildeling. Før ECT vil anestesileger som ikke skal delta i dataanalyse bli informert om tildeling, og de relaterte dataene vil bli samlet inn under ECT av et uavhengig personale som er blindet for behandlingstildeling. På dagen for hver behandling anestesilege. vil åpne pakken og forberede injeksjonen borte fra ECT-teamet og pasienten for å opprettholde blindingen. Pasienter vil motta samme tildelte studiemedisin gjennom hele ECT-forløpet. Tildelingen vil ikke bli avslørt før endelig statistisk analyse er fullført. Den endelige beslutningen om å avslutte ECT vil ligge hos det behandlende kliniske teamet i samråd med pasienten og det lokale ECT-behandlingsteamet.

Sample Size Power-estimater for kontinuerlig MADRS-score antok et to-halet alfa-nivå på 0,05. Effektstørrelsesestimat, Cohens d=0,66 for DEX på score for post-partum depresjonssymptomer ble utledet fra tidligere studie (Yu et al, 2019). En gruppe på 76 pasienter tilfeldig tildelt i et 1:1-forhold (38 DEX versus 38 Placebo) vil gi 80 % kraft til å oppdage en signifikant forskjell i gjennomsnittlige endringer i MADRS-skåre mellom de to studiearmene. Siden dette er en mulighetsstudie, kan 30 deltakere per hver arm være akseptabelt (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).