Адъювантная терапия дексмедетомидином у пациентов с депрессией, проходящих ЭСТ

Адъювантная терапия дексмедетомидином у пациентов с депрессией, перенесших ЭСТ. Двойной слепой, плацебо-контролируемый, рандомизированный протокол технико-экономического обоснования.

Введение Большое депрессивное расстройство (БДР) — одно из наиболее распространенных психических заболеваний, распространенность которого в течение жизни составляет около 7,2% (Lim et al., 2018). БДР оказывает пагубное влияние на качество жизни и способность функционировать тех, кто страдает от него, и считается одной из основных причин инвалидности во всем мире (Vos et al., 2015). Кроме того, БДР связан со значительным бременем болезни для пострадавших людей, их семей и общества в целом (GBD 2015 DALYs и HALE Collaborators et al., 2016). Прогнозируется, что к 2030 году MDD будет иметь наибольшее влияние (т. наиболее изнурительные) среди всех состояний во всем мире (Mathers et al., 2006). Хотя полная ремиссия рассматривается как конечная цель для людей, страдающих БДР, существующие данные свидетельствуют о том, что примерно две трети пациентов с БДР не могут достичь или поддерживать полную ремиссию с помощью доступных в настоящее время методов лечения антидепрессантами (Trivedi et al., 2006). Лица, у которых не наблюдается удовлетворительного ответа как минимум на два разных антидепрессанта при их адекватной дозе/длительности лечения, считаются пациентами с резистентной к лечению депрессией (ТРД) (Fava et al., 2003). TRD или трудноизлечимая депрессия (DTD) представляет собой клиническую проблему со значительным бременем, которое трудно оценить, поскольку это состояние является многоэпизодическим, часто распространенным, с хроническими и тяжелыми симптомами (Fekadu et al., 2018; Zhou et al., 2018). др., 2015).

Депрессия является гетерогенным расстройством как фенотипически, так и нейробиологически, при этом психомоторное возбуждение представляет собой серьезную клиническую проблему при лечении людей с этим инвалидизирующим состоянием (Fried et al., 2015). Другой практической задачей является оптимизация лечения пациентов, у которых одновременно проявляются подпороговые симптомы гипомании или мании. Хотя существует несколько руководств по лечению униполярной депрессии, биполярной депрессии и биполярной мании, специфических методов лечения депрессии с психомоторным возбуждением, депрессии с тревожным дистрессом и депрессии со смешанными симптомами недостаточно. Следовательно, существует потребность в новых терапевтических агентах, которые могли бы воздействовать на эту подгруппу людей с депрессией.

Дексмедетомидин (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 диметилфенил)этил]-3H-имидазол], является селективным и мощным агонистом α2-адренергических рецепторов (α2-AR), который был одобрен для седации пациентов, госпитализированных в больницу. отделения интенсивной терапии (ОИТ) FDA в 1999 г. (McCutcheon et al., 2006).

Механические доказательства антидепрессивной активности DEX DEX Фармакологические характеристики {ВСТАВЬТЕ РИСУНОК 1} DEX представляет собой S-энантиомер ветеринарного седативного средства: медетомидина. DEX является высокоселективным агонистом α2-адренорецепторов с соотношением селективности α2:α1 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX оказывает агонистическое действие на (A) подтип α2-адренорецепторов; активация подтипа A α2, по-видимому, приводит к защитному эффекту против депрессии (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Кроме того, эта активация, по-видимому, обладает обезболивающими и анксиолитическими свойствами (Weerink et al., 2017). В недавнем всестороннем обзоре отмечается, что DEX оказывает органозащитное действие, включая нейропротекцию, кардиозащиту и ренопротекцию, посредством модулирования экспрессии генов, активации каналов, высвобождения медиатора и апоптотической и некротической гибели клеток. DEX демонстрирует защитный эффект на различных животных моделях ишемического/реперфузионного повреждения, в том числе в кишечнике, миокарде, почках, легких, мозге и печени (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

Было обнаружено, что DEX обладает противовоспалительными свойствами и играет роль в предотвращении реакции мозга на стресс из-за ишемического/реперфузионного повреждения (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Исследования показали, что седация с помощью DEX значительно снижает продукцию цитокинов, включая IL-1p, TNF-α и IL-6, у пациентов в критическом состоянии, и что DEX снижает уровни TNF-α, IL-1 и IL. -6 даже в большей степени, чем пропофол (Venn et al., 2001).

После внутривенного введения DEX проявляет следующие фармакокинетические свойства: фаза быстрого распределения с периодом полувыведения примерно 6 минут; конечный период полувыведения около 2 часов; и установившийся объем распределения примерно 118 литров. Клиренс оценивается примерно в 39 литров в час. Средняя масса тела, связанная с этой оценкой клиренса, составила 72 кг. DEX демонстрирует линейную кинетику в диапазоне доз от 0,2 до 0,7 мг/кг/ч при внутривенном введении в течение 24 часов (Weerink et al., 2017).

Доклинические данные об антидепрессивном потенциале DEX Moon et al. (2018) провели первое исследование на животных, изучающее антидепрессивное действие DEX на депрессивное поведение лишенных сна мышей (Moon et al., 2018). Мышей в этом исследовании исследовали в 5 группах, по 10 мышей в каждой группе, следующим образом: контроль, депривация сна, депривация сна и 0,5 мкг/кг DEX, депривация сна и 1 мкг/кг, депривация сна и 2 мкг. /кг ДЭКС. Депрессивное поведение определяли с помощью тестов принудительного плавания и подвешивания за хвост (Holmes et al., 2005). Чтобы оценить влияние DEX на экспрессию тирозингидроксилазы (TH), 5-гидрокситриптамина (5-HT; серотонин), триптофангидроксилазы (TPH) и дофаминового рецептора D1, были проведены вестерн-блоты и иммуногистохимические тесты на ткани головного мозга мышей. . Лишение сна длилось в общей сложности 7 дней, начиная с первого дня, после индукции DEX вводили мышам один раз в день в течение 6 дней в дозе, соответствующей групповому распределению. После 6 дней инъекций DEX среди пяти групп оценивали депрессивное поведение, а затем исследовали ткани головного мозга. Результаты показали, что депривация сна индуцировала депрессивное поведение в виде увеличения латентности к неподвижности в тесте принудительного плавания и тесте подвешивания за хвост. Кроме того, у мышей, лишенных сна, была снижена экспрессия дофаминовых рецепторов TPH, 5-HT и D1 и повышена экспрессия TH. После 6 инъекций депрессивное поведение, облегчаемое DEX, проявлялось в снижении латентного периода до неподвижности, повышении экспрессии дофаминовых рецепторов TPH, 5-HT и D1 и снижении экспрессии HT. Эффекты были статистически значимыми и нарастали дозозависимым образом.

В другом исследовании на животных, проведенном Gao et al., DEX улучшал обучение и ухудшение памяти, вызванное ЭСТ у депрессивных мышей. Когнитивная нейропротекция DEX была достигнута за счет подавления чрезмерной активизации NR2B, субъединицы рецептора NMDA (Gao et al., 2016). Следует отметить, что кетамин (еще один агент с быстрым антидепрессивным эффектом), вероятно, проявляет свои антидепрессивные свойства за счет своего антагонизма к рецепторам NMDA, содержащим субъединицу NR2B (Gass et al., 2018). Следовательно, можно предположить, что DEX может оказывать свое антидепрессивное действие, по крайней мере частично, посредством модуляции рецепторов NMDA. В таблице 2 приведены результаты четырех доклинических исследований на животных, в которых постулируется антидепрессантный потенциал DEX.

Клинические данные о DEX Ряд исследований показал положительные результаты после использования DEX для лечения ажитации у пациентов ОИТ, включая снижение числа случаев делирия и более короткое пребывание в ОИТ, что, вероятно, связано с облегчение прекращения искусственной вентиляции легких, а также улучшение общей выживаемости (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX использовался в различных областях, таких как анестезиология, хирургия, нейрохирургия и стоматология, благодаря его седативному и противовоспалительному потенциалу (Chandanwale et al., 2017). ДЭКС имеет различные клинические преимущества, включая индукцию умеренной седации, широкий терапевтический индекс, отсутствие адаптации скорости инфузии вне печеночной недостаточности и выраженное обезболивающее действие (Reade et al., 2009). DEX обычно используется не по прямому назначению в детских отделениях интенсивной терапии (Baarslag et al., 2017). Кроме того, DEX оказался эффективным препаратом для седации при МРТ, а также для амбулаторной седации у детей (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Совсем недавно Ю и соавт. (2019) опубликовали первое исследование, в котором изучалась эффективность инфузии DEX после родов в предотвращении послеродовой хандры или симптомов послеродовой депрессии (измеряемых по Эдинбургской шкале послеродовой депрессии — EPDS), послеродовых мыслей о членовредительстве (на 7 и 42 день после родов), боли симптомы и проблемы со сном. Это исследование было двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим испытанием, проведенным в университетской больнице третичного уровня в Китае. Субъектами (n = 600) были женщины, перенесшие плановое кесарево сечение под спинальной анестезией и согласившиеся на контролируемую пациентом внутривенную анальгезию (PCIA). Участники были не моложе 18 лет и имели II класс согласно Американскому обществу анестезиологов. Критерии исключения включали биполярное или психотическое расстройство в анамнезе; суицидальное состояние; аллергия на агонисты а2-АР; злоупотребление наркотиками и/или алкоголем в течение последних 6 месяцев; и использование другого агониста а2-АР или антагониста а2-АР во время наблюдения. Лица, отнесенные к группе DEX, получали DEX в дозе 0,5 мкг/кг внутривенно после родов при скорости инфузии 0,375 мл/кг в час и времени инфузии 20 минут. Контрольная группа получала внутривенно 0,125 мл/кг 0,9% физиологического раствора сразу после родов при скорости инфузии 0,375 мл/кг в час и времени инфузии 20 минут. Протокол PCIA для контрольной группы состоял из 150 мкг суфентанила, разбавленного до 150 мл, и вводился непрерывно в дозе 0,04 мкг/кг в час и болюсной дозе 2,0 мкг с блокировкой в ​​течение 8 минут. Протокол PCIA группы DEX включал 150 мкг суфентанила плюс 150 мкг DEX, разбавленного до 150 мл, с непрерывной дозой суфентанила 0,04 мкг/кг в час и DEX 0,04 мкг/кг в час, и болюсной дозой 2 мкг с блокировкой 8 минут. Насос PCIA был остановлен через 48 часов после операции. У всех участников контролировали пульсовое насыщение кислородом, электрокардиограмму и неинвазивное артериальное давление в течение 48 часов после операции. Через 6, 24 и 48 часов участников наблюдали за побочными эффектами, состоянием седативной анальгезии и сна.

Антенатальные и постнатальные депрессивные симптомы оценивались с помощью Эдинбургской шкалы постнатальной депрессии (EPDS), при этом EPDS 10 или выше указывает порог для антенатальных депрессивных симптомов. Качество сна оценивали с помощью индекса тяжести бессонницы (ISI). После родов депрессивные симптомы EPDS и ISI были отмечены слепыми исследователями по телефону через 7 и 42 дня после родов. Если с участником невозможно было связаться в течение 7 и 42 дней, исследователь пытался снова связаться с ним по телефону в течение 2 дней. Если с участником не было возможности связаться, он считался потерянным для последующего наблюдения. Седацию оценивали по шкале Рамсея, регистрируемой через 6, 24 и 48 часов после операции. Послеоперационную анальгезию оценивали с помощью числовой рейтинговой шкалы (NRS), регистрируемой через 6, 24 и 48 часов после операции. Качество сна оценивали с помощью ИСИ до операции и на 2-е, 7-е и 42-е сутки после родов. Результаты показали хорошую приверженность: 276 из 300 (92%) участников в контрольной группе и 281 из 300 (93,67%) в группе DEX завершили все последующие визиты. Не было никаких существенных различий в отношении демографических или клинических характеристик между двумя группами, включая значимые показатели антенатальной депрессии среди DEX и контрольных лиц (27,8% против 30,1%, Р = 0,55).

Частота ПДС (оценка EDPS ≥ 10) в контрольной группе и группе DEX составила 16,3% и 5,7% соответственно, что значительно ниже среди лиц, которым вводили DEX (P <0,001). Показатель EPDS (среднее значение и стандартное отклонение) на 7-й день после родов (1,93 ± 3,36 против 4,23 ± 4,37, p<0,001) и на 42-й день после родов (1,99 ± 3,18 против 4,68 ± 4,78, p<0,001) в группе DEX также были значительно ниже, чем в контрольной группе. Логистический регрессионный анализ показал, что стресс во время беременности, антенатальные симптомы депрессии, жизненные стрессовые события и насилие в семье были факторами риска развития ПДС. Примечательно, что логистический анализ показал, что профилактическое использование DEX было защитным фактором против отношения шансов с поправкой на PDS (0,230; 95% ДИ: 0,104-0,510). Показатели послеродовой анальгезии через 24 и 48 часов после родов в группе DEX были значительно ниже, чем в контрольной группе (P <0,001). Оценка сна (ISI) через 48 часов после родов в группе DEX была значительно лучше, чем в контрольной группе (P <0,001). По сравнению с контрольной группой частота мыслей о членовредительстве в группе DEX значительно снизилась на 7-й день после родов (4,0%). против 1,1%, P = 0,03) и 42-й день (2,9% против 0,4%, P = 0,04). Не наблюдалось существенной разницы в частоте возникновения тошноты, рвоты или головокружения между контрольной группой и группой DEX (1,07%). против 1,45%, р = 0,98; 2,85% против 4,23%, р = 0,34; 10,68 против 11,27, р = 0,83). Гипотензия, брадикардия, гипоксемия и угнетение дыхания не наблюдались ни в одной из двух групп через 48 часов после родов.

Влияние DEX на баллы EPDS на 42-й день показало размер эффекта Коэна D = 0,6 (Yu et al., 2019). Это исследование, по-видимому, предлагает многообещающие результаты профилактического действия DEX против возникновения послеродовой депрессии. Ge Huang et al., 2020 сообщили о случае пациента с резистентной раковой болью и сопутствующим депрессивным заболеванием, у которого улучшилось настроение и боль после лечения совместным введением DEX и морфина интратекально. Депрессию оценивали с помощью HAMD-6 до и через 1 неделю, 1 и 3 месяца добавления DEX к схеме. Результаты показали положительные изменения депрессивных симптомов и качества жизни в течение следующих 3 месяцев.

Однако на сегодняшний день ни одно испытание не изучало эффективность DEX для лечения лиц с текущим эпизодом БДР. Собрав воедино все существующие доклинические и клинические данные (несмотря на их ограничения) и известные фармакологические свойства DEX, мы считаем, что может быть потенциальное использование DEX помимо его текущего использования для управления возбуждением и для вызывания седации в условиях отделения интенсивной терапии, т. е., по-видимому, есть обоснование для дальнейшего изучения предполагаемых быстрых антидепрессивных эффектов DEX. Антивозбужденные свойства DEX могут быть особенно полезны для людей с депрессией, сопровождающейся возбуждением или со смешанными чертами. Существует также возможность использования DEX в качестве монотерапии, когда требуется быстрое начало действия, а также в качестве альтернативы и/или в качестве дополнительной терапии для других вмешательств быстрого действия при БДР (ЭСТ, рТМС).

Цели и гипотезы Основная цель исследования DEX-ECT состоит в том, чтобы изучить влияние дополнительного DEX на частоту ответа среди выборки пациентов с депрессией, подвергающихся ЭСТ, с использованием дизайна РКИ с гипотезой о том, что дополнительный DEX по сравнению с дополнительным плацебо (лечение физиологическим раствором) , введенный перед стандартной анестезией, приведет к более высокой частоте ответа. Вторичные цели заключаются в изучении частоты ремиссии, переносимости и приемлемости дополнительного DEX. Мы предполагаем, что группа DEX будет демонстрировать более высокую частоту ремиссии депрессивных симптомов без статистически значимой разницы в частоте побочных эффектов во время и после ЭСТ между двумя группами).

Дизайн и место исследования Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами будет проводиться на кафедре психиатрии Квинсского университета, Канада, в течение 6 недель. Зарегистрированные пациенты будут рандомизированы в группу инфузии DEX (0,5 мкг/кг/ч в течение 15 минут) в дополнение к ЭСТ или группу лечения с добавлением плацебо (физиологический раствор), добавленную к стандартной индукции анестезии у пациентов с депрессией, которым была назначена ЭСТ с использованием фиксированного графика рандомизации, который распределяет субъектов. в соотношении 1:1 между двумя руками. И субъекты, и оценщики результатов не будут осведомлены о группе лечения, к которой относятся участники. Учитывая принцип ненанесения вреда, команда анестезиологов будет знать о распределении лечения, и в случае возникновения проблем безопасности исследователи также будут проинформированы.

Сокрытие распределения, рандомизация Все участники будут случайным образом распределены в группу дексмедетомидина (группа DEX) или контрольную группу (нормальный физиологический раствор) с использованием сгенерированного компьютером случайного числа с распределением 1:1. Независимый исследователь, не участвующий в клиническом ведении или сборе данных, хранит данные о распределении. Подробная информация о распределении будет доставлена ​​в запечатанном непрозрачном конверте, чтобы пациенты и эксперты не знали о распределении по группам. Перед ЭСТ анестезиологи, которые не будут участвовать в анализе данных, будут проинформированы о распределении, а соответствующие данные будут собираться во время ЭСТ независимым персоналом, не имеющим представления о назначении лечения. В день каждой процедуры анестезиолог. откроет упаковку и подготовит инъекцию вдали от бригады ЭСТ и пациента, чтобы сохранить их ослепление. Пациенты будут получать одно и то же назначенное исследуемое лекарство на протяжении всего курса ЭСТ. Распределение не будет раскрыто до тех пор, пока не будет завершен окончательный статистический анализ. Окончательное решение о прекращении ЭСТ будет принимать лечащая клиническая бригада после консультации с пациентом и местной лечебной бригадой ЭСТ.

Оценки мощности размера выборки для непрерывных показателей MADRS предполагали двусторонний альфа-уровень, равный 0,05. Оценка размера эффекта, d Коэна = 0,66 для DEX по шкале симптомов послеродовой депрессии, была получена из предыдущего исследования (Yu et al, 2019). Группа из 76 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1 (38 DEX против 38 плацебо), обеспечит 80% мощности для обнаружения значимой разницы в средних изменениях показателей MADRS между двумя исследуемыми группами. Поскольку это технико-экономическое обоснование, 30 участников в каждой группе могут быть приемлемыми (Billingham, S.A., Whitehead, A.L., & Julious, S.A. (2013).