Adjuvante behandeling met dexmedetomidine voor depressieve patiënten die ECT ondergaan

Adjuvante behandeling met dexmedetomidine voor depressieve patiënten die ECT ondergaan. Een dubbelblind, placebogecontroleerd, gerandomiseerd haalbaarheidsonderzoeksprotocol.

Inleiding Depressieve stoornis (MDD) is een van de meest voorkomende psychische aandoeningen, met een 'ooit'-prevalentie van ongeveer 7,2% (Lim et al., 2018). MDD heeft een nadelige invloed op de kwaliteit van leven en het vermogen om te functioneren van degenen die erdoor worden getroffen en wordt wereldwijd beschouwd als een van de belangrijkste oorzaken van invaliditeit (Vos et al., 2015). Bovendien wordt MDD geassocieerd met een aanzienlijke ziektelast voor de getroffen personen, hun families en de samenleving als geheel (GBD 2015 DALY's en HALE Collaborators et al., 2016). Verwacht wordt dat MDD tegen 2030 de grootste impact zal hebben (d.w.z. meest slopende) van alle aandoeningen wereldwijd (Mathers et al., 2006). Hoewel volledige remissie wordt gezien als het ultieme doel voor personen die lijden aan MDD, suggereert bestaand bewijs dat ongeveer twee derde van de MDD-patiënten geen volledige remissie bereiken of behouden met de momenteel beschikbare antidepressiva (Trivedi et al., 2006). Personen die geen bevredigende respons hebben op ten minste twee verschillende antidepressiva bij de juiste dosis/duur van de behandeling, worden beschouwd als therapieresistente depressiepatiënten (TRD) (Fava et al., 2003). TRD of moeilijk te behandelen depressie (DTD) vertegenwoordigt een klinische uitdaging, met een aanzienlijke last die moeilijk in te schatten is, aangezien deze aandoening meerdere episodes kent, vaak alomtegenwoordig is en chronische en ernstige symptomen heeft (Fekadu et al., 2018; Zhou et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

Depressie is een heterogene aandoening, zowel fenotypisch als neurobiologisch, waarbij psychomotorische agitatie een significante klinische uitdaging vormt bij de behandeling van personen met deze invaliderende aandoening (Fried et al., 2015). Een andere pragmatische uitdaging is de optimalisatie van behandelingen voor patiënten die gelijktijdig subdrempelige symptomen van hypomanie of manie vertonen. Hoewel er verschillende richtlijnen beschikbaar zijn voor de behandeling van unipolaire depressie, bipolaire depressie en bipolaire manie, zijn specifieke behandelingen voor depressie met psychomotorische agitatie, depressie met angststoornissen en depressie met gemengde kenmerken schaars. Daarom is er behoefte aan nieuwe therapeutische middelen die zich op deze subgroep van depressieve personen kunnen richten.

Dexmedetomidine (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]-3H-imidazool], is een selectieve en krachtige α2-adrenerge receptor (α2-AR)-agonist die is goedgekeurd voor de sedatie van patiënten die zijn opgenomen in intensive care units (ICU's) door de FDA in 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mechanistisch bewijs van antidepressieve activiteit van DEX DEX Farmacologische kenmerken {VOEG FIGUUR 1 IN} DEX is de S-enantiomeer van het veterinaire sedativum: medetomidine. DEX is een zeer selectieve α2-adrenoceptoragonist met een α2:α1 selectiviteitsverhouding van 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX oefent zijn agonistische werking uit op (A) subtype van α2-adrenoceptor; een activering van A-subtype van α2 lijkt te leiden tot een beschermend effect tegen depressie (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Bovendien lijkt deze activatie pijnstillende en anxiolytische eigenschappen te hebben (Weerink et al., 2017). Een recent uitgebreid overzicht merkte op dat DEX orgaanbeschermende effecten heeft, waaronder neuroprotectie, cardio-bescherming en renoprotectie, door modulerende genexpressie, kanaalactivering, zenderafgifte en apoptotische en necrotische celdood. DEX vertoont beschermende effecten in verschillende diermodellen van ischemie/reperfusieschade, waaronder in de darm, het myocardium, de nieren, de longen, de hersenen en de lever (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

Er is gevonden dat DEX ontstekingsremmende eigenschappen heeft en een rol speelt bij het voorkomen dat de hersenen reageren op stress als gevolg van ischemische/reperfusieschade (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Studies hebben aangetoond dat sedatie met DEX de productie van cytokines, waaronder IL-1p, TNF-[alpha] en IL-6, bij ernstig zieke patiënten aanzienlijk verlaagt en dat DEX de niveaus van TNF-[alpha], IL-1 en IL verlaagt. -6 in nog grotere mate dan propofol (Venn et al., 2001).

Na intraveneuze toediening vertoont DEX de volgende farmacokinetische eigenschappen: een snelle distributiefase met een distributiehalfwaardetijd van ongeveer 6 minuten; een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 2 uur; en een steady-state distributievolume van ongeveer 118 liter. De opruiming wordt geschat op ongeveer 39 liter per uur. Het gemiddelde lichaamsgewicht geassocieerd met deze schatting van de klaring was 72 kg. DEX vertoont lineaire kinetiek in het doseringsbereik van 0,2 tot 0,7 mg/kg/uur bij toediening via intraveneuze infusie gedurende maximaal 24 uur (Weerink et al., 2017).

Preklinische gegevens over DEX-antidepressivumpotentieel Moon et al. (2018) voerden de eerste dierstudie uit waarin de antidepressieve effecten van DEX op het depressieve gedrag van muizen met een slaaptekort werden onderzocht (Moon et al., 2018). De muizen in deze studie werden bestudeerd in 5 groepen, met 10 muizen in elke groep, als volgt: controle, slaapgebrek, slaaptekort en 0,5 μg/kg DEX, slaaptekort en 1 μg/kg, en slaaptekort en 2 μg /kg DEX. Depressief gedrag werd bepaald met behulp van de tests voor geforceerd zwemmen en staartophanging (Holmes et al., 2005). Om het effect van DEX op de expressie van tyrosinehydroxylase (TH), 5-hydroxytryptamine (5-HT; serotonine), tryptofaanhydroxylase (TPH) en D1-dopaminereceptor te beoordelen, werden Western Blots en immunohistochemietests uitgevoerd op hersenweefsel van muizen. . Het slaaptekort duurde in totaal 7 dagen, vanaf de eerste dag, na de inductie, werd DEX eenmaal daags gedurende 6 dagen in de muizen geïnjecteerd, met een dosering die specifiek was voor de groepstoewijzing. Na 6 dagen DEX-injecties werd depressief gedrag beoordeeld bij de vijf groepen en vervolgens werden hersenweefsels onderzocht. De resultaten toonden aan dat slaapgebrek depressief gedrag veroorzaakte in de vorm van een verhoogde latentie tot immobiliteit in de gedwongen zwemtest en de staartophangingstest. Bovendien hadden muizen met slaapgebrek een verminderde expressie van de TPH-, 5-HT- en D1-dopaminereceptor en een verhoogde TH-expressie. Na 6 injecties was DEX-verlicht depressief gedrag duidelijk door verminderde latentie tot immobiliteit, verhoogde expressie van TPH, 5-HT en D1-dopaminereceptor en verminderde HT-expressie. De effecten waren statistisch significant en incrementeel op een dosisafhankelijke manier.

In een ander dieronderzoek, uitgevoerd door Gao et al., verbeterde DEX de leer- en geheugenstoornissen veroorzaakt door ECT bij depressieve muizen. DEX cognitieve neuroprotectie werd bereikt door overmatige opwaartse regulatie van NR2B, een subeenheid van de NMDA-receptor, te onderdrukken (Gao et al., 2016). Opmerkelijk is dat ketamine (een ander middel met snelle antidepressieve effecten) waarschijnlijk zijn antidepressieve eigenschappen uitoefent door zijn antagonisme van de NR2B-subeenheid-bevattende NMDA-receptoren (Gass et al., 2018). Daarom zou men kunnen suggereren dat DEX zijn antidepressieve werking, althans gedeeltelijk, kan uitoefenen door modulatie van NMDA-receptoren. Tabel 2 geeft een samenvatting van vier preklinische dierstudies die het antidepressieve potentieel van DEX veronderstellen.

Klinische gegevens over DEX Een aantal studies hebben positieve resultaten laten zien na het gebruik van DEX voor de behandeling van agitatie bij IC-patiënten, waaronder een vermindering van het aantal gevallen van delirium en kortere verblijven op de IC, waarschijnlijk als gevolg van een meer gemak bij het verlaten van mechanische beademing, evenals een verbetering van de algehele overleving (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX is gebruikt door verschillende specialismen zoals anesthesiologie, chirurgie, neurochirurgie en tandheelkunde, vanwege zijn kalmerende en ontstekingsremmende eigenschappen (Chandanwale et al., 2017). DEX heeft verschillende klinische voordelen, waaronder de inductie van matige sedatie, een brede therapeutische index, de afwezigheid van aanpassing van de infusiesnelheid buiten leverinsufficiëntie en uitgesproken analgetische werking (Reade et al., 2009). DEX wordt vaak off-label gebruikt op pediatrische intensive care-afdelingen (Baarslag et al., 2017). Bovendien heeft DEX bewezen een effectief medicijn te zijn voor MRI-sedatie, evenals de ambulante sedatie van pediatrische patiënten (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Meer recent hebben Yu et al. (2019) publiceerde het eerste onderzoek naar de werkzaamheid van DEX-infusie na bevalling bij het voorkomen van postpartum-blues of postpartumdepressieve symptomen (gemeten met de Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), postpartum zelfbeschadigingsgedachten (op postpartum dag 7 en 42), pijn klachten en slaapproblemen. Deze studie was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie, uitgevoerd in een academisch ziekenhuis voor tertiaire zorg in China. De proefpersonen (n = 600) waren vrouwen die een electieve keizersnede ondergingen onder spinale anesthesie en patiëntgecontroleerde intraveneuze analgesie (PCIA) accepteerden. Deelnemers waren minstens 18 jaar oud en klasse II volgens de American Society of Anesthesiologists. Uitsluitingscriteria waren onder meer een voorgeschiedenis van een bipolaire of psychotische stoornis; suïcidale staat; allergieën voor a2-AR-agonisten; drugs- en/of alcoholmisbruik in de afgelopen 6 maanden; en gebruik van een andere a2-AR-agonist of a2-AR-antagonist tijdens de observatie. Individuen toegewezen aan de DEX-groep ontvingen 0,5 µg/kg intraveneuze DEX na levering, met een infusiesnelheid van 0,375 ml/kg per uur en een infusietijd van 20 minuten. De controlegroep kreeg 0,125 ml/kg intraveneuze 0,9% normale zoutoplossing onmiddellijk na toediening met een infuussnelheid van 0,375 ml/kg per uur en een infuustijd van 20 minuten. Het PCIA-protocol voor de controlegroep bestond uit 150 µg sufentanil verdund tot 150 ml en toegediend in een continue dosis van 0,04 µg/kg per uur en een bolusdosis van 2,0 µg, met een uitsluiting van 8 minuten. Het PCIA-protocol van de DEX-arm was 150 µg sufentanil plus 150 µg DEX verdund tot 150 ml, met de continue dosis sufentanil 0,04 µg/kg per uur en DEX 0,04 µg/kg per uur, en een bolusdosis van 2 µg, met een uitsluiting van 8 minuten. De PCIA-pomp werd 48 uur na de operatie gestopt. Alle deelnemers werden gedurende 48 uur na de operatie gecontroleerd op pulszuurstofverzadiging, elektrocardiogram en niet-invasieve bloeddruk. Deelnemers werden na 6, 24 en 48 uur gevolgd op bijwerkingen en de status van sedatie-analgesie en slaap.

Prenatale en postnatale depressieve symptomen werden beoordeeld met de Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), waarbij een EPDS van 10 of hoger de drempel aangeeft voor prenatale depressieve symptomen. De slaapkwaliteit werd beoordeeld met de Insomnia Severity Index (ISI). Na de bevalling werden de depressieve symptomen EPDS en ISI door geblindeerde onderzoekers telefonisch genoteerd op 7 en 42 dagen na de bevalling. Als er na 7 en 42 dagen geen contact kon worden opgenomen met de deelnemer, probeert de onderzoeker hem of haar binnen 2 dagen opnieuw telefonisch te bereiken. Als de deelnemer niet bereikbaar was, werden ze geacht verloren te gaan voor follow-up. De sedatie werd beoordeeld met behulp van de Ramsay-sedatiescores, geregistreerd op 6, 24 en 48 uur na de operatie. Postoperatieve analgesie werd beoordeeld met behulp van de numerieke beoordelingsschaal (NRS), geregistreerd op 6, 24 en 48 uur na de operatie. De kwaliteit van de slaap werd beoordeeld met de ISI vóór de operatie en op dag 2, 7 en 42 na de bevalling. De resultaten toonden een goede naleving, met 276 van de 300 (92%) deelnemers in de controlegroep en 281 van de 300 (93,67%) in de DEX-groep die alle vervolgbezoeken voltooiden. Er waren geen significante verschillen met betrekking tot demografische of klinische kenmerken tussen de twee groepen, waaronder significante prenatale depressieve scores tussen DEX- en controle-individuen (27,8% versus 30,1%, P = 0,55).

De incidentie van PDS (EDPS-score van ≥ 10) in de controlegroep en de DEX-groep was respectievelijk 16,3% en 5,7%, significant lager bij de individuen die DEX kregen toegediend (P <0,001). De EPDS-score (gemiddelde en SD) op postpartum dag 7 (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) en op postpartum dag 42 (1,99 ± 3,18 versus 4,68 ± 4,78, p<0,001) in de DEX-groep waren ook significant lager dan die waargenomen in de controlegroep. Logistische regressieanalyse toonde aan dat stress tijdens de zwangerschap, prenatale depressieve symptomen, levensstressgebeurtenissen en huiselijk geweld risicofactoren waren voor PDS. Logistieke analyse toonde met name aan dat het profylactische gebruik van DEX een beschermende factor was tegen PDS-gecorrigeerde odds ratio's (0,230; 95%-BI: 0,104-0,510). Postpartum analgesiescores 24 en 48 uur postpartum binnen de DEX-groep waren significant lager dan die in de controlegroep (P <0,001). De slaapscore (ISI) bij postpartum 48 uur in de DEX-groep was significant beter dan die in de controlegroep (P <0,001). Vergeleken met de controlegroep nam de incidentie van zelfbeschadigingsgedachten in de DEX-groep significant af op postpartum dag 7 (4,0% vs 1,1%, P = 0,03) en dag 42 (2,9% vs 0,4%, P = 0,04). Er werd geen significant verschil waargenomen in de incidentie van misselijkheid, braken of duizeligheid tussen de controlegroep en de DEX-groep (1,07% versus 1,45%, P = 0,98; 2,85% versus 4,23%, P = 0,34; 10,68 versus 11,27, P = 0,83). Hypotensie, bradycardie, hypoxemie en ademhalingsdepressie werden 48 uur na de bevalling in geen van beide groepen waargenomen.

De impact van DEX op EPDS-scores op dag 42 toonde een effectgrootte van Cohen's D = 0,6 (Yu et al., 2019). Deze studie lijkt veelbelovende resultaten te suggereren voor de profylactische effecten van DEX tegen het ontstaan ​​van postpartumdepressie. Ge Huang et al., 2020 rapporteerden een geval van een patiënt met resistente kankerpijn en comorbide depressieve ziekte die verbeterde vanuit stemmings- en pijnperspectief na behandeling met gelijktijdige toediening van DEX en morfine intrathecaal. Depressie werd beoordeeld door HAMD-6 voor en na 1 week, één en drie maanden DEX-toevoeging aan het regime. De resultaten toonden positieve veranderingen in depressieve symptomen en kwaliteit van leven in de komende 3 maanden.

Tot op heden hebben echter geen onderzoeken de werkzaamheid van DEX onderzocht voor de behandeling van personen met een huidige episode van MDD. Als we alle bestaande preklinische en klinische gegevens (ondanks hun beperkingen) en de bekende farmacologische eigenschappen van DEX samennemen, zijn we van mening dat er een mogelijk gebruik van DEX zou kunnen zijn naast het huidige gebruik om agitatie te beheersen en sedatie te induceren op ICU-omgevingen, d.w.z. er lijkt een grondgedachte te zijn voor verder onderzoek naar de vermeende snelle antidepressieve effecten van DEX. De anti-agitatie-eigenschappen van DEX kunnen vooral nuttig zijn voor personen met een depressie die gepaard gaat met agitatie of met gemengde kenmerken. DEX kan ook worden gebruikt als monotherapie wanneer een snelle werking vereist is, evenals een alternatieve en/of aanvullende therapie voor andere snelle interventies voor MDD (ECT, rTMS).

Doelstellingen en hypothesen Het primaire doel van de DEX-ECT-studie is het onderzoeken van het effect van aanvullende DEX op het responspercentage onder een steekproef van depressieve patiënten die ECT ondergaan met behulp van een RCT-ontwerp met de hypothese dat aanvullende DEX, vergeleken met aanvullende placebo (behandeling met zoutoplossing) , gegeven voorafgaand aan standaard anesthesie zal leiden tot een hoger responspercentage. Secundaire doelen zijn het onderzoeken van het remissiepercentage, de verdraagbaarheid en de aanvaardbaarheid van adjunctieve DEX. We veronderstellen dat de DEX-arm een ​​hoger remissiepercentage zal vertonen bij depressieve symptomen zonder statistisch significant verschil in het aantal bijwerkingen tijdens en na ECT tussen de twee armen).

Ontwerp en onderzoekslocatie Een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde haalbaarheidsstudie met parallelle groepen zal gedurende een periode van 6 weken worden uitgevoerd op het Department of Psychiatry, Queens University, Canada. Ingeschreven patiënten zullen worden gerandomiseerd naar DEX-infusie (0,5 µg/kg/uur gedurende 15 minuten) adjuvans aan ECT of Placebo adjunct (zoutoplossing) behandelingsarm toegevoegd aan standaard anesthesie-inductie bij depressieve patiënten aan wie ECT is voorgeschreven met behulp van een vast randomisatieschema dat proefpersonen toewijst in een verhouding van 1:1 tussen twee armen. Zowel de proefpersonen als de uitkomstbeoordelaars zullen blind zijn voor de behandelingsarm waaraan de deelnemers zijn toegewezen. Gezien het non-maleficence-principe zal het anesthesieteam op de hoogte zijn van de behandelingstoewijzing, en als zich veiligheidsrisico's voordoen, zullen onderzoeksonderzoekers ook op de hoogte worden gebracht.

Verbergen van toewijzing, randomisatie Alle deelnemers worden willekeurig toegewezen aan de dexmedetomidinegroep (Dex-groep) of de controlegroep (Normal Saline) met behulp van een door de computer gegenereerd willekeurig getal met een 1:1 toewijzing. Een onafhankelijke onderzoeker, die niet betrokken is bij het klinische beheer of de gegevensverzameling, bewaart de toewijzingsgegevens. De toewijzingsdetails worden geleverd in een verzegelde, ondoorzichtige envelop om patiënten en beoordelaars in staat te stellen blind te blijven voor groepstoewijzing. Voorafgaand aan ECT worden anesthesiologen die niet zullen deelnemen aan data-analyse geïnformeerd over de toewijzing, en de gerelateerde gegevens zullen tijdens ECT worden verzameld door een onafhankelijk personeel dat blind is voor de toewijzing van behandelingen. Op de dag van elke behandeling de anesthesioloog. opent de verpakking en bereidt de injectie voor buiten het bereik van het ECT-team en de patiënt om hun verblinding te behouden. Patiënten krijgen tijdens hun ECT-behandeling dezelfde toegewezen onderzoeksmedicatie. De toewijzing wordt pas bekendgemaakt als de definitieve statistische analyse is voltooid. De uiteindelijke beslissing om ECT te beëindigen ligt bij het behandelend klinisch team in overleg met de patiënt en het lokale ECT-behandelteam.

Steekproefgrootte Power-schattingen voor continue MADRS-scores gingen uit van een tweezijdig alfaniveau van 0,05. Schatting van de effectgrootte, Cohen's d=0,66 voor DEX op scores voor postpartumdepressiesymptomen, werd afgeleid uit eerder onderzoek (Yu et al, 2019). Een groep van 76 patiënten die willekeurig worden toegewezen in een verhouding van 1:1 (38 DEX versus 38 Placebo) levert 80% power om een ​​significant verschil in de gemiddelde veranderingen in MADRS-scores tussen de twee onderzoeksarmen te detecteren. Aangezien dit een haalbaarheidsstudie is, zouden 30 deelnemers per arm acceptabel kunnen zijn (Billingham, S.A., Whitehead, A.L., & Julious, S.A. (2013).