Adjuvante Behandlung mit Dexmedetomidin für depressive Patienten, die sich einer ECT unterziehen

Adjuvante Behandlung mit Dexmedetomidin für depressive Patienten, die sich einer ECT unterziehen. Ein doppelblindes, placebokontrolliertes, randomisiertes Machbarkeitsstudienprotokoll.

Einleitung Major Depression (MDD) ist eine der häufigsten psychischen Erkrankungen mit einer Lebenszeitprävalenz von etwa 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD beeinträchtigt die Lebensqualität und die Funktionsfähigkeit der Betroffenen und gilt weltweit als eine der Hauptursachen für Behinderungen (Vos et al., 2015). Darüber hinaus ist MDD mit einer erheblichen Krankheitslast für die betroffenen Personen, ihre Familien und die Gesellschaft insgesamt verbunden (GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators et al., 2016). Bis 2030 wird MDD voraussichtlich die größten Auswirkungen haben (d. h. schwächendsten) unter allen Erkrankungen weltweit (Mathers et al., 2006). Obwohl eine vollständige Remission als ultimatives Ziel für an MDD leidende Personen angesehen wird, deuten bestehende Beweise darauf hin, dass etwa zwei Drittel der MDD-Patienten mit den derzeit verfügbaren Antidepressiva-Behandlungen keine vollständige Remission erreichen oder aufrechterhalten (Trivedi et al., 2006). Personen, die auf mindestens zwei verschiedene Antidepressiva in ihrer angemessenen Dosierung/Behandlungsdauer nicht zufriedenstellend ansprechen, gelten als Patienten mit behandlungsresistenter Depression (TRD) (Fava et al., 2003). TRD oder schwer zu behandelnde Depression (DTD) stellt eine klinische Herausforderung dar, mit einer erheblichen Belastung, die schwer abzuschätzen ist, da diese Erkrankung multiepisodisch, oft allgegenwärtig, mit chronischen und schweren Symptomen ist (Fekadu et al., 2018; Zhou et a., 2015).

Depression ist eine heterogene Störung, sowohl phänotypisch als auch neurobiologisch, wobei psychomotorische Unruhe eine erhebliche klinische Herausforderung bei der Behandlung von Personen mit dieser Behinderung darstellt (Fried et al., 2015). Eine weitere pragmatische Herausforderung ist die Optimierung von Behandlungen für Patienten, die gleichzeitig eine unterschwellige Symptomatologie von Hypomanie oder Manie aufweisen. Obwohl mehrere Leitlinien für die Behandlung von unipolarer Depression, bipolarer Depression und bipolarer Manie zur Verfügung stehen, sind spezifische Behandlungen für Depressionen mit psychomotorischer Erregung, Depressionen mit Angstzuständen und Depressionen mit gemischten Merkmalen rar. Daher besteht ein Bedarf an neuen Therapeutika, die auf diese Untergruppe depressiver Personen abzielen könnten.

Dexmedetomidin (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3-Dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazol], ist ein selektiver und potenter α2-adrenerger Rezeptor (α2-AR)-Agonist, der für die Sedierung von Patienten zugelassen wurde Intensivstationen (ICUs) von der FDA im Jahr 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mechanistischer Nachweis der antidepressiven Aktivität von DEX Pharmakologische Eigenschaften von DEX {EINFÜGEN VON ABBILDUNG 1} DEX ist das S-Enantiomer des veterinärmedizinischen Beruhigungsmittels Medetomidin. DEX ist ein hochselektiver α2-Adrenozeptor-Agonist mit einem α2:α1-Selektivitätsverhältnis von 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX übt seine agonistische Wirkung auf den (A)-Subtyp des α2-Adrenozeptors aus; eine Aktivierung des A-Subtyps von α2 scheint zu einer Schutzwirkung gegen Depressionen zu führen (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Darüber hinaus scheint diese Aktivierung analgetische und anxiolytische Eigenschaften zu haben (Weerink et al., 2017). Eine kürzlich durchgeführte umfassende Überprüfung stellte fest, dass DEX organschützende Wirkungen hat, einschließlich Neuroprotektion, Kardioprotektion und Renoprotektion, durch Modulation der Genexpression, Kanalaktivierung, Transmitterfreisetzung und apoptotischen und nekrotischen Zelltods. DEX zeigt Schutzwirkungen in einer Vielzahl von Tiermodellen von Ischämie-/Reperfusionsverletzungen, einschließlich Darm, Myokard, Niere, Lunge, Gehirn und Leber (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

Es wurde festgestellt, dass DEX entzündungshemmende Eigenschaften hat und eine Rolle bei der Verhinderung einer Stressreaktion des Gehirns aufgrund einer ischämischen/Reperfusionsverletzung spielt (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Studien haben gezeigt, dass die Sedierung mit DEX die Zytokinproduktion, einschließlich IL-1p, TNF-α und IL-6, bei kritisch kranken Patienten signifikant verringert und dass DEX die Spiegel von TNF-α, IL-1 und IL senkt -6 sogar noch stärker als Propofol (Venn et al., 2001).

Nach intravenöser Verabreichung weist DEX die folgenden pharmakokinetischen Eigenschaften auf: eine schnelle Verteilungsphase mit einer Verteilungshalbwertszeit von etwa 6 Minuten; eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 2 Stunden; und Steady-State-Verteilungsvolumen von ungefähr 118 Litern. Die Freigabe wird auf etwa 39 Liter pro Stunde geschätzt. Das mit dieser Clearance-Schätzung verbundene mittlere Körpergewicht betrug 72 kg. DEX zeigt eine lineare Kinetik im Dosierungsbereich von 0,2 bis 0,7 mg/kg/h, wenn es als IV-Infusion für bis zu 24 Stunden verabreicht wird (Weerink et al., 2017).

Präklinische Daten zum Potenzial von DEX-Antidepressiva Moon et al. (2018) führten die erste Tierstudie durch, in der die antidepressive Wirkung von DEX auf das depressive Verhalten von Mäusen mit Schlafentzug untersucht wurde (Moon et al., 2018). Die Mäuse in dieser Studie wurden in 5 Gruppen mit 10 Mäusen in jeder Gruppe wie folgt untersucht: Kontrolle, Schlafentzug, Schlafentzug und 0,5 μg/kg DEX, Schlafentzug und 1 μg/kg und Schlafentzug und 2 μg /kg DEX. Depressive Verhaltensweisen wurden mit dem erzwungenen Schwimm- und Schwanzaufhängungstest bestimmt (Holmes et al., 2005). Um die Wirkung von DEX auf die Expression von Tyrosinhydroxylase (TH), 5-Hydroxytryptamin (5-HT; Serotonin), Tryptophanhydroxylase (TPH) und D1-Dopaminrezeptor zu beurteilen, wurden Western Blots und immunhistochemische Tests an Mäusegehirngewebe durchgeführt . Der Schlafentzug dauerte insgesamt 7 Tage, ab dem ersten Tag wurde den Mäusen nach der Induktion 6 Tage lang einmal täglich DEX mit gruppenspezifischer Dosierung injiziert. Nach 6 Tagen DEX-Injektionen wurde das depressive Verhalten bei den fünf Gruppen bewertet und dann das Gehirngewebe untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Schlafentzug depressives Verhalten in Form einer erhöhten Latenz bis zur Immobilität im erzwungenen Schwimmtest und im Schwanzaufhängungstest induzierte. Darüber hinaus hatten Mäuse mit Schlafentzug eine verringerte Expression von TPH, 5-HT und D1-Dopaminrezeptor und eine erhöhte TH-Expression. Nach 6 Injektionen waren DEX-gelinderte depressive Verhaltensweisen durch verringerte Latenz bis zur Immobilität, erhöhte Expression von TPH, 5-HT und D1-Dopaminrezeptor und verringerte HT-Expression offensichtlich. Die Wirkungen waren statistisch signifikant und dosisabhängig inkrementell.

In einer anderen von Gao et al. durchgeführten Tierstudie verbesserte DEX die durch ECT verursachten Lern- und Gedächtnisstörungen bei depressiven Mäusen. Die kognitive Neuroprotektion von DEX wurde durch die Unterdrückung einer übermäßigen Hochregulierung von NR2B, einer Untereinheit des NMDA-Rezeptors, erreicht (Gao et al., 2016). Bemerkenswert ist, dass Ketamin (ein weiterer Wirkstoff mit schneller antidepressiver Wirkung) seine antidepressiven Eigenschaften wahrscheinlich durch seinen Antagonismus der NR2B-Untereinheit enthaltenden NMDA-Rezeptoren ausübt (Gass et al., 2018). Daher könnte man vermuten, dass DEX seine antidepressive Wirkung zumindest teilweise durch Modulation von NMDA-Rezeptoren ausübt. Tabelle 2 fasst vier präklinische Tierstudien zusammen, die das antidepressive Potenzial von DEX postulieren.

Klinische Daten zu DEX Eine Reihe von Studien haben positive Ergebnisse nach der Verwendung von DEX zur Behandlung von Agitiertheit bei Patienten auf der Intensivstation gezeigt, einschließlich einer Verringerung der Anzahl von Fällen von Delirium und kürzerer Verweildauer auf der Intensivstation, was wahrscheinlich auf eine leichteres Absetzen von der mechanischen Beatmung sowie eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX wurde von verschiedenen Fachgebieten wie Anästhesiologie, Chirurgie, Neurochirurgie und Zahnmedizin wegen seines beruhigenden und entzündungshemmenden Potenzials eingesetzt (Chandanwale et al., 2017). DEX hat verschiedene klinische Vorteile, darunter die Induktion einer moderaten Sedierung, einen breiten therapeutischen Index, das Fehlen einer Anpassung der Infusionsraten außerhalb der Leberinsuffizienz und eine ausgeprägte analgetische Wirkung (Reade et al., 2009). DEX wird häufig off-label auf pädiatrischen Intensivstationen eingesetzt (Baarslag et al., 2017). Darüber hinaus hat sich DEX als wirksames Medikament für die MRT-Sedierung sowie die ambulante Sedierung von Kindern erwiesen (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Kürzlich haben Yu et al. (2019) veröffentlichten die erste Studie, die die Wirksamkeit einer DEX-Infusion nach der Geburt bei der Vorbeugung von postpartalem Blues oder postpartalen depressiven Symptomen (gemessen anhand der Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), postpartalen Selbstverletzungsgedanken (an den Tagen 7 und 42 nach der Geburt) und Schmerzen untersuchte Symptome und Schlafstörungen. Diese Studie war eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie, die an einem Universitätskrankenhaus der Tertiärversorgung in China durchgeführt wurde. Die Probanden (n = 600) waren Frauen, die sich einem elektiven Kaiserschnitt unter Spinalanästhesie unterzogen und eine patientenkontrollierte intravenöse Analgesie (PCIA) akzeptierten. Die Teilnehmer waren mindestens 18 Jahre alt und Klasse II gemäß American Society of Anesthesiologists. Zu den Ausschlusskriterien gehörten die Vorgeschichte einer bipolaren oder psychotischen Störung; selbstmörderischer Zustand; Allergien gegen a2-AR-Agonisten; Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate; und Verwendung eines anderen a2-AR-Agonisten oder a2-AR-Antagonisten während der Beobachtung. Personen, die der DEX-Gruppe zugeordnet wurden, erhielten nach der Entbindung 0,5 µg/kg DEX intravenös mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,375 ml/kg pro Stunde und einer Infusionszeit von 20 Minuten. Die Kontrollgruppe erhielt unmittelbar nach der Entbindung 0,125 ml/kg intravenöse 0,9%ige normale Kochsalzlösung mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,375 ml/kg pro Stunde und einer Infusionszeit von 20 Minuten. Das PCIA-Protokoll für die Kontrollgruppe bestand aus 150 µg Sufentanil, verdünnt auf 150 ml und verabreicht in einer kontinuierlichen Dosis von 0,04 µg/kg pro Stunde und einer Bolusdosis von 2,0 µg, mit einem Lockout von 8 Minuten. Das PCIA-Protokoll für den DEX-Arm war 150 µg Sufentanil plus 150 µg DEX, verdünnt auf 150 ml, mit einer kontinuierlichen Sufentanil-Dosis von 0,04 µg/kg pro Stunde und DEX 0,04 µg/kg pro Stunde und einer Bolusdosis von 2 µg mit einem Lockout von 8 Minuten. Die PCIA-Pumpe wurde 48 Stunden nach der Operation gestoppt. Alle Teilnehmer wurden 48 Stunden nach der Operation auf Pulssauerstoffsättigung, Elektrokardiogramm und nichtinvasiven Blutdruck überwacht. Die Teilnehmer wurden nach 6, 24 und 48 Stunden auf Nebenwirkungen und den Status von Sedierungs-Analgesie und Schlummer beobachtet.

Pränatale und postnatale depressive Symptome wurden mit der Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) bewertet, wobei ein EPDS von 10 oder höher den Schwellenwert für pränatale depressive Symptome anzeigt. Die Schlafqualität wurde mit dem Insomnia Severity Index (ISI) bewertet. Nach der Entbindung wurden die depressiven Symptome EPDS und ISI von verblindeten Ermittlern telefonisch 7 und 42 Tage nach der Entbindung notiert. Wenn der Teilnehmer an 7 und 42 Tagen nicht erreichbar war, versuchte der Ermittler, ihn innerhalb von 2 Tagen erneut telefonisch zu erreichen. Wenn der Teilnehmer nicht erreichbar war, galt er als für die Nachverfolgung verloren. Die Sedierung wurde anhand der Ramsay-Sedierungswerte bewertet, die 6, 24 und 48 Stunden nach der Operation aufgezeichnet wurden. Die postoperative Analgesie wurde anhand der numerischen Bewertungsskala (NRS) bewertet, die 6, 24 und 48 Stunden nach der Operation aufgezeichnet wurde. Die Schlafqualität wurde mit dem ISI vor der Operation und an den Tagen 2, 7 und 42 nach der Geburt beurteilt. Die Ergebnisse zeigten eine gute Compliance, wobei 276 von 300 (92 %) Teilnehmer in der Kontrollgruppe und 281 von 300 (93,67 %) in der DEX-Gruppe alle Nachsorgeuntersuchungen absolvierten. Es gab keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf demografische oder klinische Merkmale zwischen den beiden Gruppen, einschließlich signifikanter pränataler depressiver Werte bei DEX- und Kontrollpersonen (27,8 % gegenüber 30,1 %, P = 0,55).

Die Inzidenz von PDS (EDPS-Score von ≥ 10) in der Kontrollgruppe und der DEX-Gruppe war 16,3 % bzw. 5,7 %, signifikant niedriger bei den Personen, denen DEX verabreicht wurde (p < 0,001). Der EPDS-Score (Mittelwert und SD) am 7. Tag nach der Geburt (1,93 ± 3,36 vs. 4,23 ± 4,37, p < 0,001) und am 42. Tag nach der Geburt (1,99 ± 3,18 gegenüber 4,68 ± 4,78, p < 0,001) in der DEX-Gruppe waren ebenfalls signifikant niedriger als die in der Kontrollgruppe beobachteten. Die logistische Regressionsanalyse zeigte, dass Stress während der Schwangerschaft, pränatale depressive Symptome, Stressereignisse im Leben und häusliche Gewalt Risikofaktoren für PDS waren. Insbesondere zeigte die logistische Analyse, dass die prophylaktische Anwendung von DEX ein Schutzfaktor gegen PDS-adjustierte Odds Ratios war (0,230; 95 % CI: 0,104–0,510). Postpartale Analgesiewerte 24 und 48 Stunden nach der Geburt waren in der DEX-Gruppe signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Der Schlaf-Score (ISI) nach 48 Stunden nach der Geburt war in der DEX-Gruppe signifikant besser als in der Kontrollgruppe (p < 0,001). Verglichen mit der Kontrollgruppe nahm die Inzidenz von Selbstverletzungsgedanken in der DEX-Gruppe am Tag 7 nach der Geburt signifikant ab (4,0 % vs. 1,1 %, P = 0,03) und Tag 42 (2,9 % vs. 0,4 %, P = 0,04). Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen oder Schwindel zwischen der Kontroll- und der DEX-Gruppe beobachtet (1,07 % gegenüber 1,45 %, P = 0,98; 2,85 % gegenüber 4,23 %, P = 0,34; 10,68 gegenüber 11,27, P = 0,83). Hypotonie, Bradykardie, Hypoxämie und Atemdepression wurden 48 Stunden nach der Geburt in keiner der beiden Gruppen beobachtet.

Der Einfluss von DEX auf die EPDS-Scores an Tag 42 zeigte eine Effektgröße von Cohens D = 0,6 (Yu et al., 2019). Diese Studie scheint vielversprechende Ergebnisse für die prophylaktischen Wirkungen von DEX gegen das Auftreten von postpartalen Depressionen vorzuschlagen. Ge Huang et al., 2020, berichteten über einen Fall eines Patienten mit resistenten Krebsschmerzen und komorbider depressiver Erkrankung, der sich in Bezug auf Stimmung und Schmerzen verbesserte, nachdem er mit der gleichzeitigen Verabreichung von DEX und intrathekalem Morphin behandelt wurde. Die Depression wurde durch HAMD-6 vor und nach 1 Woche, 1 und 3 Monaten DEX-Zugabe zum Regime bewertet. Die Ergebnisse zeigten positive Veränderungen der depressiven Symptome und der Lebensqualität in den nächsten 3 Monaten.

Bisher haben jedoch keine Studien die Wirksamkeit von DEX für die Behandlung von Personen mit einer aktuellen MDD-Episode untersucht. Wenn wir alle vorhandenen präklinischen und klinischen Daten (trotz ihrer Einschränkungen) und die bekannten pharmakologischen Eigenschaften von DEX zusammenfassen, glauben wir dass es eine potenzielle Verwendung für DEX geben könnte, die über seine derzeitige Verwendung hinausgeht, um Unruhe zu bewältigen und eine Sedierung auf Intensivstationen herbeizuführen, d. Die Anti-Agitations-Eigenschaften von DEX könnten besonders nützlich für Personen mit Depressionen sein, die von Aufregung oder gemischten Merkmalen begleitet werden. Es besteht auch die Möglichkeit, dass DEX als Monotherapie verwendet wird, wenn ein schneller Wirkungseintritt erforderlich ist, sowie als Alternative und/oder als Zusatztherapie für andere schnell wirkende Interventionen bei MDD (ECT, rTMS).

Ziele und Hypothesen Das primäre Ziel der DEX-ECT-Studie ist die Untersuchung der Wirkung von zusätzlichem DEX auf die Ansprechrate bei einer Stichprobe von depressiven Patienten, die sich einer ECT unterzogen, unter Verwendung eines RCT-Designs mit der Hypothese, dass zusätzliches DEX im Vergleich zu zusätzlichem Placebo (Behandlung mit Kochsalzlösung) , die vor einer Standardanästhesie verabreicht werden, führt zu einer höheren Ansprechrate. Sekundäre Ziele sind die Untersuchung der Remissionsrate, Verträglichkeit und Akzeptanz von adjunktivem DEX. Wir gehen davon aus, dass der DEX-Arm eine höhere Remissionsrate bei depressiven Symptomen ohne statistisch signifikanten Unterschied in der Nebenwirkungsrate während und nach der ECT zwischen den beiden Armen zeigt).

Design und Studienort Eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Durchführbarkeitsstudie mit parallelen Gruppen wird an der Abteilung für Psychiatrie der Queens University, Kanada, über einen Zeitraum von 6 Wochen durchgeführt. Eingeschriebene Patienten werden randomisiert einer DEX-Infusion (0,5 µg/kg/h für 15 Minuten) zusätzlich zu einem ECT- oder Placebo-Zusatz (Kochsalzlösung)-Behandlungsarm hinzugefügt zur standardmäßigen Anästhesieeinleitung bei depressiven Patienten, denen ECT verschrieben wurde, unter Verwendung eines festen Randomisierungsplans, der die Probanden zuweist in einem Verhältnis von 1:1 zwischen zwei Armen. Sowohl die Probanden als auch die Ergebnisbewerter werden gegenüber dem Behandlungsarm, dem die Teilnehmer zugeteilt werden, verblindet. Aufgrund des Grundsatzes der Schadensvermeidung ist das Anästhesieteam über die Behandlungszuteilung informiert, und falls Sicherheitsbedenken auftreten, werden die Forscher ebenfalls informiert.

Verschleierung der Zuordnung, Randomisierung Alle Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip der Dexmedetomidin-Gruppe (Dex-Gruppe) oder der Kontrollgruppe (normale Kochsalzlösung) unter Verwendung einer computergenerierten Zufallszahl mit einer 1:1-Zuordnung zugeteilt. Ein unabhängiger Prüfer, der nicht am klinischen Management oder der Datenerhebung beteiligt ist, bewahrt die Zuordnungsdaten auf. Die Zuordnungsdetails werden in einem versiegelten, undurchsichtigen Umschlag geliefert, damit Patienten und Gutachter gegenüber der Gruppenzuordnung blind bleiben. Vor der ECT werden Anästhesisten, die nicht an der Datenanalyse teilnehmen, über die Zuweisung informiert, und die zugehörigen Daten werden während der ECT von einem unabhängigen Personal gesammelt, das für die Behandlungszuweisung blind ist. Am Tag jeder Behandlung der Anästhesist. wird die Verpackung öffnen und die Injektion außerhalb des ECT-Teams und des Patienten vorbereiten, um ihre Verblindung aufrechtzuerhalten. Die Patienten erhalten während des gesamten Verlaufs der ECT die gleiche zugeteilte Studienmedikation. Die Zuordnung wird erst bekannt gegeben, wenn die endgültige statistische Analyse abgeschlossen ist. Die endgültige Entscheidung, die ECT zu beenden, liegt beim behandelnden klinischen Team in Absprache mit dem Patienten und dem lokalen ECT-Behandlungsteam.

Stichprobengröße Power-Schätzungen für kontinuierliche MADRS-Scores gingen von einem zweiseitigen Alpha-Niveau von 0,05 aus. Die Schätzung der Effektgröße, Cohens d = 0,66 für DEX auf postpartale Depressionssymptome, wurde aus früheren Studien abgeleitet (Yu et al., 2019). Eine Gruppe von 76 Patienten, die zufällig in einem Verhältnis von 1:1 (38 DEX versus 38 Placebo) zugewiesen wurden, wird eine Aussagekraft von 80 % bieten, um einen signifikanten Unterschied in den mittleren Änderungen der MADRS-Scores zwischen den beiden Studienarmen zu erkennen. Da es sich um eine Machbarkeitsstudie handelt, könnten 30 Teilnehmer pro Arm akzeptabel sein (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).