Tratamiento adyuvante con dexmedetomidina para pacientes deprimidos sometidos a TEC

Tratamiento adyuvante con dexmedetomidina para pacientes deprimidos sometidos a TEC. Protocolo de estudio de factibilidad aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Introducción El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las enfermedades mentales más comunes, con una prevalencia a lo largo de la vida de alrededor del 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD tiene un impacto perjudicial en la calidad de vida y la capacidad de funcionamiento de las personas afectadas por él y se considera una de las principales causas de discapacidad en todo el mundo (Vos et al., 2015). Además, el MDD está asociado con una carga de enfermedad significativa para las personas afectadas, sus familias y la sociedad en general (GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators et al., 2016). Para 2030, se prevé que MDD tendrá el mayor impacto (es decir, más debilitante) entre todas las condiciones en todo el mundo (Mathers et al., 2006). Aunque la remisión completa se considera el objetivo final para las personas que padecen MDD, la evidencia existente sugiere que aproximadamente dos tercios de los pacientes con MDD no logran alcanzar o mantener la remisión completa con los tratamientos antidepresivos actualmente disponibles (Trivedi et al., 2006). Las personas que no tienen una respuesta satisfactoria a al menos dos antidepresivos diferentes en su dosis/duración de tratamiento adecuadas se consideran pacientes con depresión resistente al tratamiento (TRD) (Fava et al., 2003). TRD o depresión difícil de tratar (DTD) representa un desafío clínico, con una carga significativa que es difícil de estimar, ya que esta condición es multiepisódica, a menudo generalizada, con síntomas crónicos y severos (Fekadu et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

La depresión es un trastorno heterogéneo, tanto fenotípica como neurobiológicamente, y la agitación psicomotora es un desafío clínico significativo cuando se trata a personas con esta condición incapacitante (Fried et al., 2015). Otro desafío pragmático es la optimización de los tratamientos para pacientes que presentan sintomatología subumbral concurrente de hipomanía o manía. Aunque existen varias guías disponibles para el tratamiento de la depresión unipolar, la depresión bipolar y la manía bipolar, los tratamientos específicos para la depresión con agitación psicomotora, la depresión con angustia-angustia y la depresión con características mixtas son escasos. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos agentes terapéuticos que puedan dirigirse a este subconjunto de individuos deprimidos.

Dexmedetomidina (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimetilfenil)etil]-3H-imidazol], es un agonista selectivo y potente del receptor α2-adrenérgico (α2-AR) que fue aprobado para la sedación de pacientes ingresados ​​en unidades de cuidados intensivos (UCI) por la FDA en 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Evidencia mecánica de la actividad antidepresiva de DEX DEX Características farmacológicas {INSERTAR FIGURA 1} DEX es el enantiómero S del sedante veterinario: medetomidina. DEX es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 altamente selectivo con una relación de selectividad α2:α1 de 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX ejerce su acción agonista sobre (A) el subtipo de adrenoceptor α2; una activación del subtipo A de α2 parece conducir a un efecto protector contra la depresión (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Además, esta activación parece tener propiedades analgésicas y ansiolíticas (Weerink et al., 2017). Una revisión exhaustiva reciente señaló que DEX tiene efectos protectores de órganos, incluida la neuroprotección, la cardioprotección y la renoprotección, mediante la modulación de la expresión génica, la activación de canales, la liberación de transmisores y la muerte celular apoptótica y necrótica. DEX muestra efectos protectores en una variedad de modelos animales de lesión por isquemia/reperfusión, incluso en el intestino, miocardio, riñón, pulmón, cerebro e hígado (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

Se ha descubierto que DEX tiene propiedades antiinflamatorias y desempeña un papel en la prevención de la respuesta de estrés del cerebro debido a una lesión por isquemia/reperfusión (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Los estudios han demostrado que la sedación con DEX reduce significativamente la producción de citocinas, incluidas IL-1p, TNF-α e IL-6, en pacientes en estado crítico y que DEX reduce los niveles de TNF-α, IL-1 e IL -6 en un grado aún mayor que el propofol (Venn et al., 2001).

Después de la administración intravenosa, DEX exhibe las siguientes propiedades farmacocinéticas: una fase de distribución rápida con una vida media de distribución de aproximadamente 6 minutos; una vida media de eliminación terminal de aproximadamente 2 horas; y volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 118 litros. El aclaramiento se estima en aproximadamente 39 litros por hora. El peso corporal medio asociado con esta estimación de eliminación fue de 72 kg. DEX exhibe una cinética lineal en el rango de dosificación de 0,2 a 0,7 mg/kg/hr cuando se administra por infusión IV por hasta 24 horas (Weerink et al., 2017).

Datos preclínicos sobre el potencial antidepresivo DEX Moon et al. (2018) realizaron el primer estudio en animales que exploró los efectos antidepresivos de DEX en los comportamientos depresivos de ratones privados de sueño (Moon et al., 2018). Los ratones de este estudio se estudiaron en 5 grupos, con 10 ratones en cada grupo, de la siguiente manera: control, privación de sueño, privación de sueño y 0,5 μg/kg de DEX, privación de sueño y 1 μg/kg, y privación de sueño y 2 μg /kg DEX. Los comportamientos depresivos se determinaron utilizando las pruebas de suspensión de cola y natación forzada (Holmes et al., 2005). Para evaluar el efecto de DEX en la expresión de tirosina hidroxilasa (TH), 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina), triptófano hidroxilasa (TPH) y receptor de dopamina D1, se realizaron pruebas de inmunohistoquímica y transferencias de Western en tejido cerebral de ratón. . La privación del sueño tomó 7 días en total, desde el día uno, después de la inducción, se inyectó DEX en los ratones una vez al día durante 6 días, con dosis específicas para la asignación del grupo. Después de 6 días de inyecciones de DEX, se evaluaron los comportamientos depresivos entre los cinco grupos y luego se examinaron los tejidos cerebrales. Los resultados mostraron que la privación del sueño indujo conductas depresivas en forma de un aumento de la latencia a la inmovilidad en la prueba de natación forzada y la prueba de suspensión de la cola. Además, los ratones privados de sueño tenían expresiones disminuidas de TPH, 5-HT y receptor de dopamina D1, y una expresión aumentada de TH. Después de 6 inyecciones, los comportamientos depresivos aliviados por DEX fueron evidentes a través de la disminución de la latencia a la inmovilidad, el aumento de las expresiones de TPH, 5-HT y el receptor de dopamina D1, y la disminución de la expresión de HT. Los efectos fueron estadísticamente significativos y aumentaron de forma dependiente de la dosis.

En otro estudio en animales realizado por Gao et al., DEX mejoró el aprendizaje y el deterioro de la memoria causado por ECT en ratones deprimidos. La neuroprotección cognitiva DEX se logró al suprimir la regulación positiva excesiva de NR2B, una subunidad del receptor NMDA (Gao et al., 2016). Cabe destacar que la ketamina (otro agente con efectos antidepresivos rápidos) probablemente ejerce sus propiedades antidepresivas a través de su antagonismo de los receptores NMDA que contienen la subunidad NR2B (Gass et al., 2018). Por lo tanto, se podría sugerir que DEX puede ejercer su acción antidepresiva, al menos en parte, a través de la modulación de los receptores NMDA. La Tabla 2 resume cuatro estudios preclínicos en animales que postulan el potencial antidepresivo de DEX.

Datos clínicos sobre DEX Varios estudios han mostrado resultados positivos luego del uso de DEX para el manejo de la agitación entre los pacientes de la UCI, incluida una reducción en el número de casos de delirio y estadías más cortas en la UCI, lo que probablemente se deba a una mayor facilidad para abandonar la ventilación mecánica, así como una mejora en la supervivencia general (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX ha sido utilizado por diferentes especialidades como anestesiología, cirugía, neurocirugía y odontología, por su potencial sedante y antiinflamatorio (Chandanwale et al., 2017). DEX tiene varias ventajas clínicas, incluida la inducción de sedación moderada, un índice terapéutico amplio, la ausencia de adaptación de las tasas de infusión fuera de la insuficiencia hepática y una acción analgésica pronunciada (Reade et al., 2009). DEX se usa comúnmente de manera no autorizada en las unidades de cuidados intensivos pediátricos (Baarslag et al., 2017). Además, DEX ha demostrado ser un fármaco eficaz para la sedación por resonancia magnética, así como para la sedación ambulatoria de la población pediátrica (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Más recientemente, Yu et al. (2019) publicaron el primer estudio que examina la eficacia de la infusión de DEX posparto para prevenir la tristeza posparto o los síntomas depresivos posparto (medidos por la Escala de depresión posparto de Edimburgo -EPDS), la ideación de autolesiones posparto (en los días 7 y 42 posparto), el dolor síntomas y problemas de sueño. Este estudio fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en un hospital universitario de atención terciaria en China. Los sujetos (n = 600) eran mujeres que se sometieron a una cesárea electiva bajo anestesia espinal y aceptaron analgesia intravenosa controlada por el paciente (PCIA). Los participantes tenían al menos 18 años de edad y clase II según la Sociedad Americana de Anestesiólogos. Los criterios de exclusión incluyeron antecedentes de trastorno bipolar o psicótico; estado suicida; alergias a los agonistas de a2-AR; abuso de drogas y/o alcohol en los últimos 6 meses; y uso de otro agonista de a2-AR o antagonista de a2-AR durante la observación. Las personas asignadas al grupo DEX recibieron 0,5 µg/kg de DEX por vía intravenosa después del parto, a una velocidad de infusión de 0,375 ml/kg por hora y un tiempo de infusión de 20 minutos. El grupo de control recibió 0,125 ml/kg de solución salina normal al 0,9 % por vía intravenosa inmediatamente después del parto a una velocidad de infusión de 0,375 ml/kg por hora y un tiempo de infusión de 20 minutos. El protocolo de PCIA para el grupo de control consistió en 150 µg de sufentanilo diluidos a 150 ml y administrados a una dosis continua de 0,04 µg/kg por hora y una dosis en bolo de 2,0 µg, con un bloqueo de 8 minutos. El protocolo de PCIA del brazo de DEX fue 150 µg de sufentanilo más 150 µg de DEX diluido a 150 ml, con la dosis continua de sufentanilo de 0,04 µg/kg por hora y DEX de 0,04 µg/kg por hora, y una dosis en bolo de 2 µg, con un bloqueo de 8 minutos La bomba PCIA se detuvo 48 horas después de la operación. A todos los participantes se les controló la saturación de oxígeno del pulso, el electrocardiograma y la presión arterial no invasiva durante 48 horas después de la cirugía. Los participantes fueron seguidos a las 6, 24 y 48 horas para determinar los efectos secundarios y el estado de sedación, analgesia y sueño.

Los síntomas depresivos prenatales y posnatales se evaluaron con la Escala de depresión posnatal de Edimburgo (EPDS), con una EPDS de 10 o más que indica el umbral para los síntomas depresivos prenatales. La calidad del sueño se evaluó con el Insomnia Severity Index (ISI). Después del parto, los investigadores ciegos notaron los síntomas depresivos EPDS e ISI por teléfono a los 7 y 42 días después del parto. Si no se pudo contactar al participante en 7 y 42 días, el investigador intentaría comunicarse con él nuevamente por teléfono dentro de 2 días. Si no se podía contactar al participante, se consideraba perdido durante el seguimiento. La sedación se evaluó mediante las puntuaciones de sedación de Ramsay, registradas a las 6, 24 y 48 horas después de la cirugía. La analgesia postoperatoria se evaluó mediante la escala de calificación numérica (NRS), registrada a las 6, 24 y 48 horas después de la cirugía. La calidad del sueño se evaluó con el ISI antes de la cirugía y en los días 2, 7 y 42 posparto. Los resultados mostraron un buen cumplimiento, con 276 de 300 (92 %) participantes en el grupo de control y 281 de 300 (93,67 %) en el grupo DEX completando todas las visitas de seguimiento. No hubo diferencias significativas con respecto a las características demográficas o clínicas entre los dos grupos, incluidas puntuaciones significativas de depresión prenatal entre los individuos DEX y de control (27,8 % frente a 30,1 %, P = 0,55).

La incidencia de PDS (puntuación EDPS de ≥ 10) en el grupo de control y el grupo DEX fue del 16,3 % y el 5,7 %, respectivamente, significativamente menor entre los individuos a los que se administró DEX (P <0,001). La puntuación EPDS (media y DE) en el día 7 posparto (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) y en el día 42 posparto (1,99 ± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) en el grupo DEX también fueron significativamente inferiores a las observadas en el grupo control. El análisis de regresión logística mostró que el estrés durante el embarazo, los síntomas depresivos prenatales, los eventos estresantes de la vida y la violencia doméstica eran factores de riesgo para el SDP. En particular, el análisis logístico mostró que el uso profiláctico de DEX fue un factor protector contra las razones de probabilidad ajustadas por PDS (0,230; IC del 95%: 0,104-0,510). Las puntuaciones de analgesia posparto a las 24 y 48 horas posparto en el grupo DEX fueron significativamente más bajas que en el grupo de control (P <0,001). La puntuación del sueño (ISI) a las 48 horas posparto en el grupo DEX fue significativamente mejor que en el grupo de control (P <0,001). En comparación con el grupo de control, la incidencia de ideación de autolesiones en el grupo DEX disminuyó significativamente en el día 7 posparto (4.0% vs 1,1 %, P = 0,03) y el día 42 (2,9 % vs 0,4 %, P = 0,04). No se observaron diferencias significativas en la incidencia de náuseas, vómitos o mareos entre el grupo control y el grupo DEX (1,07 % frente a 1,45%, P = 0,98; 2,85 % frente a 4,23 %, P = 0,34; 10,68 frente a 11,27, P = 0,83). No se observaron hipotensión, bradicardia, hipoxemia ni depresión respiratoria en ninguno de los dos grupos a las 48 horas posparto.

El impacto de DEX en las puntuaciones de la EPDS en el día 42 mostró un tamaño del efecto de la D de Cohen = 0,6 (Yu et al., 2019). Este estudio parece sugerir resultados prometedores para los efectos profilácticos de DEX contra la aparición de depresión posparto. Ge Huang et al., 2020 informaron un caso de un paciente con dolor por cáncer resistente y enfermedad depresiva comórbida que mejoró desde el punto de vista del estado de ánimo y el dolor después del tratamiento con la administración conjunta de DEX y morfina intratecal. La depresión se evaluó mediante HAMD-6 antes y después de 1 semana, uno y tres meses de adición de DEX al régimen. Los resultados mostraron cambios positivos en los síntomas depresivos y la calidad de vida durante los próximos 3 meses.

Sin embargo, ningún ensayo hasta la fecha ha explorado la eficacia de DEX para el tratamiento de personas con un episodio actual de MDD. Tomando en conjunto todos los datos preclínicos y clínicos existentes (a pesar de sus limitaciones) y las propiedades farmacológicas conocidas de DEX, creemos que que podría haber un uso potencial para DEX más allá de su uso actual para controlar la agitación e inducir la sedación en entornos de UCI, es decir, parece haber una justificación para una mayor exploración de los supuestos efectos antidepresivos rápidos de DEX. Las propiedades anti-agitación de DEX podrían ser especialmente útiles para personas con depresión acompañada de agitación o con características mixtas. También existe la posibilidad de que DEX se use como monoterapia cuando se requiere un inicio de acción rápido, así como una terapia alternativa y/o complementaria para otras intervenciones de acción rápida para MDD (ECT, rTMS).

Objetivos e hipótesis El objetivo principal del estudio DEX-ECT es explorar el efecto del DEX adyuvante en la tasa de respuesta en una muestra de pacientes deprimidos que se someten a TEC utilizando un diseño de ECA con la hipótesis de que el DEX adyuvante, en comparación con el placebo adyuvante (tratamiento salino) , administrada antes de la anestesia estándar dará lugar a una mayor tasa de respuesta. Los objetivos secundarios son investigar la tasa de remisión, la tolerabilidad y la aceptabilidad de DEX adyuvante. Presumimos que el brazo DEX mostrará una tasa de remisión más alta en los síntomas depresivos sin diferencias estadísticamente significativas en la tasa de efectos secundarios durante y después de la TEC entre los dos brazos).

Diseño y lugar del estudio Se llevará a cabo un ensayo de viabilidad aleatorizado, controlado con placebo, de grupos paralelos, doble ciego, en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Queens, Canadá, durante un período de 6 semanas. Los pacientes inscritos serán asignados al azar a la infusión de DEX (0,5 µg/kg/h durante 15 minutos) junto con la TEC o el grupo de tratamiento con placebo adjunto (solución salina) agregado a la inducción anestésica estándar en pacientes deprimidos a los que se les recetó TEC utilizando un programa de aleatorización fijo que asigna sujetos en una proporción de 1:1 entre dos brazos. Tanto los sujetos como los evaluadores de resultados estarán cegados al brazo de tratamiento al que se asignan los participantes. Dado el principio de no maleficencia, el equipo anestésico estará al tanto de la asignación del tratamiento y, en caso de que surjan problemas de seguridad, también se informará a los investigadores de la investigación.

Ocultamiento de la asignación, asignación al azar Todos los participantes serán asignados al azar al grupo de dexmedetomidina (grupo Dex) o al grupo de control (solución salina normal) mediante un número aleatorio generado por computadora con una asignación de 1:1. Un investigador independiente, que no participa en la gestión clínica ni en la recopilación de datos, conserva los datos de asignación. Los detalles de la asignación se entregarán en un sobre opaco sellado para permitir que los pacientes y los evaluadores permanezcan cegados a la asignación del grupo. Antes de la TEC, los anestesiólogos que no participarán en el análisis de datos serán informados sobre la asignación, y los datos relacionados serán recopilados durante la TEC por un personal independiente cegado a la asignación del tratamiento. El día de cada tratamiento el anestesista. abrirá el paquete y preparará la inyección lejos del equipo de ECT y del paciente para mantener el cegamiento. Los pacientes recibirán el mismo medicamento del estudio asignado a lo largo de su curso de TEC. La asignación no se revelará hasta que se complete el análisis estadístico final. La decisión final de finalizar la TEC recaerá en el equipo clínico tratante en consulta con el paciente y el equipo local de tratamiento de TEC.

Las estimaciones de potencia del tamaño de la muestra para las puntuaciones continuas de MADRS asumieron un nivel alfa de dos colas de 0,05. La estimación del tamaño del efecto, la d de Cohen = 0,66 para DEX en las puntuaciones de los síntomas de depresión posparto se derivó de un estudio anterior (Yu et al, 2019). Un grupo de 76 pacientes asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 (38 DEX frente a 38 Placebo) proporcionará un poder del 80 % para detectar una diferencia significativa en los cambios medios en las puntuaciones MADRS entre los dos brazos del estudio. Dado que este es un estudio de factibilidad, 30 participantes por cada brazo podrían ser aceptables (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).