Leczenie uzupełniające deksmedetomidyną u pacjentów z depresją poddawanych EW

Leczenie uzupełniające deksmedetomidyną u pacjentów z depresją poddawanych EW. Podwójnie ślepy, kontrolowany placebo, randomizowany protokół studium wykonalności.

Wstęp Duże zaburzenie depresyjne (MDD) jest jedną z najczęstszych chorób psychicznych, a częstość występowania w ciągu całego życia wynosi około 7,2% (Lim i in., 2018). MDD ma szkodliwy wpływ na jakość życia i zdolność funkcjonowania osób nią dotkniętych i jest uważana za jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności na świecie (Vos i in., 2015). Ponadto MDD wiąże się ze znacznym obciążeniem chorobowym dla osób dotkniętych chorobą, ich rodzin i całego społeczeństwa (GBD 2015 DALYs i HALE Collaborators et al., 2016). Przewiduje się, że do 2030 r. MDD będzie miało największy wpływ (tj. najbardziej wyniszczające) spośród wszystkich schorzeń na całym świecie (Mathers i in., 2006). Chociaż pełna remisja jest postrzegana jako ostateczny cel dla osób cierpiących na MDD, istniejące dowody sugerują, że około dwóch trzecich pacjentów z MDD nie osiąga lub nie utrzymuje pełnej remisji przy obecnie dostępnych terapiach przeciwdepresyjnych (Trivedi i in., 2006). Osoby, które nie mają zadowalającej odpowiedzi na co najmniej dwa różne leki przeciwdepresyjne w odpowiedniej dawce/czasie leczenia, są uważane za pacjentów z depresją oporną na leczenie (TRD) (Fava i in., 2003). TRD lub trudna do leczenia depresja (DTD) stanowi wyzwanie kliniczne, z istotnym obciążeniem trudnym do oszacowania, ponieważ stan ten ma charakter wieloepizodyczny, często wszechobecny, z przewlekłymi i ciężkimi objawami (Fekadu i in., 2018; Zhou i in. al., 2015).

Depresja jest zaburzeniem heterogennym, zarówno pod względem fenotypowym, jak i neurobiologicznym, a pobudzenie psychomotoryczne stanowi istotne wyzwanie kliniczne podczas leczenia osób z tym schorzeniem powodującym niepełnosprawność (Fried i in., 2015). Kolejnym pragmatycznym wyzwaniem jest optymalizacja leczenia pacjentów, u których występują jednocześnie podprogowe objawy hipomanii lub manii. Chociaż dostępnych jest kilka wytycznych dotyczących leczenia depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej i manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, niewiele jest swoistych metod leczenia depresji z pobudzeniem psychoruchowym, depresji z lękiem i dystresem oraz depresji o mieszanych cechach. W związku z tym istnieje zapotrzebowanie na nowe środki terapeutyczne, które mogłyby być ukierunkowane na tę podgrupę osób z depresją.

Deksmedetomidyna (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimetylofenylo)etylo]-3H-imidazol], jest selektywnym i silnym agonistą receptora α2-adrenergicznego (α2-AR), który został zatwierdzony do sedacji pacjentów przyjmowanych do oddziałów intensywnej terapii (OIOM) przez FDA w 1999 r. (McCutcheon i in., 2006).

Mechanistyczne dowody działania przeciwdepresyjnego DEX DEX Właściwości farmakologiczne {WSTAWIĆ FIGURĘ 1} DEX jest enancjomerem S weterynaryjnego środka uspokajającego: medetomidyny. DEX jest wysoce selektywnym agonistą receptora α2-adrenergicznego o stosunku selektywności α2:α1 wynoszącym 1620:1 (Scott-Warren i in., 2015). DEX wywiera działanie agonistyczne na podtyp (A) receptora adrenergicznego α2; aktywacja podtypu A α2 wydaje się prowadzić do efektu ochronnego przed depresją (Rivero i in., 2016; Schramm i in., 2001). Dodatkowo ta aktywacja wydaje się mieć właściwości przeciwbólowe i przeciwlękowe (Weerink i in., 2017). W niedawnym obszernym przeglądzie zauważono, że DEX ma działanie chroniące narządy, w tym neuroprotekcyjne, kardioprotekcyjne i renoprotekcyjne, poprzez modulowanie ekspresji genów, aktywację kanałów, uwalnianie przekaźników oraz apoptotyczną i nekrotyczną śmierć komórek. DEX wykazuje działanie ochronne w różnych modelach zwierzęcych uszkodzenia niedokrwienno-reperfuzyjnego, w tym w jelicie, mięśniu sercowym, nerkach, płucach, mózgu i wątrobie (Biccard i in., 2008; Wijeysundera i in., 2003).

Stwierdzono, że DEX ma właściwości przeciwzapalne i odgrywa rolę w zapobieganiu reakcji stresowej mózgu spowodowanej uszkodzeniem niedokrwiennym/reperfuzyjnym (Dahmani i in., 2005; Gu i in., 2011). Badania wykazały, że sedacja za pomocą DEX znacznie zmniejsza produkcję cytokin, w tym IL-1p, TNF-alfa i IL-6, u pacjentów w stanie krytycznym oraz że DEX obniża poziom TNF-a, IL-1 i IL -6 w jeszcze większym stopniu niż propofol (Venn i in., 2001).

Po podaniu dożylnym DEX wykazuje następujące właściwości farmakokinetyczne: faza szybkiej dystrybucji z okresem półtrwania dystrybucji wynoszącym około 6 minut; końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynoszący około 2 godzin; i objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym około 118 litrów. Prześwit szacuje się na około 39 litrów na godzinę. Średnia masa ciała związana z tym oszacowanym klirensem wynosiła 72 kg. DEX wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek od 0,2 do 0,7 mg/kg/h przy podawaniu w infuzji dożylnej przez okres do 24 godzin (Weerink i in., 2017).

Dane przedkliniczne dotyczące potencjału przeciwdepresyjnego DEX Moon et al. (2018) przeprowadzili pierwsze badanie na zwierzętach badające przeciwdepresyjny wpływ DEX na depresyjne zachowania myszy pozbawionych snu (Moon i in., 2018). Myszy w tym badaniu badano w 5 grupach, po 10 myszy w każdej grupie, w następujący sposób: kontrola, pozbawienie snu, pozbawienie snu i 0,5 μg/kg DEX, pozbawienie snu i 1 μg/kg oraz pozbawienie snu i 2 μg /kg DEX. Zachowania depresyjne określano za pomocą testów wymuszonego pływania i podwieszania ogona (Holmes i in., 2005). W celu oceny wpływu DEX na ekspresję hydroksylazy tyrozynowej (TH), 5-hydroksytryptaminy (5-HT; serotonina), hydroksylazy tryptofanu (TPH) i receptora dopaminy D1, wykonano testy Western Blot i testy immunohistochemiczne na mysiej tkance mózgowej . Pozbawienie snu trwało łącznie 7 dni, od pierwszego dnia, po indukcji, myszom wstrzykiwano DEX raz dziennie przez 6 dni, z dawkowaniem specyficznym dla przydziału do grupy. Po 6 dniach zastrzyków DEX oceniano zachowania depresyjne wśród pięciu grup, a następnie badano tkanki mózgowe. Wyniki pokazały, że brak snu indukował zachowania depresyjne w postaci zwiększonej latencji do bezruchu w teście wymuszonego pływania i teście zawieszenia ogona. Ponadto myszy pozbawione snu miały zmniejszoną ekspresję TPH, 5-HT i receptora dopaminy D1 oraz zwiększoną ekspresję TH. Po 6 zastrzykach, złagodzone przez DEX zachowania depresyjne były widoczne poprzez zmniejszoną latencję do bezruchu, zwiększoną ekspresję TPH, 5-HT i receptora dopaminy D1 oraz zmniejszoną ekspresję HT. Efekty były statystycznie istotne i zwiększały się w sposób zależny od dawki.

W innym badaniu na zwierzętach przeprowadzonym przez Gao i wsp., DEX poprawił zaburzenia uczenia się i pamięci spowodowane przez EW u myszy z depresją. Neuroprotekcję poznawczą DEX osiągnięto poprzez tłumienie nadmiernej regulacji w górę NR2B, podjednostki receptora NMDA (Gao i in., 2016). Warto zauważyć, że ketamina (inny środek o szybkim działaniu przeciwdepresyjnym) prawdopodobnie wywiera swoje właściwości przeciwdepresyjne poprzez antagonizm wobec receptorów NMDA zawierających podjednostkę NR2B (Gass i in., 2018). Można zatem sugerować, że DEX może wywierać swoje działanie przeciwdepresyjne, przynajmniej częściowo, poprzez modulację receptorów NMDA. Tabela 2 podsumowuje cztery przedkliniczne badania na zwierzętach postulujące potencjał przeciwdepresyjny DEX.

Dane kliniczne dotyczące DEX Szereg badań wykazało pozytywne wyniki stosowania DEX w leczeniu pobudzenia wśród pacjentów OIOM, w tym zmniejszenie liczby przypadków delirium i krótsze pobyty na OIOM, co prawdopodobnie wynika z zwiększona łatwość odstawiania wentylacji mechanicznej, a także poprawa przeżycia całkowitego (Bougarel i in., 2011; Constantin i in., 2016; Dahmani i in., 2005; Ebert i in., 2000; Gao i in. , 2016; Gass i in., 2018; Holmes i in., 2005; Ji i in., 2017; Jun i in., 2017; MacMillan i in., 1996; Moon i in., 2018; Venn i in., 2001; Weerink i in., 2017; Yuen i in., 2008).

DEX był wykorzystywany przez różne specjalności, takie jak anestezjologia, chirurgia, neurochirurgia i stomatologia, ze względu na jego potencjał uspokajający i przeciwzapalny (Chandanwale i in., 2017). DEX ma różne zalety kliniczne, w tym indukcję umiarkowanej sedacji, szeroki indeks terapeutyczny, brak dostosowania szybkości infuzji poza niewydolnością wątroby i wyraźne działanie przeciwbólowe (Reade i in., 2009). DEX jest powszechnie stosowany w sposób niezgodny z zaleceniami na pediatrycznych oddziałach intensywnej terapii (Baarslag i in., 2017). Ponadto DEX okazał się skutecznym lekiem do sedacji MRI, jak również do sedacji ambulatoryjnej populacji pediatrycznej (Mason i in., 2008; Siddappa i in., 2011).

Niedawno Yu i in. (2019) opublikowali pierwsze badanie oceniające skuteczność wlewu DEX po porodzie w zapobieganiu depresji poporodowej lub objawom depresji poporodowej (mierzonej za pomocą Edynburskiej Skali Depresji Poporodowej – EPDS), myśleniu o samookaleczeniu po porodzie (w 7. i 42. dniu po porodzie), bólu objawy i problemy ze snem. To badanie było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w szpitalu uniwersyteckim trzeciego stopnia opieki w Chinach. Badanymi (n = 600) były kobiety, które przeszły planowe cięcie cesarskie w znieczuleniu rdzeniowym i zaakceptowały kontrolowaną przez pacjenta analgezję dożylną (PCIA). Uczestnicy mieli co najmniej 18 lat i byli w II klasie według American Society of Anesthesiologists. Kryteria wykluczenia obejmowały historię choroby afektywnej dwubiegunowej lub psychotycznej; stan samobójczy; alergie na agonistów a2-AR; nadużywanie narkotyków i/lub alkoholu w ciągu ostatnich 6 miesięcy; oraz zastosowanie innego agonisty a2-AR lub antagonisty a2-AR podczas obserwacji. Osoby przydzielone do grupy DEX otrzymywały 0,5 µg/kg DEX dożylnie po porodzie, przy szybkości infuzji 0,375 ml/kg na godzinę i czasie infuzji 20 minut. Grupa kontrolna otrzymywała dożylnie 0,125 ml/kg 0,9% normalnej soli fizjologicznej natychmiast po porodzie z szybkością infuzji 0,375 ml/kg na godzinę i czasem infuzji 20 minut. Protokół PCIA dla grupy kontrolnej składał się z 150 µg sufentanylu rozcieńczonego do 150 ml i podawanego w ciągłej dawce 0,04 µg/kg na godzinę oraz dawki bolusowej 2,0 µg, z blokadą wynoszącą 8 minut. Protokół PCIA ramienia DEX obejmował 150 µg sufentanylu plus 150 µg DEX rozcieńczonego do 150 ml, z ciągłą dawką sufentanylu 0,04 µg/kg na godzinę i DEX 0,04 µg/kg na godzinę oraz dawką bolusową 2 µg, z blokadą 8 minut. Pompę PCIA zatrzymano 48 godzin po operacji. Wszyscy uczestnicy byli monitorowani pod kątem nasycenia tętna tlenem, elektrokardiogramu i nieinwazyjnego ciśnienia krwi przez 48 godzin po operacji. Uczestników obserwowano po 6, 24 i 48 godzinach pod kątem skutków ubocznych oraz stanu sedacji, analgezji i snu.

Objawy depresji przedporodowej i poporodowej oceniano za pomocą Edynburskiej Skali Depresji Poporodowej (EPDS), przy czym EPDS wynosił 10 lub więcej, wskazując próg dla objawów depresji przedporodowej. Jakość snu oceniano za pomocą Insomnia Severity Index (ISI). Po porodzie objawy depresyjne EPDS i ISI zostały odnotowane przez zaślepionych badaczy telefonicznie w 7 i 42 dniu po porodzie. Jeśli nie można było skontaktować się z uczestnikiem w dniach 7 i 42, badacz próbował ponownie skontaktować się z nim telefonicznie w ciągu 2 dni. Jeśli z uczestnikiem nie można było się skontaktować, uznano go za utraconego w celu śledzenia. Sedację oceniano za pomocą skali sedacji Ramsaya, rejestrowanej 6, 24 i 48 godzin po operacji. Znieczulenie pooperacyjne oceniano za pomocą numerycznej skali oceny (NRS), rejestrowanej po 6, 24 i 48 godzinach od operacji. Jakość snu oceniano za pomocą ISI przed operacją oraz w dniach 2, 7 i 42 po porodzie. Wyniki wykazały dobrą zgodność, przy czym 276 z 300 (92%) uczestników w grupie kontrolnej i 281 z 300 (93,67%) w grupie DEX ukończyło wszystkie wizyty kontrolne. Nie było znaczących różnic dotyczących cech demograficznych lub klinicznych między dwiema grupami, w tym istotnych wyników depresji przedporodowej wśród osób DEX i kontrolnych (27,8% vs 30,1%, P = 0,55).

Częstość występowania PDS (wynik EDPS ≥ 10) w grupie kontrolnej i grupie DEX wynosiła odpowiednio 16,3% i 5,7%, istotnie mniej wśród osób, którym podawano DEX (P <0,001). Wynik EPDS (średnia i SD) w 7. dniu po porodzie (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) i w 42. dniu po porodzie (1,99 ± 4,37, p<0,001) 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) w grupie DEX były również istotnie niższe niż obserwowane w grupie kontrolnej. Analiza regresji logistycznej wykazała, że ​​stres w czasie ciąży, objawy depresji przedporodowej, stresujące wydarzenia życiowe i przemoc domowa były czynnikami ryzyka wystąpienia PDS. W szczególności analiza logistyczna wykazała, że ​​profilaktyczne stosowanie DEX było czynnikiem ochronnym przed ilorazami szans dostosowanymi do PDS (0,230; 95% CI: 0,104-0,510). Wyniki analgezji poporodowej 24 i 48 godzin po porodzie w grupie DEX były znacząco niższe niż w grupie kontrolnej (P <0,001). Wynik snu (ISI) po 48 godzinach po porodzie w grupie DEX był znacznie lepszy niż w grupie kontrolnej (P <0,001). W porównaniu z grupą kontrolną częstość występowania myśli o samookaleczeniu w grupie DEX znacząco spadła w 7 dniu po porodzie (4,0% vs 1,1%, p = 0,03) i dzień 42 (2,9% vs 0,4%, p = 0,04). Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania nudności, wymiotów lub zawrotów głowy między grupą kontrolną a grupą DEX (1,07% w porównaniu z 1,45%, p = 0,98; 2,85% vs 4,23%, p = 0,34; 10,68 vs 11,27, p = 0,83). Niedociśnienia, bradykardii, hipoksemii i depresji oddechowej nie obserwowano w żadnej z dwóch grup po 48 godzinach po porodzie.

Wpływ DEX na wyniki EPDS w dniu 42 wykazał wielkość efektu D = 0,6 Cohena (Yu i in., 2019). Badanie to wydaje się sugerować obiecujące wyniki dotyczące profilaktycznego działania DEX przeciwko pojawieniu się depresji poporodowej. Ge Huang i wsp., 2020 opisali przypadek pacjenta z opornym bólem nowotworowym i współistniejącą chorobą depresyjną, u którego nastąpiła poprawa nastroju i bólu po jednoczesnym podaniu DEX i morfiny dooponowo. Depresję oceniano za pomocą HAMD-6 przed i po 1 tygodniu, 1 i 3 miesiącu dodania DEX do schematu. Wyniki wykazały pozytywne zmiany w zakresie objawów depresyjnych i jakości życia w ciągu najbliższych 3 miesięcy.

Żadne z dotychczasowych badań nie zbadało jednak skuteczności DEX w leczeniu osób z aktualnym epizodem MDD. Biorąc pod uwagę wszystkie istniejące dane przedkliniczne i kliniczne (pomimo ich ograniczeń) oraz znane właściwości farmakologiczne DEX, uważamy, że że może istnieć potencjalne zastosowanie DEX poza jego obecnym zastosowaniem do opanowania pobudzenia i wywołania sedacji na oddziałach intensywnej terapii, tj. wydaje się, że istnieje uzasadnienie dla dalszych badań domniemanych szybkich efektów przeciwdepresyjnych DEX. Przeciwpobudliwe właściwości DEX mogą być szczególnie przydatne dla osób z depresją, której towarzyszy pobudzenie lub z cechami mieszanymi. Istnieje również możliwość zastosowania DEX jako monoterapii, gdy wymagany jest szybki początek działania, jak również alternatywnej i/lub terapii wspomagającej inne szybkie interwencje w przypadku MDD (ECT, rTMS).

Cele i hipotezy Głównym celem badania DEX-ECT jest zbadanie wpływu wspomagającego DEX na odsetek odpowiedzi wśród próby pacjentów z depresją poddawanych EW przy użyciu projektu RCT z hipotezą, że wspomagający DEX w porównaniu z towarzyszącym placebo (leczenie solą fizjologiczną) , podane przed standardowym znieczuleniem, prowadzi do wyższego wskaźnika odpowiedzi. Celem drugorzędnym jest zbadanie odsetka remisji, tolerancji i akceptowalności dodatkowego DEX. Stawiamy hipotezę, że ramię DEX wykaże wyższy wskaźnik remisji w objawach depresyjnych bez statystycznie istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych w trakcie i po EW między dwoma ramionami).

Projekt i miejsce badania Podwójnie ślepa, kontrolowana placebo, randomizowana próba wykonalności w grupach równoległych zostanie przeprowadzona na Wydziale Psychiatrii Uniwersytetu Queens w Kanadzie przez okres 6 tygodni. Zarejestrowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej infuzję DEX (0,5 µg/kg mc./godz. przez 15 minut) w połączeniu z EW lub grupą otrzymującą placebo (sól fizjologiczna) dodaną do standardowej indukcji znieczulenia u pacjentów z depresją, którym przepisano EW, z wykorzystaniem ustalonego harmonogramu randomizacji, który przydziela pacjentów do stosunku 1:1 między dwoma ramionami. Zarówno badani, jak i osoby oceniające wyniki nie będą wiedzieć, do której grupy terapeutycznej przydzielono uczestników. Biorąc pod uwagę zasadę nieszkodzenia, zespół anestezjologiczny będzie świadomy przydziału leczenia, aw przypadku pojawienia się obaw dotyczących bezpieczeństwa, zostaną również poinformowani badacze.

Ukrywanie przydziału, randomizacja Wszyscy uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy deksmedetomidyny (grupa Dex) lub grupy kontrolnej (sól fizjologiczna) przy użyciu wygenerowanej komputerowo liczby losowej z przydziałem 1:1. Niezależny badacz, niezaangażowany w zarządzanie kliniczne ani gromadzenie danych, przechowuje dane dotyczące przydziału. Szczegóły przydziału zostaną dostarczone w zapieczętowanej, nieprzezroczystej kopercie, aby umożliwić pacjentom i osobom oceniającym pozostawanie ślepymi na przydział do grupy. Przed EW anestezjolodzy, którzy nie będą uczestniczyć w analizie danych, zostaną poinformowani o przydziale, a związane z tym dane zostaną zebrane podczas EW przez niezależny personel nieświadomy przydziału do leczenia. W dniu każdego zabiegu anestezjolog. otworzy opakowanie i przygotuje zastrzyk z dala od zespołu EW i pacjenta, aby zachować ich zaślepienie. Pacjenci będą otrzymywać ten sam przydzielony badany lek przez cały cykl EW. Alokacja nie zostanie ujawniona, dopóki nie zostanie zakończona ostateczna analiza statystyczna. Ostateczna decyzja o zakończeniu EW należy do leczącego zespołu klinicznego w porozumieniu z pacjentem i lokalnym zespołem terapeutycznym.

Wielkość próby Oszacowania mocy dla ciągłych wyników MADRS przyjęły dwustronny poziom alfa równy 0,05. Oszacowanie wielkości efektu, d=0,66 Cohena dla DEX w wynikach objawów depresji poporodowej pochodzi z poprzedniego badania (Yu i in., 2019). Grupa 76 pacjentów losowo przydzielonych w stosunku 1:1 (38 DEX w porównaniu z 38 placebo) zapewni 80% mocy do wykrycia znaczącej różnicy w średnich zmianach w wynikach MADRS między dwoma ramionami badania. Ponieważ jest to studium wykonalności, do przyjęcia może być 30 uczestników na każdą grupę (Billingham, SA, Whitehead, A.L., & Julious, SA (2013).