Tratamento adjuvante com dexmedetomidina para pacientes deprimidos submetidos à ECT

Tratamento adjuvante com dexmedetomidina para pacientes deprimidos submetidos à ECT. Um protocolo de estudo de viabilidade randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Introdução O transtorno depressivo maior (TDM) é uma das doenças mentais mais comuns, com prevalência ao longo da vida em torno de 7,2% (Lim et al., 2018). O TDM tem um impacto prejudicial na qualidade de vida e na capacidade de funcionamento das pessoas afetadas por ele e é considerado uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo (Vos et al., 2015). Além disso, o MDD está associado a uma carga significativa de doenças para os indivíduos afetados, suas famílias e a sociedade em geral (GBD 2015 DALYs e HALE Collaborators et al., 2016). Até 2030, prevê-se que o MDD tenha o maior impacto (ou seja, mais debilitante) entre todas as condições em todo o mundo (Mathers et al., 2006). Embora a remissão total seja vista como o objetivo final para indivíduos que sofrem de MDD, as evidências existentes sugerem que aproximadamente dois terços dos pacientes com MDD falham em atingir ou manter a remissão completa com os tratamentos antidepressivos atualmente disponíveis (Trivedi et al., 2006). Indivíduos que não respondem satisfatoriamente a pelo menos dois antidepressivos diferentes em sua dose/duração adequada de tratamento são considerados pacientes com depressão resistente ao tratamento (TRD) (Fava et al., 2003). TRD ou depressão difícil de tratar (DTD) representa um desafio clínico, com uma carga significativa que é difícil de estimar, pois esta condição é multiepisódica, muitas vezes generalizada, com sintomas crônicos e graves (Fekadu et al., 2018; Zhou et al., 2015).

A depressão é uma doença heterogénea, tanto fenotipicamente como neurobiologicamente, sendo a agitação psicomotora um desafio clínico significativo no tratamento de indivíduos com esta condição incapacitante (Fried et al., 2015). Outro desafio pragmático é a otimização de tratamentos para pacientes que apresentam sintomatologia concomitante subliminares de hipomania ou mania. Embora existam várias diretrizes disponíveis para o tratamento da depressão unipolar, depressão bipolar e mania bipolar, são escassos os tratamentos específicos para depressão com agitação psicomotora, depressão com angústia ansiosa e depressão com características mistas. Portanto, existe a necessidade de novos agentes terapêuticos que possam atingir esse subconjunto de indivíduos deprimidos.

Dexmedetomidina (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimetilfenil)etil]-3H-imidazol], é um agonista seletivo e potente do receptor α2-adrenérgico (α2-AR) que foi aprovado para a sedação de pacientes internados em unidades de terapia intensiva (UTIs) pela FDA em 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Evidência mecanística da atividade antidepressiva DEX DEX Características farmacológicas {INSERIR FIGURA 1} DEX é o enantiômero S do sedativo veterinário: medetomidina. DEX é um agonista altamente seletivo de α2-adrenoceptores com uma taxa de seletividade α2:α1 de 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX exerce sua ação agonista no subtipo (A) do adrenoceptor α2; uma ativação do subtipo A de α2 parece levar a um efeito protetor contra a depressão (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Além disso, essa ativação parece ter propriedades analgésicas e ansiolíticas (Weerink et al., 2017). Uma revisão abrangente recente observou que DEX tem efeitos protetores de órgãos, incluindo neuroproteção, cardioproteção e renoproteção, por meio da modulação da expressão gênica, ativação de canal, liberação de transmissor e morte celular apoptótica e necrótica. DEX mostra efeitos protetores em uma variedade de modelos animais de lesão de isquemia/reperfusão, incluindo no intestino, miocárdio, rim, pulmão, cérebro e fígado (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

Descobriu-se que a DEX tem propriedades anti-inflamatórias e desempenha um papel na prevenção da resposta do cérebro ao estresse devido à lesão por isquemia/reperfusão (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Estudos demonstraram que a sedação com DEX diminui significativamente a produção de citocinas, incluindo IL-1p, TNF-[alpha] e IL-6, em pacientes críticos e que DEX diminui os níveis de TNF-[alpha], IL-1 e IL -6 em uma extensão ainda maior do que o propofol (Venn et al., 2001).

Após administração intravenosa, DEX exibe as seguintes propriedades farmacocinéticas: uma fase de distribuição rápida com uma meia-vida de distribuição de aproximadamente 6 minutos; uma meia-vida de eliminação terminal de aproximadamente 2 horas; e volume de distribuição em estado estacionário de aproximadamente 118 litros. A folga é estimada em aproximadamente 39 litros por hora. O peso corporal médio associado a esta estimativa de depuração foi de 72 kg. A DEX exibe cinética linear na faixa de dosagem de 0,2 a 0,7 mg/kg/h quando administrada por infusão IV por até 24 horas (Weerink et al., 2017).

Dados pré-clínicos sobre o potencial antidepressivo DEX Moon et al. (2018) conduziram o primeiro estudo em animais explorando os efeitos antidepressivos da DEX nos comportamentos depressivos de camundongos privados de sono (Moon et al., 2018). Os camundongos deste estudo foram estudados em 5 grupos, com 10 camundongos em cada grupo, a saber: controle, privação de sono, privação de sono e 0,5 μg/kg de DEX, privação de sono e 1 μg/kg e privação de sono e 2 μg /kg DES. Os comportamentos depressivos foram determinados usando os testes de nado forçado e suspensão da cauda (Holmes et al., 2005). A fim de avaliar o efeito da DEX na expressão de tirosina hidroxilase (TH), 5-hidroxitriptamina (5-HT; serotonina), triptofano hidroxilase (TPH) e receptor de dopamina D1, Western Blots e testes de imunohistoquímica foram executados em tecido cerebral de camundongos . A privação do sono durou 7 dias no total, desde o primeiro dia, após a indução, DEX foi injetado nos camundongos uma vez ao dia por 6 dias, com dosagem específica para a alocação do grupo. Após 6 dias de injeções de DEX, os comportamentos depressivos foram avaliados entre os cinco grupos e, em seguida, os tecidos cerebrais foram examinados. Os resultados mostraram que a privação do sono induziu comportamentos depressivos na forma de aumento da latência para imobilidade no teste de nado forçado e teste de suspensão da cauda. Além disso, camundongos privados de sono tiveram expressões diminuídas de TPH, 5-HT e receptor de dopamina D1 e aumento da expressão de TH. Após 6 injeções, comportamentos depressivos aliviados por DEX foram evidentes através da diminuição da latência para imobilidade, aumento das expressões de TPH, 5-HT e receptor de dopamina D1 e diminuição da expressão de HT. Os efeitos foram estatisticamente significativos e incrementais de maneira dependente da dose.

Em outro estudo animal conduzido por Gao et al., DEX melhorou o aprendizado e o comprometimento da memória causado pela ECT em camundongos deprimidos. A neuroproteção cognitiva DEX foi alcançada suprimindo a regulação positiva excessiva de NR2B, uma subunidade do receptor NMDA (Gao et al., 2016). Digno de nota, a cetamina (outro agente com efeitos antidepressivos rápidos) provavelmente exerce suas propriedades antidepressivas por meio de seu antagonismo dos receptores NMDA contendo a subunidade NR2B (Gass et al., 2018). Portanto, pode-se sugerir que a DEX pode exercer sua ação antidepressiva, pelo menos em parte, por meio da modulação dos receptores NMDA. A Tabela 2 resume quatro estudos pré-clínicos em animais que postulam o potencial antidepressivo da DEX.

Dados clínicos sobre DEX Vários estudos mostraram resultados positivos após o uso de DEX para o controle da agitação em pacientes de UTI, incluindo uma redução no número de casos de delirium e estadias mais curtas em UTI, provavelmente devido a um maior facilidade em sair da ventilação mecânica, bem como uma melhora na sobrevida global (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

A DEX tem sido utilizada por diferentes especialidades como anestesiologia, cirurgia, neurocirurgia e odontologia, por seu potencial sedativo e anti-inflamatório (Chandanwale et al., 2017). A DEX apresenta várias vantagens clínicas, incluindo indução de sedação moderada, amplo índice terapêutico, ausência de adaptação das taxas de infusão fora da insuficiência hepática e ação analgésica pronunciada (Reade et al., 2009). A DEX é comumente usada de maneira off-label em unidades de terapia intensiva pediátrica (Baarslag et al., 2017). Além disso, DEX provou ser um medicamento eficaz para sedação por ressonância magnética, bem como sedação ambulatorial da população pediátrica (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Mais recentemente, Yu et al. (2019) publicaram o primeiro estudo examinando a eficácia da infusão de DEX pós-parto na prevenção de tristeza pós-parto ou sintomas depressivos pós-parto (medidos pela Escala de Depressão Pós-parto de Edimburgo -EPDS), ideação de autoagressão pós-parto (nos dias 7 e 42 pós-parto), dor sintomas e problemas de sono. Este estudo foi um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo, conduzido em um hospital universitário terciário na China. Os indivíduos (n = 600) eram mulheres submetidas a cesariana eletiva sob raquianestesia e aceitavam analgesia intravenosa controlada pelo paciente (PCIA). Os participantes tinham pelo menos 18 anos de idade e classe II de acordo com a American Society of Anesthesiologists. Os critérios de exclusão incluíram histórico de transtorno bipolar ou psicótico; estado suicida; alergias a agonistas a2-AR; abuso de drogas e/ou álcool nos últimos 6 meses; e uso de outro agonista a2-AR ou antagonista a2-AR durante a observação. Os indivíduos alocados no grupo DEX receberam 0,5 µg/kg de DEX intravenoso após o parto, na velocidade de infusão de 0,375 ml/kg por hora e tempo de infusão de 20 minutos. O grupo controle recebeu 0,125 ml/kg de soro fisiológico 0,9% por via intravenosa imediatamente após o parto a uma velocidade de infusão de 0,375 ml/kg por hora e tempo de infusão de 20 minutos. O protocolo de PCIA para o grupo controle consistiu em 150 µg de sufentanil diluídos em 150 ml e administrados em dose contínua de 0,04 µg/kg por hora e dose em bolus de 2,0 µg, com bloqueio de 8 minutos. O protocolo PCIA do braço DEX foi de 150 µg de sufentanil mais 150 µg de DEX diluído para 150 ml, com a dose contínua de sufentanil 0,04 µg/kg por hora e DEX 0,04 µg/kg por hora, e uma dose em bolus de 2 µg, com bloqueio de 8 minutos. A bomba PCIA foi interrompida 48 horas após a cirurgia. Todos os participantes foram monitorados para saturação de oxigênio de pulso, eletrocardiograma e pressão arterial não invasiva por 48 horas após a cirurgia. Os participantes foram acompanhados em 6, 24 e 48 horas para efeitos colaterais e o estado de sedação, analgesia e sono.

Os sintomas depressivos pré-natais e pós-natais foram avaliados com a Escala de Depressão Pós-Natal de Edimburgo (EPDS), com uma EPDS de 10 ou mais, indicando o limiar para sintomas depressivos pré-natais. A qualidade do sono foi avaliada com o Insomnia Severity Index (ISI). Após o parto, os sintomas depressivos EPDS e ISI foram observados por investigadores cegos por telefone aos 7 e 42 dias após o parto. Se o participante não pudesse ser contatado em 7 e 42 dias, o investigador tentaria contatá-lo novamente por telefone dentro de 2 dias. Se o participante não puder ser contatado, ele será considerado perdido para acompanhamento. A sedação foi avaliada usando os escores de sedação de Ramsay, registrados em 6, 24 e 48 horas após a cirurgia. A analgesia pós-operatória foi avaliada por meio da escala de classificação numérica (NRS), registrada em 6, 24 e 48 horas após a cirurgia. A qualidade do sono foi avaliada com o ISI antes da cirurgia e nos dias 2, 7 e 42 pós-parto. Os resultados mostraram boa adesão, com 276 de 300 (92%) participantes no grupo de controle e 281 de 300 (93,67%) no grupo DEX completando todas as visitas de acompanhamento. Não houve diferenças significativas em relação às características demográficas ou clínicas entre os dois grupos, incluindo pontuações depressivas pré-natais significativas entre DEX e indivíduos de controle (27,8% vs 30,1%, P = 0,55).

A incidência de PDS (escore EDPS de ≥ 10) no grupo controle e no grupo DEX foi de 16,3% e 5,7%, respectivamente, significativamente menor entre os indivíduos que receberam DEX (P <0,001). A pontuação EPDS (média e DP) no 7º dia pós-parto (1,93 ± 3,36 vs 4,23± 4,37, p<0,001) e no 42º dia pós-parto (1,99± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) no grupo DEX também foram significativamente menores do que o observado no grupo controle. A análise de regressão logística mostrou que o estresse durante a gravidez, sintomas depressivos pré-natais, eventos estressantes da vida e violência doméstica foram fatores de risco para PDS. Notavelmente, a análise logística mostrou que o uso profilático de DEX foi um fator de proteção contra odds ratios ajustados para PDS (0,230; IC 95%: 0,104-0,510). Os escores de analgesia pós-parto em 24 e 48 horas após o parto no grupo DEX foram significativamente menores do que no grupo controle (P <0,001). A pontuação do sono (ISI) nas 48 horas pós-parto no grupo DEX foi significativamente melhor do que no grupo controle (P <0,001). Em comparação com o grupo de controle, a incidência de ideação autolesiva no grupo DEX diminuiu significativamente no 7º dia pós-parto (4,0% vs 1,1%, P = 0,03) e dia 42 (2,9% vs 0,4%, P = 0,04). Nenhuma diferença significativa foi observada na incidência de náusea, vômito ou tontura entre o grupo controle e o grupo DEX (1,07% vs 1,45%, P = 0,98; 2,85% vs 4,23%, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). Hipotensão, bradicardia, hipoxemia e depressão respiratória não foram observadas em nenhum dos dois grupos 48 horas após o parto.

O impacto da DEX nas pontuações do EPDS no dia 42 mostrou um tamanho de efeito de Cohen's D = 0,6 (Yu et al., 2019). Este estudo parece sugerir resultados promissores para os efeitos profiláticos da DEX contra o surgimento da depressão pós-parto. Ge Huang et al., 2020 relataram um caso de paciente com dor oncológica resistente e doença depressiva comórbida que melhorou nas perspectivas de humor e dor após tratamento com coadministração de DEX e morfina intratecal. A depressão foi avaliada pelo HAMD-6 antes e após 1 semana, um e três meses da adição de DEX ao regime. Os resultados mostraram mudanças positivas nos sintomas depressivos e na qualidade de vida nos próximos 3 meses.

Nenhum estudo até o momento, no entanto, explorou a eficácia da DEX para o tratamento de indivíduos com um episódio atual de MDD. Juntando todos os dados pré-clínicos e clínicos existentes (apesar de suas limitações) e as propriedades farmacológicas conhecidas da DEX, acreditamos que poderia haver um uso potencial para DEX além de seu uso atual para controlar a agitação e induzir sedação em ambientes de UTI, ou seja, parece haver uma justificativa para uma exploração mais aprofundada dos supostos efeitos antidepressivos rápidos de DEX. As propriedades anti-agitação da DEX podem ser especialmente úteis para indivíduos com depressão acompanhada de agitação ou com características mistas. Há também potencial para DEX ser usado como monoterapia quando um rápido início de ação é necessário, bem como uma alternativa e/ou terapia adjuvante para outras intervenções de ação rápida para MDD (ECT, rTMS).

Objetivos e hipóteses O objetivo principal do estudo DEX-ECT é explorar o efeito do DEX adjuvante na taxa de resposta entre uma amostra de pacientes deprimidos submetidos a ECT usando um projeto RCT com a hipótese de que o DEX adjuvante, em comparação com o placebo adjuvante (tratamento salino) , administrado antes da anestesia padrão levará a uma taxa de resposta mais alta. Os objetivos secundários são investigar a taxa de remissão, tolerabilidade e aceitabilidade do DEX adjuvante. Nossa hipótese é que o braço DEX mostrará maior taxa de remissão em sintomas depressivos sem diferença estatisticamente significativa na taxa de efeitos colaterais durante e após a ECT entre os dois braços).

Concepção e local do estudo Será conduzido um estudo de viabilidade duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo e randomizado no Departamento de Psiquiatria da Queens University, Canadá, durante um período de 6 semanas. Os pacientes inscritos serão randomizados para infusão de DEX (0,5 µg/kg/h por 15 minutos) adjuvante ao braço de tratamento ECT ou adjuvante placebo (salina) adicionado à indução anestésica padrão em pacientes deprimidos aos quais foi prescrita ECT utilizando um cronograma fixo de randomização que aloca os indivíduos em uma proporção de 1:1 entre os dois braços. Tanto os sujeitos quanto os avaliadores de resultados serão cegos para o braço de tratamento ao qual os participantes são alocados. Dado o princípio da não maleficência, a equipe anestésica estará ciente da alocação do tratamento e, caso surjam preocupações de segurança, os investigadores da pesquisa também serão informados.

Ocultação de alocação, randomização Todos os participantes serão alocados aleatoriamente no grupo dexmedetomidina (grupo Dex) ou no grupo de controle (Solução salina normal) usando um número aleatório gerado por computador com alocação de 1:1. Um investigador independente, não envolvido no gerenciamento clínico ou na coleta de dados, mantém os dados de alocação. Os detalhes da alocação serão entregues em um envelope lacrado e opaco para permitir que os pacientes e avaliadores permaneçam cegos quanto à alocação do grupo. Antes da ECT, os anestesiologistas que não participarão da análise de dados serão informados sobre a alocação e os dados relacionados serão coletados durante a ECT por uma equipe independente cega para a alocação do tratamento. No dia de cada tratamento, o anestesista. abrirá a embalagem e preparará a injeção longe da equipe de ECT e do paciente para manter a cegueira. Os pacientes receberão a mesma medicação de estudo alocada durante todo o curso de ECT. A alocação não será revelada até que a análise estatística final seja concluída. A decisão final de encerrar a ECT caberá à equipe clínica de tratamento em consulta com o paciente e a equipe local de tratamento com ECT.

As estimativas de poder do tamanho da amostra para pontuações MADRS contínuas assumiram um nível alfa bicaudal de 0,05. A estimativa do tamanho do efeito, d = 0,66 de Cohen para DEX nas pontuações de sintomas de depressão pós-parto foi derivada de um estudo anterior (Yu et al, 2019). Um grupo de 76 pacientes distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 1:1 (38 DEX versus 38 Placebo) fornecerá 80% de poder para detectar uma diferença significativa nas mudanças médias nos escores de MADRS entre os dois braços do estudo. Uma vez que este é um estudo de viabilidade, 30 participantes por cada braço podem ser aceitáveis ​​(Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).