Dexmedetomidin adjuváns kezelés ECT-n áteső depressziós betegek számára

Dexmedetomidin adjuváns kezelés ECT-n átesett depressziós betegek számára. Kettős vak, placebo-kontrollos, randomizált megvalósíthatósági tanulmányi protokoll.

Bevezetés A major depressziós rendellenesség (MDD) az egyik leggyakoribb mentális betegség, életprevalenciája körülbelül 7,2% (Lim et al., 2018). Az MDD káros hatással van az általa érintettek életminőségére és működőképességére, és világszerte a fogyatékosság egyik vezető okának tartják (Vos et al., 2015). Ezenkívül az MDD jelentős betegségteherrel jár az érintett egyének, családjaik és a társadalom egésze számára (GBD 2015 DALYs and HALE Colaborators et al., 2016). Az előrejelzések szerint 2030-ra az MDD lesz a legnagyobb hatással (pl. leggyengítőbb) az összes körülmény között világszerte (Mathers et al., 2006). Bár a teljes remissziót tekintik az MDD-ben szenvedő egyének végső céljának, a meglévő bizonyítékok arra utalnak, hogy az MDD-ben szenvedő betegek körülbelül kétharmada nem éri el vagy tartja fenn a teljes remissziót a jelenleg elérhető antidepresszáns kezelésekkel (Trivedi et al., 2006). Azok a személyek, akik nem reagálnak kielégítően legalább két különböző antidepresszánsra a megfelelő dózis/kezelés időtartama mellett, kezelésrezisztens depressziós (TRD) betegeknek tekintendők (Fava et al., 2003). A TRD vagy nehezen kezelhető depresszió (DTD) klinikai kihívást jelent, jelentős terhet jelent, amelyet nehéz megbecsülni, mivel ez az állapot több epizódos, gyakran átható, krónikus és súlyos tünetekkel jár (Fekadu et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

A depresszió heterogén rendellenesség, mind fenotípusosan, mind neurobiológiailag, és a pszichomotoros agitáció jelentős klinikai kihívást jelent az ezzel a fogyatékossággal élő egyének kezelésében (Fried et al., 2015). Egy másik pragmatikus kihívás a kezelések optimalizálása azon betegek számára, akiknél a küszöb alatti hipománia vagy mánia egyidejűleg jelentkezik. Bár számos iránymutatás áll rendelkezésre az unipoláris depresszió, a bipoláris depresszió és a bipoláris mánia kezelésére, a pszichomotoros agitációval járó depresszió, a szorongásos-szorongással járó depresszió és a vegyes jellemzőkkel járó depresszió specifikus kezelése kevés. Ezért új terápiás szerekre van szükség, amelyek megcélozhatják a depressziós egyének ezen alcsoportját.

Dexmedetomidin (DEX). A DEX, az (S)-4-[1-(2,3-dimetil-fenil)-etil]-3H-imidazol], egy szelektív és erős α2-adrenerg receptor (α2-AR) agonista, amelyet a betegek szedációjára engedélyeztek. intenzív osztályok (ICU) az FDA által 1999-ben (McCutcheon et al., 2006).

A DEX antidepresszáns hatásának mechanikai bizonyítékai DEX Farmakológiai jellemzők {1. ÁBRA: A DEX az állatgyógyászati ​​nyugtató, a medetomidin S-enantiomerje. A DEX egy rendkívül szelektív α2-adrenoceptor agonista, α2:α1 szelektivitási aránya 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). A DEX agonista hatását az α2 adrenoceptor (A) altípusára fejti ki; úgy tűnik, hogy az α2 A altípusának aktiválása védő hatást fejt ki a depresszió ellen (Rivero et al., 2016; Schramm és mtsai, 2001). Ezenkívül úgy tűnik, hogy ez az aktiválás fájdalomcsillapító és szorongásoldó tulajdonságokkal rendelkezik (Weerink et al., 2017). Egy közelmúltbeli átfogó áttekintés megállapította, hogy a DEX szervvédő hatásokkal rendelkezik, beleértve a neuroprotekciót, a szívvédelmet és a renoprotekciót, a génexpresszió modulálása, a csatorna aktiválása, a transzmitter felszabadulás, valamint az apoptotikus és nekrotikus sejthalál révén. A DEX protektív hatást mutat az ischaemia/reperfúziós sérülések különféle állatmodelljeiben, beleértve a beleket, a szívizomot, a vesét, a tüdőt, az agyat és a májat (Biccard és mtsai, 2008; Wijeysundera és mtsai, 2003).

Úgy találták, hogy a DEX gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik, és szerepet játszik abban, hogy megakadályozza az agyat az ischaemiás/reperfúziós sérülés miatti stresszre adott válaszban (Dahmani és mtsai, 2005; Gu és mtsai, 2011). Tanulmányok kimutatták, hogy a DEX-szel történő szedáció jelentősen csökkenti a citokintermelést, beleértve az IL-1p-t, a TNF-a-t és az IL-6-ot, kritikus állapotú betegekben, és hogy a DEX csökkenti a TNF-a, IL-1 és IL szintjét. -6 még nagyobb mértékben, mint a propofol (Venn et al., 2001).

Intravénás beadást követően a DEX a következő farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik: gyors eloszlási fázis, körülbelül 6 perces eloszlási felezési idővel; a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 2 óra; és egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 118 liter. A hasmenés a becslések szerint körülbelül 39 liter óránként. A becsült clearance-hez kapcsolódó átlagos testtömeg 72 kg volt. A DEX lineáris kinetikát mutat a 0,2-0,7 mg/kg/óra dózistartományban, ha intravénás infúzióban adják be legfeljebb 24 órán keresztül (Weerink et al., 2017).

Preklinikai adatok a DEX antidepresszáns potenciáljáról Moon et al. (2018) végezték el az első állatkísérletet, amelyben a DEX antidepresszáns hatásait vizsgálták az alváshiányos egerek depresszív viselkedésére (Moon et al., 2018). A vizsgálatban részt vevő egereket 5 csoportban vizsgálták, mindegyik csoportban 10 egérrel, az alábbiak szerint: kontroll, alvásmegvonás, alvásmegvonás és 0,5 μg/kg DEX, alvásmegvonás és 1 μg/kg, valamint alvásmegvonás és 2 μg /kg DEX. A depresszív viselkedést a kényszerúszás és a farok felfüggesztés tesztjei segítségével határozták meg (Holmes et al., 2005). A DEX tirozin-hidroxiláz (TH), 5-hidroxi-triptamin (5-HT; szerotonin), triptofán-hidroxiláz (TPH) és D1-dopamin receptor expressziójára gyakorolt ​​hatásának felmérésére Western Blot és immunhisztokémiai teszteket végeztünk egér agyszöveten. . Az alvásmegvonás összesen 7 napig tartott, az első naptól kezdve, az indukciót követően DEX-et injektáltunk az egerekbe naponta egyszer 6 napon keresztül, a csoport beosztásától függően. 6 napos DEX injekció után a depressziós viselkedést értékelték az öt csoportban, majd megvizsgálták az agyszöveteket. Az eredmények azt mutatták, hogy az alvásmegvonás depresszív viselkedést váltott ki a mozdulatlanság megnövekedett késleltetése formájában a kényszerúszási tesztben és a farok felfüggesztési tesztben. Ezenkívül az alváshiányos egerekben csökkent a TPH, 5-HT és D1 dopamin receptor expressziója, és megnövekedett a TH expressziója. 6 injekció után a DEX által enyhített depresszív viselkedések nyilvánvalóak voltak a mozdulatlanság csökkent latenciáján, a TPH, 5-HT és D1 dopamin receptorok fokozott expresszióján és a HT expresszió csökkenésén keresztül. A hatások statisztikailag szignifikánsak és dózisfüggő módon növekedtek.

Egy másik, Gao és munkatársai által végzett állatkísérletben a DEX javította az ECT által okozott tanulási és memóriazavart depressziós egerekben. A DEX kognitív neuroprotekciót az NR2B, az NMDA receptor egyik alegységének túlzott felszabályozásának elnyomásával érték el (Gao et al., 2016). Figyelemre méltó, hogy a ketamin (egy másik gyors antidepresszáns hatású szer) valószínűleg az NR2B-alegységet tartalmazó NMDA receptorok antagonizmusa révén fejti ki antidepresszáns tulajdonságait (Gass et al., 2018). Ezért feltételezhető, hogy a DEX kifejtheti antidepresszáns hatását, legalábbis részben, az NMDA receptorok modulációján keresztül. A 2. táblázat négy preklinikai állatkísérletet foglal össze, amelyek feltételezik a DEX antidepresszáns potenciálját.

Klinikai adatok a DEX-ről Számos tanulmány mutatott pozitív eredményeket a DEX alkalmazása után az intenzív osztályos betegek izgatottságának kezelésére, beleértve a delíriumos esetek számának csökkenését és az intenzív osztályon való rövidebb tartózkodást, ami valószínűleg egy könnyebbé vált a gépi lélegeztetés elhagyása, valamint az általános túlélés javulása (Bougarel és mtsai, 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani és mtsai, 2005; Ebert és mtsai, 2000; Gao et al. , 2016; Gass és mtsai, 2018; Holmes és mtsai, 2005; Ji és mtsai, 2017; Jun és mtsai, 2017; MacMillan és mtsai, 1996; Moon és mtsai, 2018; Venn et al., 2001; Weerink és mtsai, 2017; Yuen és mtsai, 2008).

A DEX-et különböző szakterületek, például aneszteziológia, sebészet, idegsebészet és fogászat használták nyugtató és gyulladáscsökkentő hatása miatt (Chandanwale et al., 2017). A DEX-nek számos klinikai előnye van, beleértve a mérsékelt szedáció kiváltását, a széles terápiás indexet, az infúziós sebesség májelégtelenségen kívüli adaptációjának hiányát és a kifejezett fájdalomcsillapító hatást (Reade et al., 2009). A DEX-et általánosan alkalmazzák off-label módon a gyermek intenzív osztályokon (Baarslag et al., 2017). Ezenkívül a DEX hatékony gyógyszernek bizonyult az MRI szedációban, valamint a gyermekpopuláció ambuláns szedációjában (Mason et al., 2008; Siddappa és mtsai, 2011).

Újabban Yu et al. (2019) publikálta az első tanulmányt, amely a szülés utáni DEX infúzió hatékonyságát vizsgálta a szülés utáni kékség vagy a szülés utáni depressziós tünetek megelőzésében (Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), szülés utáni önsértő gondolatok (szülés utáni 7. és 42. napon), fájdalom megelőzésében. tünetek és alvási problémák. Ez a tanulmány egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyet a kínai felsőoktatási egyetemi kórházban végeztek. Az alanyok (n = 600) nők voltak, akik elektív császármetszésen estek át spinális érzéstelenítésben, és elfogadták a páciens által kontrollált intravénás fájdalomcsillapítást (PCIA). A résztvevők legalább 18 évesek és az Amerikai Aneszteziológusok Társasága szerint II. osztályúak voltak. A kizárási kritériumok közé tartozott az anamnézisben szereplő bipoláris vagy pszichotikus rendellenesség; öngyilkos állapot; allergia a2-AR agonistákra; kábítószerrel és/vagy alkohollal való visszaélés az elmúlt 6 hónapban; és egy másik a2-AR agonista vagy a2-AR antagonista alkalmazása a megfigyelés során. A DEX-csoportba sorolt ​​egyének 0,5 µg/kg intravénás DEX-et kaptak a szülés után, 0,375 ml/kg/óra infúziós sebességgel és 20 perces infúziós idővel. A kontrollcsoport 0,125 ml/kg intravénás 0,9%-os normál sóoldatot kapott közvetlenül a szülés után 0,375 ml/kg/óra infúziós sebességgel és 20 perces infúziós idővel. A kontrollcsoport PCIA protokollja 150 µg szufentanilt tartalmazott 150 ml-re hígítva, folyamatos 0,04 µg/ttkg/óra dózisban és 2,0 µg bólus dózisban, 8 perces kizárással. A DEX kar PCIA protokollja 150 µg szufentanil plusz 150 µg DEX volt 150 ml-re hígítva, a szufentanil folyamatos adagja 0,04 µg/kg/óra és DEX 0,04 µg/kg/óra, valamint 2 µg bólus adag volt, 2 µg-os blokkolással. 8 perc. A PCIA pumpát a műtét után 48 órával leállítottuk. A műtét után 48 órán keresztül minden résztvevőnél megfigyelték a pulzus oxigénszaturációját, az elektrokardiogramot és a nem invazív vérnyomást. A résztvevőket 6, 24 és 48 órában követték nyomon a mellékhatások, valamint a szedációs fájdalomcsillapítás és az alvás állapota tekintetében.

A születés előtti és posztnatális depressziós tüneteket az Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) skálával értékelték, ahol az EPDS 10 vagy magasabb volt, jelezve a születés előtti depressziós tünetek küszöbét. Az alvás minőségét az Insomnia Severity Index (ISI) segítségével értékelték. Szülés után az EPDS és az ISI depressziós tüneteit észlelték telefonon, a szülést követő 7. és 42. napon. Ha a résztvevőt a 7. és 42. napon nem sikerült elérni, a nyomozó 2 napon belül újra megpróbálja elérni telefonon. Ha a résztvevővel nem lehetett kapcsolatba lépni, elveszettnek minősülnek a nyomon követés előtt. A szedációt a Ramsay szedációs pontszámok segítségével értékelték, amelyeket a műtét után 6, 24 és 48 órával rögzítettek. A posztoperatív fájdalomcsillapítást a numerikus értékelési skála (NRS) segítségével értékelték, amelyet a műtét után 6, 24 és 48 órával rögzítettek. Az alvás minőségét ISI-vel értékelték a műtét előtt, valamint a szülés utáni 2., 7. és 42. napon. Az eredmények jó megfelelést mutattak, a kontrollcsoportban 300-ból 276-an (92%), a DEX-csoportban pedig 300-ból 281-en (93,67%) teljesítettek minden nyomon követési látogatást. Nem volt szignifikáns különbség a demográfiai vagy klinikai jellemzők tekintetében a két csoport között, beleértve a szignifikáns születés előtti depressziós pontszámokat a DEX és a kontroll egyének között (27,8% vs 30,1%, P=0,55).

A PDS incidenciája (EDPS-pontszám ≥ 10) a kontrollcsoportban 16,3%, illetve 5,7% volt a DEX-csoportban, ami szignifikánsan alacsonyabb a DEX-kezelésben részesülő egyének körében (P <0,001). Az EPDS pontszám (átlag és SD) a szülés utáni 7. napon (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) és a szülés utáni 42. napon (1,99 ± 3,36 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) a DEX csoportban szintén szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoportban. A logisztikai regressziós elemzés kimutatta, hogy a terhesség alatti stressz, a születés előtti depressziós tünetek, az életben megélt stresszes események és a családon belüli erőszak a PDS kockázati tényezői. Nevezetesen, a logisztikai elemzés azt mutatta, hogy a DEX profilaktikus alkalmazása védőfaktor volt a PDS-hez igazított esélyarányokkal szemben (0,230; 95% CI: 0,104-0,510). A szülés utáni fájdalomcsillapítási pontszámok a szülés után 24 és 48 órával a DEX-csoporton belül szignifikánsan alacsonyabbak voltak, mint a kontrollcsoportban (P <0,001). Az alvási pontszám (ISI) a szülés utáni 48 órában a DEX-csoportban szignifikánsan jobb volt, mint a kontrollcsoportban (P <0,001). A kontrollcsoporthoz képest az önsértő gondolatok gyakorisága a DEX csoportban szignifikánsan csökkent a szülés utáni 7. napon (4,0%) vs 1,1%, P = 0,03) és a 42. napon (2,9% vs 0,4%, P = 0,04). Nem volt szignifikáns különbség az émelygés, hányás vagy szédülés gyakoriságában a kontroll és a DEX csoport között (1,07%) vs 1,45%, P = 0,98; 2,85% vs 4,23%, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). A szülés után 48 órával egyik csoportban sem figyeltek meg hipotenziót, bradycardiát, hipoxémiát és légzésdepressziót.

A DEX hatása az EPDS pontszámokra a 42. napon Cohen-féle D = 0,6 hatást mutatott (Yu et al., 2019). Úgy tűnik, hogy ez a tanulmány ígéretes eredményeket sugall a DEX profilaktikus hatásait illetően a szülés utáni depresszió megjelenése ellen. Ge Huang és munkatársai 2020-ban egy olyan esetről számoltak be, aki rezisztens rákos fájdalomban és komorbid depressziós betegségben szenvedett, és a hangulat és a fájdalom szempontjából javult, miután DEX-szel és morfinnal intratekálisan együtt adták őket. A depressziót a HAMD-6-tal értékelték 1 hét, egy és három hónapos DEX hozzáadása előtt és után. Az eredmények pozitív változásokat mutattak a depressziós tünetekben és az életminőségben a következő 3 hónapban.

A mai napig azonban egyetlen kísérlet sem tárta fel a DEX hatékonyságát MDD-s betegek kezelésében. Az összes létező preklinikai és klinikai adatot (korlátaik ellenére) és a DEX ismert farmakológiai tulajdonságait összevetve úgy gondoljuk, hogy hogy a DEX a jelenlegi használatán túlmenően is használható az izgatottság kezelésére és nyugtatás indukálására az intenzív osztályon, vagyis úgy tűnik, hogy van ok a DEX feltételezett gyors antidepresszáns hatásainak további feltárására. A DEX izgatottság-gátló tulajdonságai különösen hasznosak lehetnek az izgatottsággal kísért depresszióban vagy vegyes tulajdonságokkal rendelkező egyének számára. Lehetőség van arra is, hogy a DEX-et monoterápiaként alkalmazzák, amikor a hatás gyors megjelenésére van szükség, valamint alternatív és/vagy kiegészítő terápiaként az MDD egyéb gyors hatású beavatkozásaihoz (ECT, rTMS).

Célok és hipotézisek A DEX-ECT vizsgálat elsődleges célja, hogy feltárja az adjuváns DEX hatását a válaszarányra ECT-n átesett depressziós betegek mintájában egy RCT-tervezés segítségével azzal a hipotézissel, hogy a kiegészítő DEX-et a kiegészítő placebóval (sóoldattal) összehasonlítva. , ha a szokásos érzéstelenítést megelőzően adják be, magasabb válaszarányt eredményez. Másodlagos cél az adjuváns DEX remissziós arányának, tolerálhatóságának és elfogadhatóságának vizsgálata. Feltételezzük, hogy a DEX-kar magasabb remissziós arányt mutat a depressziós tünetekben, és nincs statisztikailag szignifikáns különbség a mellékhatások arányában az ECT alatt és azt követően a két kar között.

Tervezési és vizsgálati helyszín Kettős vak, párhuzamos csoportos, placebo-kontrollos, randomizált megvalósíthatósági vizsgálatot végeznek a kanadai Queens Egyetem Pszichiátriai Tanszékén, 6 hetes időszakon keresztül. A beiratkozott betegeket randomizálják a DEX infúzióra (0,5 µg/kg/óra 15 percen keresztül), az ECT kiegészítéseként vagy a placebo-kiegészítő (sóoldat) kezelési ágra, amelyet a standard érzéstelenítő indukcióhoz egészítenek ki depressziós betegeknél, akiknek ECT-t írtak fel rögzített randomizációs ütemterv alapján, amely az alanyokat kijelöli. 1:1 arányban két kar között. Mind az alanyok, mind az eredmények értékelői vakok lesznek attól a kezelési ágtól, amelyhez a résztvevőket hozzárendelték. Tekintettel a rosszindulatúság elvére, az érzéstelenítő csoportnak tisztában kell lennie a kezelés kiosztásával, és ha biztonsági aggályok merülnek fel, a kutatókat is tájékoztatják.

Allokáció elrejtése, véletlenszerű besorolása Minden résztvevőt véletlenszerűen besorolunk a dexmedetomidin csoportba (Dex csoport) vagy a kontrollcsoportba (normál sóoldat) egy számítógép által generált véletlenszám segítségével, 1:1 elosztással. Egy független vizsgáló, aki nem vesz részt a klinikai irányításban vagy az adatgyűjtésben, megőrzi az allokációs adatokat. Az elosztás részleteit lezárt, átlátszatlan borítékban adják át annak érdekében, hogy a betegek és az értékelők vakok maradhassanak a csoportos kiosztás előtt. Az ECT előtt az aneszteziológusokat, akik nem vesznek részt az adatelemzésben, tájékoztatják az elosztásról, és a kapcsolódó adatokat az ECT során egy független, a kezelési allokációt nem ismerő személyzet gyűjti össze. Minden kezelés napján az aneszteziológus. kinyitja a csomagot és elkészíti az injekciót az ECT csapatától és a pácienstől távol, hogy fenntartsa a vakságot. A betegek ugyanazt a vizsgálati gyógyszert kapják az ECT során. Az allokációt a végső statisztikai elemzés befejezéséig nem fedik fel. Az ECT befejezéséről szóló végső döntést a kezelő klinikai csoport hozza meg a pácienssel és a helyi ECT-kezelő csoporttal egyeztetve.

Mintaméret A folyamatos MADRS-pontszámok teljesítménybecslései 0,05-ös kétirányú alfa-szintet feltételeztek. A hatás méretének becslése, a Cohen-féle d=0,66 DEX-re a szülés utáni depressziós tünetek pontszámaira egy korábbi tanulmányból származott (Yu et al, 2019). Egy 76 betegből álló, 1:1 arányban véletlenszerűen besorolt ​​betegcsoport (38 DEX versus 38 placebo) 80%-os teljesítményt biztosít a MADRS-pontszámok átlagos változásának szignifikáns különbségének kimutatására a két vizsgálati kar között. Mivel ez egy megvalósíthatósági tanulmány, karonként 30 résztvevő elfogadható lehet (Billingham, S. A., Whitehead, A. L. és Julious, S. A. (2013).