Dexmedetomidin Adjuvansbehandling för deprimerade patienter som genomgår ECT

Dexmedetomidin adjuvansbehandling för deprimerade patienter som genomgår ECT. En dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad genomförbarhetsstudieprotokoll.

Inledning Major depression (MDD) är en av de vanligaste psykiska sjukdomarna, med en livstidsprevalens på cirka 7,2 % (Lim et al., 2018). MDD har en skadlig inverkan på livskvaliteten och funktionsförmågan hos dem som drabbas av den och anses vara en av de främsta orsakerna till funktionshinder i världen (Vos et al., 2015). Dessutom är MDD förknippat med en betydande sjukdomsbörda för de drabbade individerna, deras familjer och samhället i stort (GBD 2015 DALYs och HALE Collaborators et al., 2016). År 2030 förutspås MDD ha den största effekten (dvs. mest försvagande) bland alla tillstånd världen över (Mathers et al., 2006). Även om full remission ses som det ultimata målet för individer som lider av MDD, tyder befintliga bevis på att ungefär två tredjedelar av MDD-patienter misslyckas med att uppnå eller bibehålla full remission med de för närvarande tillgängliga antidepressiva behandlingarna (Trivedi et al., 2006). Individer som inte har ett tillfredsställande svar på minst två olika antidepressiva medel vid sin adekvata dos/behandlingstid anses vara behandlingsresistenta depressions (TRD)-patienter (Fava et al., 2003). TRD eller svårbehandlad depression (DTD) representerar en klinisk utmaning, med en betydande börda som är svår att uppskatta, eftersom detta tillstånd är multi-episodiskt, ofta genomgripande, med kroniska och svåra symtom (Fekadu et al., 2018; Zhou et al. al., 2015).

Depression är en heterogen störning, både fenotypiskt och neurobiologiskt, där psykomotorisk agitation är en betydande klinisk utmaning vid behandling av individer med detta handikappande tillstånd (Fried et al., 2015). En annan pragmatisk utmaning är optimeringen av behandlingar för patienter som uppvisar samtidig subtröskelsymptomatologi av hypomani eller mani. Även om det finns flera riktlinjer tillgängliga för behandling av unipolär depression, bipolär depression och bipolär mani, är specifika behandlingar för depression med psykomotorisk agitation, depression med ångest och depression med blandade drag knappa. Därför finns det ett behov av nya terapeutiska medel som kan rikta in sig på denna delmängd av deprimerade individer.

Dexmedetomidin (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 dimetylfenyl)etyl]-3H-imidazol], är en selektiv och potent α2-adrenerga receptor (α2-AR) agonist som godkändes för sedering av patienter som tagits in på intensivvårdsavdelningar (ICUs) av FDA 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Mekanistiska bevis för DEX antidepressiv aktivitet DEX Farmakologiska egenskaper {INSERT FIGURE 1} DEX är S-enantiomeren av det veterinärmedicinska lugnande medlet: medetomidin. DEX är en mycket selektiv α2-adrenoceptoragonist med ett α2:α1-selektivitetsförhållande på 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX utövar sin agonistiska verkan på (A) subtyp av α2-adrenoceptor; en aktivering av A-subtyp av α2 verkar leda till en skyddande effekt mot depression (Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). Dessutom verkar denna aktivering ha smärtstillande och anxiolytiska egenskaper (Weerink et al., 2017). En nyligen utförd översyn noterade att DEX har organskyddande effekter, inklusive neuroprotection, cardio-protection och renoprotection, genom att modulera genuttryck, kanalaktivering, transmitterfrisättning och apoptotisk och nekrotisk celldöd. DEX visar skyddande effekter i en mängd olika djurmodeller av ischemi/reperfusionsskada, inklusive i tarm, hjärtmuskel, njure, lunga, hjärna och lever (Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

DEX har visat sig ha antiinflammatoriska egenskaper och spela en roll för att förhindra hjärnan från stressrespons på grund av ischemisk/reperfusionsskada (Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). Studier har visat att sedering med DEX signifikant minskar cytokinproduktionen, inklusive IL-1p, TNF-a och IL-6, hos kritiskt sjuka patienter och att DEX minskar nivåerna av TNF-a, IL-1 och IL -6 i ännu större utsträckning än propofol (Venn et al., 2001).

Efter intravenös administrering uppvisar DEX följande farmakokinetiska egenskaper: en snabb distributionsfas med en distributionshalveringstid på cirka 6 minuter; en terminal halveringstid på cirka 2 timmar; och en steady-state distributionsvolym på cirka 118 liter. Frigången beräknas till cirka 39 liter per timme. Den genomsnittliga kroppsvikten associerad med denna uppskattning av clearance var 72 kg. DEX uppvisar linjär kinetik i dosintervallet 0,2 till 0,7 mg/kg/timme när det administreras genom IV-infusion i upp till 24 timmar (Weerink et al., 2017).

Prekliniska data om DEX antidepressiv potential Moon et al. (2018) genomförde den första djurstudien som undersökte de antidepressiva effekterna av DEX på depressiva beteenden hos möss med sömnbrist (Moon et al., 2018). Mössen i denna studie studerades i 5 grupper, med 10 möss i varje grupp, enligt följande: kontroll, sömnbrist, sömnbrist och 0,5 μg/kg DEX, sömnbrist och 1 μg/kg, och sömnbrist och 2 μg /kg DEX. Depressiva beteenden bestämdes med hjälp av tvångssimning och svansupphängningstest (Holmes et al., 2005). För att bedöma effekten av DEX på uttrycket av tyrosinhydroxylas (TH), 5-hydroxytryptamin (5-HT; serotonin), tryptofanhydroxylas (TPH) och D1 dopaminreceptor, kördes Western Blots och immunhistokemi-tester på mushjärnvävnad . Sömnbristen tog totalt 7 dagar, från dag ett, efter induktionen, injicerades DEX i mössen en gång dagligen i 6 dagar, med dosering specifik för grupptilldelningen. Efter 6 dagars DEX-injektioner utvärderades depressiva beteenden bland de fem grupperna och sedan undersöktes hjärnvävnad. Resultaten visade att sömnbrist inducerade depressiva beteenden i form av ökad latens till orörlighet i det påtvingade simtestet och svansupphängningstestet. Dessutom hade sömnberövade möss minskat uttryck av TPH-, 5-HT- och D1-dopaminreceptorer och ökat TH-uttryck. Efter 6 injektioner var DEX-lindrade depressiva beteenden uppenbara genom minskad latens till immobilitet, ökade uttryck av TPH, 5-HT och D1 dopaminreceptorer och minskat HT-uttryck. Effekterna var statistiskt signifikanta och stegvis på ett dosberoende sätt.

I en annan djurstudie utförd av Gao et al., förbättrade DEX inlärnings- och minnesförsämring orsakad av ECT hos deprimerade möss. DEX kognitivt neuroskydd uppnåddes genom att undertrycka överdriven uppreglering av NR2B, en subenhet av NMDA-receptorn (Gao et al., 2016). Anmärkningsvärt är att ketamin (ett annat medel med snabba antidepressiva effekter) sannolikt utövar sina antidepressiva egenskaper genom sin antagonism av de NR2B-subenhetsinnehållande NMDA-receptorerna (Gass et al., 2018). Därför skulle man kunna föreslå att DEX kan utöva sin antidepressiva verkan, åtminstone delvis, genom modulering av NMDA-receptorer. Tabell 2 sammanfattar fyra prekliniska djurstudier som postulerar DEX antidepressiv potential.

Kliniska data om DEX Ett antal studier har visat positiva resultat efter användning av DEX för att hantera agitation bland intensivvårdspatienter, inklusive en minskning av antalet fall av delirium och kortare vistelser på intensivvårdsavdelningen, vilket sannolikt beror på en ökad lätthet att flytta bort från mekanisk ventilation, såväl som en förbättring av den totala överlevnaden (Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al., 2011. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink et al., 2017; Yuen et al., 2008).

DEX har använts av olika specialiteter som anestesiologi, kirurgi, neurokirurgi och tandvård, för dess lugnande och antiinflammatoriska potential (Chandanwale et al., 2017). DEX har olika kliniska fördelar, inklusive induktion av måttlig sedering, ett brett terapeutiskt index, avsaknad av anpassning av infusionshastigheter utanför leverinsufficiens och uttalad analgetisk verkan (Reade et al., 2009). DEX används ofta på ett off-label sätt på pediatriska intensivvårdsavdelningar (Baarslag et al., 2017). Dessutom har DEX visat sig vara ett effektivt läkemedel för MRT-sedering, såväl som ambulatorisk sedering av pediatrisk population (Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

Mer nyligen har Yu et al. (2019) publicerade den första studien som undersökte effekten av DEX-infusion efter förlossningen för att förebygga postpartum blues eller postpartum depressiva symtom (mätt med Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS), självskadetankar efter förlossningen (vid postpartum dag 7 och 42), smärta symtom och sömnproblem. Denna studie var en dubbelblind randomiserad placebokontrollerad klinisk prövning, utförd vid universitetssjukhus för tertiärvård i Kina. Försökspersonerna (n = 600) var kvinnor som genomgick elektivt kejsarsnitt under spinalbedövning och accepterade patientkontrollerad intravenös analgesi (PCIA). Deltagarna var minst 18 år gamla och klass II enligt American Society of Anesthesiologists. Uteslutningskriterier inkluderade historia av bipolär eller psykotisk sjukdom; självmordstillstånd; allergier mot a2-AR-agonister; drog- och/eller alkoholmissbruk under de senaste 6 månaderna; och användning av en annan a2-AR-agonist eller a2-AR-antagonist under observationen. Individer som tillhörde DEX-gruppen fick 0,5 µg/kg intravenöst DEX efter förlossningen, med en infusionshastighet på 0,375 ml/kg per timme och infusionstid på 20 minuter. Kontrollgruppen fick 0,125 ml/kg intravenös 0,9% normal koksaltlösning omedelbart efter leverans med en infusionshastighet av 0,375 ml/kg per timme och infusionstid på 20 minuter. PCIA-protokollet för kontrollgruppen bestod av 150 µg sufentanil utspätt till 150 ml och administrerat med en kontinuerlig dos på 0,04 µg/kg per timme och en bolusdos på 2,0 µg, med en lockout på 8 minuter. DEX-armens PCIA-protokoll var 150 µg sufentanil plus 150 µg DEX utspädd till 150 ml, med den kontinuerliga dosen av sufentanil 0,04 µg/kg per timme och DEX 0,04 µg/kg per timme, och en bolusdos på 2 µg, med en lockout på 8 minuter. PCIA-pumpen stoppades 48 timmar efter operationen. Alla deltagare övervakades för puls syremättnad, elektrokardiogram och icke-invasivt blodtryck i 48 timmar efter operationen. Deltagarna följdes efter 6, 24 och 48 timmar för biverkningar och status för sedering analgesi och slummer.

Prenatala och postnatala depressiva symtom utvärderades med Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS), med en EPDS på 10 eller högre som indikerar tröskeln för förlossningsdepressiva symtom. Sömnkvaliteten utvärderades med Insomnia Severity Index (ISI). Efter förlossningen noterades depressiva symtom EPDS och ISI av blindade utredare per telefon 7 och 42 dagar efter förlossningen. Om deltagaren inte kunde nås inom 7 och 42 dagar, skulle utredaren försöka nå dem igen per telefon inom 2 dagar. Om deltagaren inte var kontaktbar ansågs de förlorade för uppföljning. Sedation utvärderades med Ramsays sederingspoäng, registrerade 6, 24 och 48 timmar efter operationen. Postoperativ analgesi bedömdes med hjälp av den numeriska betygsskalan (NRS), registrerad 6, 24 och 48 timmar efter operationen. Sömnkvaliteten utvärderades med ISI före operationen och dagarna 2, 7 och 42 efter förlossningen. Resultaten visade god efterlevnad, med 276 av 300 (92 %) deltagare i kontrollgruppen och 281 av 300 (93,67 %) i DEX-gruppen som genomförde alla uppföljningsbesök. Det fanns inga signifikanta skillnader beträffande demografiska eller kliniska egenskaper mellan de två grupperna, inklusive signifikanta prenatala depressiva poäng bland DEX- och kontrollindivider (27,8 % mot 30,1 %, P = 0,55).

Incidensen av PDS (EDPS-poäng på ≥ 10) i kontrollgruppen och DEX-gruppen var 16,3 % respektive 5,7 %, signifikant lägre bland de individer som fick DEX (P <0,001). EPDS-poängen (medelvärde och SD) vid postpartum dag 7 (1,93 ± 3,36 vs 4,23± 4,37, p<0,001) och vid postpartum dag 42 (1,99± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) i DEX-gruppen var också signifikant lägre än de som observerades i kontrollgruppen. Logistisk regressionsanalys visade att stress under graviditeten, prenatala depressiva symtom, livsstresshändelser och våld i hemmet var riskfaktorer för PDS. Logistisk analys visade att den profylaktiska användningen av DEX var en skyddande faktor mot PDS-justerade oddskvoter (0,230; 95 % KI: 0,104-0,510). Postpartum analgesipoäng 24 och 48 timmar efter förlossningen inom DEX-gruppen var signifikant lägre än i kontrollgruppen (P <0,001). Sömnpoängen (ISI) efter förlossningen 48 timmar i DEX-gruppen var signifikant bättre än i kontrollgruppen (P <0,001). Jämfört med kontrollgruppen minskade förekomsten av självskadetankar i DEX-gruppen signifikant vid postpartum dag 7 (4,0 % vs 1,1 %, P = 0,03) och dag 42 (2,9 % vs 0,4 %, P = 0,04). Ingen signifikant skillnad observerades i förekomsten av illamående, kräkningar eller yrsel mellan kontrollgruppen och DEX-gruppen (1,07 % vs 1,45%, P = 0,98; 2,85% vs 4,23%, P = 0,34; 10,68 vs 11,27, P = 0,83). Hypotension, bradykardi, hypoxemi och andningsdepression observerades inte i någon av de två grupperna 48 timmar efter förlossningen.

Effekten av DEX på EPDS-poäng vid dag 42 visade en effektstorlek på Cohens D = 0,6 (Yu et al., 2019). Denna studie verkar föreslå lovande resultat för de profylaktiska effekterna av DEX mot uppkomsten av förlossningsdepression. Ge Huang et al., 2020 rapporterade ett fall av patient med resistent cancersmärta och komorbid depressiv sjukdom som förbättrades ur humör och smärtperspektiv efter att ha behandlats med samtidig administrering av DEX och morfin intratekal. Depression utvärderades med HAMD-6 före och efter 1 vecka, en och tre månaders DEX-tillägg till kuren. Resultaten visade positiva förändringar i depressiva symtom och livskvalitet under de kommande 3 månaderna.

Inga prövningar hittills har dock undersökt effektiviteten av DEX för behandling av individer med en aktuell episod av MDD. Vi tror att vi tar samman alla befintliga prekliniska och kliniska data (trots deras begränsningar) och de kända farmakologiska egenskaperna hos DEX att det skulle kunna finnas en potentiell användning av DEX utöver dess nuvarande användning för att hantera agitation och för att inducera sedering i intensivvårdsmiljöer, det vill säga det verkar finnas ett skäl för ytterligare utforskning av de förmodade snabba antidepressiva effekterna av DEX. Anti-agitationsegenskaperna hos DEX kan vara särskilt användbara för individer med depression åtföljd av agitation eller med blandade egenskaper. Det finns också potential för DEX att användas som monoterapi när snabbt insättande effekt krävs, såväl som ett alternativ och/eller som tilläggsterapi för andra snabbverkande interventioner för MDD (ECT, rTMS).

Syfte och hypoteser Det primära syftet med DEX-ECT-studien är att undersöka effekten av tilläggs-DEX på svarsfrekvensen bland ett urval av deprimerade patienter som genomgår ECT med hjälp av en RCT-design med hypotesen att tilläggs-DEX, jämfört med tilläggsplacebo (saltlösning) , som ges före standardbedövning kommer att leda till en högre svarsfrekvens. Sekundära syften är att undersöka remissionsgraden, tolerabiliteten och acceptansen av adjuvant DEX. Vi antar att DEX-armen kommer att visa högre remissionsfrekvens vid depressiva symtom utan någon statistiskt signifikant skillnad i frekvensen av biverkningar under och efter ECT mellan de två armarna).

Design och studieplats En dubbelblind, parallell grupp, placebokontrollerad, randomiserad genomförbarhetsstudie kommer att genomföras vid, Department of Psychiatry, Queens University, Kanada, under en sexveckorsperiod. Inkluderade patienter kommer att randomiseras till DEX-infusion (0,5 µg/kg/timme i 15 minuter) som tillägg till ECT eller placebo-tilläggsbehandlingsarm (saltlösning) som läggs till standardanestesiinduktion hos deprimerade patienter som har ordinerats ECT med hjälp av ett fast randomiseringsschema som allokerar patienter i förhållandet 1:1 mellan två armar. Både försökspersoner och resultatbedömare kommer att bli blinda för den behandlingsarm som deltagarna tilldelas. Med tanke på principen om icke-maleficence kommer anestesiteamet att vara medvetet om tilldelning av behandling, och om säkerhetsproblem uppstår kommer forskare att informeras också.

Tilldelningsdöljande, randomisering Alla deltagare kommer att slumpmässigt fördelas till dexmedetomidingruppen (Dex-gruppen) eller kontrollgruppen (Normal Saline) med hjälp av ett datorgenererat slumptal med en 1:1-allokering. En oberoende utredare, som inte är involverad i den kliniska hanteringen eller datainsamlingen, behåller allokeringsdata. Allokeringsdetaljerna kommer att levereras i ett förseglat, ogenomskinligt kuvert för att patienter och bedömare ska kunna förbli blinda för grupptilldelning. Före ECT kommer narkosläkare som inte kommer att delta i dataanalys att informeras om tilldelning, och relaterade data kommer att samlas in under ECT av en oberoende personal som är blind för behandlingstilldelning. På dagen för varje behandling narkosläkaren. kommer att öppna förpackningen och förbereda injektionen bort från ECT-teamet och patienten för att bibehålla sin blindning. Patienterna kommer att få samma tilldelade studiemedicin under hela ECT-förloppet. Tilldelningen kommer inte att avslöjas förrän den slutliga statistiska analysen är klar. Det slutliga beslutet att avsluta ECT kommer att ligga hos det behandlande kliniska teamet i samråd med patienten och det lokala ECT-behandlingsteamet.

Sample Size Power-uppskattningar för kontinuerliga MADRS-poäng antog en tvåsidig alfanivå på 0,05. Effektstorleksuppskattning, Cohens d=0,66 för DEX på poäng för symtom på postpartumdepression härleddes från tidigare studie (Yu et al, 2019). En grupp på 76 patienter slumpmässigt tilldelade i ett 1:1-förhållande (38 DEX mot 38 Placebo) kommer att ge 80 % kraft för att upptäcka en signifikant skillnad i medelförändringar i MADRS-poäng mellan de två studiearmarna. Eftersom detta är en förstudie kan 30 deltagare per varje arm vara acceptabla (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).