ECT를 겪고 있는 우울 환자를 위한 덱스메데토미딘 보조제 치료

ECT를 겪고 있는 우울증 환자를 위한 덱스메데토미딘 보조제 치료. 이중 맹검, 위약 통제, 무작위 타당성 연구 프로토콜.

서론 주요우울장애(MDD)는 평생 유병률이 약 7.2%로 가장 흔한 정신질환 중 하나이다(Lim et al., 2018). MDD는 삶의 질과 그것에 의해 영향을 받는 사람들의 기능 능력에 해로운 영향을 미치며 전 세계적으로 주요 장애 원인 중 하나로 간주됩니다(Vos et al., 2015). 또한 MDD는 영향을 받는 개인, 가족 및 사회 전반에 상당한 질병 부담과 관련이 있습니다(GBD 2015 DALYs 및 HALE Collaborators et al., 2016). 2030년까지 MDD는 가장 큰 영향을 미칠 것으로 예상됩니다(즉, 전 세계 모든 조건 중에서 가장 쇠약함)(Mathers et al., 2006). 완전한 관해가 MDD를 앓고 있는 개인의 궁극적인 목표로 보이지만 기존 증거에 따르면 MDD 환자의 약 2/3가 현재 이용 가능한 항우울제 치료로 완전한 관해를 달성하거나 유지하지 못하는 것으로 나타났습니다(Trivedi et al., 2006). 적절한 용량/치료 기간에서 적어도 두 가지의 다른 항우울제에 대해 만족스러운 반응을 보이지 않는 개인은 치료 저항성 우울증(TRD) 환자로 간주됩니다(Fava et al., 2003). TRD 또는 치료하기 어려운 우울증(DTD)은 임상적 문제를 나타내며, 이 상태는 만성적이고 심각한 증상과 함께 여러 삽화적이고 종종 만연하기 때문에 추정하기 어려운 상당한 부담이 있습니다(Fekadu et al., 2018; Zhou et al., Fekadu et al., 2018; Zhou et 외, 2015).

우울증은 표현형 및 신경생물학적으로 이질적인 장애이며 정신운동 초조는 이러한 장애 상태를 가진 개인을 치료할 때 중요한 임상적 도전 과제입니다(Fried et al., 2015). 또 다른 실용적인 과제는 경조증 또는 조증의 동시 임계치 이하 증상을 나타내는 환자를 위한 치료의 최적화입니다. 단극성 우울증, 양극성 우울증 및 양극성 조증의 치료에 사용할 수 있는 몇 가지 지침이 있지만, 정신 운동 초조를 동반한 우울증, 불안-고통을 동반한 우울증 및 혼합 양상을 동반한 우울증에 대한 구체적인 치료법은 거의 없습니다. 따라서, 이러한 우울한 개인의 하위 집합을 표적으로 할 수 있는 새로운 치료제가 필요합니다.

덱스메데토미딘(DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 디메틸페닐)에틸]-3H-이미다졸]은 선택적이고 강력한 α2-아드레날린성 수용체(α2-AR) 작용제로 입원 환자의 진정제로 승인되었습니다. 1999년 FDA에 의해 중환자실(ICU)이 승인되었습니다(McCutcheon et al., 2006).

DEX 항우울제 활동의 기계론적 증거 DEX 약리학적 특성 {INSERT FIGURE 1} DEX는 수의학용 진정제인 메데토미딘의 S-거울상 이성질체입니다. DEX는 α2:α1 선택 비율이 1620:1인 매우 선택적인 α2-아드레날린 수용체 작용제입니다(Scott-Warren et al., 2015). DEX는 (A) α2 아드레날린 수용체의 아형에 작용 작용을 발휘합니다. α2의 A 하위 유형의 활성화는 우울증에 대한 보호 효과로 이어지는 것으로 보입니다(Rivero et al., 2016; Schramm et al., 2001). 또한 이 활성화는 진통제 및 항불안제 특성을 갖는 것으로 보입니다(Weerink et al., 2017). 최근 종합 리뷰에서는 DEX가 유전자 발현 조절, 채널 활성화, 전달 물질 방출, 세포사멸 및 괴사성 세포 사멸을 통해 신경 보호, 심장 보호 및 신장 보호를 포함한 장기 보호 효과를 갖는다고 밝혔습니다. DEX는 장, 심근, 신장, 폐, 대뇌 및 간을 포함한 허혈/재관류 손상의 다양한 동물 모델에서 보호 효과를 나타냅니다(Biccard et al., 2008; Wijeysundera et al., 2003).

DEX는 소염 특성을 가지며 허혈성/재관류 손상으로 인한 스트레스 반응으로부터 뇌를 예방하는 역할을 하는 것으로 밝혀졌습니다(Dahmani et al., 2005; Gu et al., 2011). 연구에 따르면 DEX를 사용한 진정은 중환자에서 IL-1p, TNF-α 및 IL-6을 포함한 사이토카인 생성을 유의하게 감소시키고 DEX가 TNF-α, IL-1 및 IL의 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. -6은 프로포폴보다 훨씬 더 높습니다(Venn et al., 2001).

정맥내 투여 후, DEX는 다음과 같은 약동학적 특성을 나타냅니다: 분포 반감기가 약 6분인 빠른 분포 단계; 약 2시간의 말단 제거 반감기; 및 약 118리터의 정상 상태 분포 용적. 여유 공간은 시간당 약 39리터로 추정됩니다. 이 클리어런스 추정치와 관련된 평균 체중은 72kg이었습니다. DEX는 최대 24시간 동안 IV 주입으로 투여할 때 0.2 ~ 0.7 mg/kg/hr의 용량 범위에서 선형 동역학을 나타냅니다(Weerink et al., 2017).

DEX 항우울제 가능성에 대한 전임상 데이터 Moon et al. (2018)은 수면이 부족한 쥐의 우울 행동에 대한 DEX의 항우울제 효과를 탐구하는 최초의 동물 연구를 수행했습니다(Moon et al., 2018). 이 연구의 마우스는 대조군, 수면 박탈, 수면 박탈 및 DEX 0.5 μg/kg, 수면 박탈 및 1 μg/kg, 수면 박탈 및 2 μg의 5개 그룹으로 각 그룹에 10마리씩 연구되었습니다. /kg DEX. 우울한 행동은 강제 수영 및 꼬리 매달기 테스트를 사용하여 결정되었습니다(Holmes et al., 2005). tyrosine hydroxylase (TH), 5-hydroxytryptamine (5-HT; serotonin), tryptophan hydroxylase (TPH) 및 D1 dopamine 수용체의 발현에 대한 DEX의 효과를 평가하기 위해 Western Blots 및 면역 조직 화학 검사를 마우스 뇌 조직에서 실행했습니다. . 수면 박탈은 총 7일이 걸렸으며, 유도 후 6일 동안 하루에 한 번 DEX를 그룹 할당에 따라 마우스에 주입했습니다. DEX 주입 6일 후, 5개 그룹의 우울 행동을 평가한 다음 뇌 조직을 검사했습니다. 그 결과 수면부족은 강제수영검사와 꼬리 매달기 검사에서 부동상태까지의 잠복기 증가 형태로 우울행동을 유발하는 것으로 나타났다. 또한 수면이 부족한 쥐는 TPH, 5-HT 및 D1 도파민 수용체의 발현이 감소하고 TH 발현이 증가했습니다. 6회 주사 후, DEX로 완화된 우울 행동은 움직이지 못할 때까지의 잠복기 감소, TPH, 5-HT 및 D1 도파민 수용체의 발현 증가, HT 발현 감소를 통해 분명했습니다. 그 효과는 통계적으로 유의했고 용량 의존적으로 증가했습니다.

Gao 등이 수행한 또 다른 동물 연구에서 DEX는 우울한 쥐의 ECT로 인한 학습 및 기억 장애를 개선했습니다. DEX 인지 신경 보호는 NMDA 수용체의 하위 단위인 NR2B의 과도한 상향 조절을 억제함으로써 달성되었습니다(Gao et al., 2016). 주목할 만한 점은 케타민(신속한 항우울제 효과가 있는 또 다른 제제)이 NR2B-서브유닛 함유 NMDA 수용체의 길항 작용을 통해 항우울제 특성을 발휘할 가능성이 높다는 것입니다(Gass et al., 2018). 따라서 DEX가 적어도 부분적으로는 NMDA 수용체의 조절을 통해 항우울 작용을 발휘할 수 있다고 제안할 수 있습니다. 표 2는 DEX 항우울제 가능성을 가정하는 4가지 전임상 동물 연구를 요약한 것입니다.

DEX에 대한 임상 데이터 많은 연구에서 DEX를 사용한 후 ICU 환자의 초조함 관리에 긍정적인 결과가 나타났습니다. 여기에는 섬망 사례 수 감소, ICU 체류 기간 단축 등이 포함됩니다. 기계적 환기에서 쉽게 벗어날 수 있을 뿐만 아니라 전반적인 생존율이 향상됩니다(Bougarel et al., 2011; Constantin et al., 2016; Dahmani et al., 2005; Ebert et al., 2000; Gao et al. , 2016; Gass et al., 2018; Holmes et al., 2005; Ji et al., 2017; Jun et al., 2017; MacMillan et al., 1996; Moon et al., 2018; Venn et al., 2001; Weerink 등, 2017; Yuen 등, 2008).

DEX는 진정 및 항염증 가능성 때문에 마취, 수술, 신경외과 및 치과와 같은 다양한 전문 분야에서 활용되었습니다(Chandanwale et al., 2017). DEX는 중등도 진정 유도, 광범위한 치료 지수, 간부전 이외의 주입 속도 적응의 부재 및 뚜렷한 진통 작용을 포함하여 다양한 임상적 이점을 가지고 있습니다(Reade et al., 2009). DEX는 일반적으로 소아 중환자실에서 오프라벨 방식으로 사용됩니다(Baarslag et al., 2017). 또한 DEX는 소아 인구의 외래 진정뿐만 아니라 MRI 진정에도 효과적인 약물임이 입증되었습니다(Mason et al., 2008; Siddappa et al., 2011).

최근에는 Yu et al. (2019)는 산후 우울증 또는 산후 우울 증상(Edinburgh Postnatal Depression Scale -EPDS로 측정), 산후 자해 생각(산후 7일 및 42일), 통증 예방에 있어 분만 후 DEX 주입의 효능을 조사한 첫 번째 연구를 발표했습니다. 증상 및 수면 문제. 이 연구는 중국의 3차 의료 대학 병원에서 수행된 이중 맹검 무작위 위약 대조 임상 시험이었습니다. 피험자(n = 600)는 척추 마취 하에서 선택적 제왕절개를 시행하고 환자 제어 정맥 진통제(PCIA)를 허용한 여성이었습니다. 미국마취과학회(American Society of Anesthesiologists)에 따르면 참가자는 18세 이상 및 2급이었습니다. 제외 기준에는 양극성 또는 정신병적 장애의 병력이 포함되었습니다. 자살 상태; α2-AR 효능제에 대한 알레르기; 지난 6개월 이내에 약물 및/또는 알코올 남용; 및 관찰 동안 또 다른 α2-AR 작용제 또는 α2-AR 길항제의 사용. DEX 그룹에 배정된 개인은 시간당 0.375ml/kg의 주입 속도와 20분의 주입 시간으로 분만 후 DEX 0.5µg/kg을 정맥 주사했습니다. 대조군은 분만 직후 0.125ml/kg의 0.9% 생리식염수를 시간당 0.375ml/kg의 주입속도와 20분의 주입시간으로 정맥주사하였다. 대조군에 대한 PCIA 프로토콜은 150 ml로 희석된 150 μg sufentanil로 구성되었으며 시간당 0.04 μg/kg의 연속 투여량과 2.0 μg의 볼루스 투여량으로 8분간 차단되었습니다. DEX 암 PCIA 프로토콜은 150µg 수펜타닐과 150ml로 희석된 150µg DEX, 수펜타닐 시간당 0.04µg/kg 및 DEX 0.04µg/kg, 시간당 2µg의 일시 투여량과 함께 150ml로 희석되었습니다. 8분. PCIA 펌프는 수술 48시간 후에 중단되었습니다. 모든 참가자는 수술 후 48시간 동안 맥박 산소 포화도, 심전도 및 비침습적 혈압을 모니터링했습니다. 참가자들은 6, 24, 48시간에 부작용과 진정 진통 및 수면 상태를 추적했습니다.

산전 및 산후 우울 증상은 Edinburgh Postnatal Depression Scale(EPDS)로 평가되었으며, EPDS가 10 이상이면 산전 우울 증상의 역치를 나타냅니다. 수면의 질은 불면증 심각도 지수(ISI)로 평가되었습니다. 분만 후 우울 증상 EPDS와 ISI는 분만 후 7일과 42일에 맹검 조사관에 의해 전화로 확인되었습니다. 참가자가 7일과 42일에 연락할 수 없는 경우 조사자는 2일 이내에 전화로 다시 연락을 시도합니다. 참가자가 연락할 수 없는 경우 후속 조치를 받지 못한 것으로 간주됩니다. 진정 작용은 수술 후 6, 24 및 48시간에 기록된 Ramsay 진정 점수를 사용하여 평가되었습니다. 수술 후 진통은 수술 후 6, 24 및 48시간에 기록된 수치 등급 척도(NRS)를 사용하여 평가되었습니다. 수면의 질은 수술 전과 산후 2일, 7일, 42일에 ISI로 평가되었습니다. 결과는 통제 그룹의 참가자 300명 중 276명(92%)과 DEX 그룹의 300명 중 281명(93.67%)이 모든 후속 방문을 완료하여 양호한 순응도를 보여주었습니다. DEX와 대조군 사이의 유의한 산전 우울 점수를 포함하여 두 그룹 사이의 인구통계학적 또는 임상적 특성과 관련하여 유의미한 차이는 없었습니다(27.8% 대 30.1%, P = 0.55).

PDS(EDPS 점수 ≥ 10)의 발생률은 대조군과 DEX 투여군에서 각각 16.3%와 5.7%로 DEX 투여군에서 유의하게 낮았다(P<0.001). 산후 7일(1.93±3.36 vs 4.23±4.37, p<0.001) 및 산후 42일(1.99± 3.18 vs 4.68 ± 4.78, p<0.001) DEX군도 대조군에 비해 유의하게 낮았다. 로지스틱 회귀 분석 결과 임신 중 스트레스, 산전 우울 증상, 생활 스트레스 사건, 가정 폭력이 PDS의 위험인자로 나타났다. 특히, 로지스틱 분석은 DEX의 예방적 사용이 PDS 조정 교차비(0.230; 95% CI: 0.104-0.510)에 대한 보호 요인임을 보여주었습니다. DEX 그룹 내에서 산후 24시간 및 48시간에 산후 진통 점수는 대조군보다 상당히 낮았습니다(P<0.001). DEX 그룹의 산후 48시간 수면 점수(ISI)는 대조군보다 유의하게 우수했습니다(P<0.001). 대조군과 비교하여 DEX 그룹의 자해 사고 발생률은 산후 7일에 유의미하게 감소했습니다(4.0% vs 1.1%, P = 0.03) 및 42일(2.9% vs 0.4%, P = 0.04). 대조군과 DEX 그룹 사이에 메스꺼움, 구토 또는 현기증의 발생률에서 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다(1.07%). 대 1.45%, P = 0.98; 2.85% 대 4.23%, P = 0.34; 10.68 대 11.27, P = 0.83). 저혈압, 서맥, 저산소혈증, 호흡 억제는 산후 48시간에 두 그룹 모두에서 관찰되지 않았다.

42일째 EPDS 점수에 대한 DEX의 영향은 Cohen의 D = 0.6의 효과 크기를 보여주었습니다(Yu et al., 2019). 이 연구는 산후 우울증의 출현에 대한 DEX의 예방 효과에 대한 유망한 결과를 제시하는 것으로 보입니다. Ge Huang et al., 2020은 DEX와 모르핀 척수강내 병용 투여 후 기분 및 통증 관점에서 호전된 저항성 암 통증 및 동반이환 우울 질환 환자의 사례를 보고했습니다. 우울증은 요법에 DEX를 추가하기 전과 후 1주, 1개월 및 3개월 후에 HAMD-6에 의해 평가되었습니다. 그 결과 향후 3개월 동안 우울 증상과 삶의 질에 긍정적인 변화가 나타났습니다.

그러나 현재까지 어떤 시험도 MDD의 현재 에피소드가 있는 개인의 치료에 대한 DEX의 효능을 탐구하지 않았습니다. 기존의 모든 전임상 및 임상 데이터(그들의 한계에도 불구하고)와 DEX의 알려진 약리학적 특성을 종합하면 우리는 믿습니다. 초조를 관리하고 ICU 설정에서 진정을 유도하기 위해 DEX를 현재 사용하는 것 이상으로 잠재적으로 사용할 수 있습니다. DEX의 초조 방지 특성은 초조를 동반하거나 혼합된 특징을 가진 우울증이 있는 개인에게 특히 유용할 수 있습니다. DEX는 신속한 조치 개시가 필요할 때 단일 요법으로 사용될 가능성이 있으며, MDD(ECT, rTMS)에 대한 다른 빠른 조치 중재를 위한 대체 요법 및/또는 보조 요법으로도 사용될 수 있습니다.

목표 및 가설 DEX-ECT 연구의 주요 목표는 보조 DEX가 보조 위약(식염수 치료)과 비교하여 보조 DEX라는 가설과 함께 RCT 디자인을 사용하여 ECT를 받는 우울증 환자 샘플 중에서 반응률에 대한 보조 DEX의 효과를 탐색하는 것입니다. , 표준 마취 전에 투여하면 반응률이 높아집니다. 이차 목표는 보조 DEX의 관해율, 내약성 및 수용성을 조사하는 것입니다. 우리는 DEX 팔이 두 팔 사이에 ECT 동안 및 사후 부작용 비율에 통계적으로 유의미한 차이 없이 우울 증상에서 더 높은 관해율을 보일 것이라는 가설을 세웁니다.

설계 및 연구 장소 이중 맹검, 병렬 그룹, 위약 대조, 무작위 타당성 시험이 캐나다 퀸즈 대학교 정신과에서 6주 동안 실시됩니다. 등록된 환자는 대상을 할당하는 고정된 무작위화 일정을 사용하여 ECT를 처방받은 우울증 환자의 표준 마취 유도에 추가된 ECT 또는 위약 보조제(식염수) 치료에 추가된 DEX 주입(15분 동안 0.5µg/kg/hr)에 무작위 배정됩니다. 두 암 사이의 1:1 비율로. 피험자와 결과 평가자 모두 참가자가 할당된 치료군에 대해 눈이 멀게 됩니다. 무해성 원칙이 주어지면 마취 팀은 치료 할당을 인식하고 안전 문제가 발생하는 경우 연구 조사자에게도 알릴 것입니다.

할당 은폐, 무작위화 모든 참가자는 1:1 할당으로 컴퓨터 생성 난수를 사용하여 덱스메데토미딘 그룹(Dex 그룹) 또는 대조군(일반 식염수)에 무작위로 할당됩니다. 임상 관리 또는 데이터 수집에 관여하지 않는 독립적인 조사자가 할당 데이터를 보관합니다. 할당 세부 정보는 환자와 평가자가 그룹 할당을 알 수 없도록 봉인된 불투명 봉투로 전달됩니다. ECT 이전에 데이터 분석에 참여하지 않을 마취과의사에게 할당에 대한 정보를 제공하고 관련 데이터는 치료 할당에 대해 눈이 먼 독립 직원이 ECT 중에 수집합니다. 각 치료 당일 마취과 의사. 패키지를 열고 ECT 팀과 환자로부터 떨어져 주사를 준비하여 실명 상태를 유지합니다. 환자는 ECT 과정 내내 동일한 할당 연구 약물을 받게 됩니다. 할당은 최종 통계 분석이 완료될 때까지 공개되지 않습니다. ECT 종료에 대한 최종 결정은 환자 및 현지 ECT 치료 팀과 협의하여 치료 임상 팀에 달려 있습니다.

샘플 크기 연속 MADRS 점수에 대한 검정력 추정치는 0.05의 양측 알파 수준을 가정했습니다. 효과 크기 추정치, 산후 우울증 증상 점수에 대한 DEX에 대한 Cohen의 d=0.66은 이전 연구에서 도출되었습니다(Yu et al, 2019). 1:1 비율(DEX 38개 대 위약 38개)로 무작위 배정된 76명의 환자 그룹은 두 연구 부문 간의 MADRS 점수의 평균 변화에서 유의미한 차이를 감지하기 위해 80% 검정력을 제공합니다. 이는 타당성 조사이므로 각 부문당 30명의 참가자가 허용될 수 있습니다(Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).