Traitement adjuvant à la dexmédétomidine pour les patients déprimés subissant des électrochocs

Traitement adjuvant à la dexmédétomidine pour les patients déprimés subissant une ECT. Un protocole d'étude de faisabilité randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo.

Introduction Le trouble dépressif majeur (TDM) est l'une des maladies mentales les plus courantes, avec une prévalence au cours de la vie d'environ 7,2 % (Lim et al., 2018). Le TDM a un impact néfaste sur la qualité de vie et la capacité de fonctionnement des personnes qui en sont affectées et est considéré comme l'une des principales causes d'invalidité dans le monde (Vos et al., 2015). De plus, le TDM est associé à une charge de morbidité importante pour les personnes touchées, leurs familles et la société dans son ensemble (GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators et al., 2016). D'ici 2030, le MDD devrait avoir l'impact le plus élevé (c'est-à-dire les plus débilitantes) parmi toutes les conditions dans le monde (Mathers et al., 2006). Bien que la rémission complète soit considérée comme la cible ultime pour les personnes souffrant de TDM, les preuves existantes suggèrent qu'environ les deux tiers des patients atteints de TDM ne parviennent pas à atteindre ou à maintenir une rémission complète avec les traitements antidépresseurs actuellement disponibles (Trivedi et al., 2006). Les personnes qui n'ont pas de réponse satisfaisante à au moins deux antidépresseurs différents à leur dose/durée de traitement adéquates sont considérées comme des patients souffrant de dépression résistante au traitement (DRT) (Fava et al., 2003). La TRD ou dépression difficile à traiter (DTD) représente un défi clinique, avec un fardeau important difficile à estimer, car cette affection est multi-épisodique, souvent envahissante, avec des symptômes chroniques et sévères (Fekadu et al., 2018 ; Zhou et al., 2015).

La dépression est un trouble hétérogène, tant sur le plan phénotypique que neurobiologique, l'agitation psychomotrice étant un défi clinique important lors du traitement des personnes atteintes de cette maladie invalidante (Fried et al., 2015). Un autre défi pragmatique est l'optimisation des traitements pour les patients qui présentent une symptomatologie sous-liminaire concomitante d'hypomanie ou de manie. Bien qu'il existe plusieurs lignes directrices disponibles pour le traitement de la dépression unipolaire, de la dépression bipolaire et de la manie bipolaire, les traitements spécifiques pour la dépression avec agitation psychomotrice, la dépression avec détresse anxieuse et la dépression avec des caractéristiques mixtes sont rares. Par conséquent, il existe un besoin pour de nouveaux agents thérapeutiques qui pourraient cibler ce sous-ensemble d'individus déprimés.

Dexmédétomidine (DEX). DEX, (S)-4-[1-(2,3 diméthylphényl)éthyl]-3H-imidazole], est un agoniste sélectif et puissant des récepteurs α2-adrénergiques (α2-AR) qui a été approuvé pour la sédation des patients admis à unités de soins intensifs (USI) par la FDA en 1999 (McCutcheon et al., 2006).

Preuve mécaniste de l'activité antidépressive de la DEX Caractéristiques pharmacologiques de la DEX {INSÉRER LA FIGURE 1} La DEX est l'énantiomère S du sédatif vétérinaire : la médétomidine. DEX est un agoniste hautement sélectif des récepteurs α2-adrénergiques avec un rapport de sélectivité α2:α1 de 1620:1 (Scott-Warren et al., 2015). DEX exerce son action agoniste sur (A) le sous-type de récepteurs adrénergiques α2 ; une activation du sous-type A de α2 semble entraîner un effet protecteur contre la dépression (Rivero et al., 2016 ; Schramm et al., 2001). De plus, cette activation semble avoir des propriétés analgésiques et anxiolytiques (Weerink et al., 2017). Une revue complète récente a noté que la DEX a des effets protecteurs sur les organes, y compris la neuroprotection, la cardioprotection et la rénoprotection, en modulant l'expression des gènes, l'activation des canaux, la libération du transmetteur et la mort cellulaire apoptotique et nécrotique. La DEX montre des effets protecteurs dans une variété de modèles animaux de lésions d'ischémie/reperfusion, y compris dans l'intestin, le myocarde, les reins, les poumons, le cerveau et le foie (Biccard et al., 2008 ; Wijeysundera et al., 2003).

La DEX a des propriétés anti-inflammatoires et joue un rôle dans la prévention du cerveau contre la réponse au stress due à une lésion ischémique/reperfusion (Dahmani et al., 2005 ; Gu et al., 2011). Des études ont démontré que la sédation avec DEX diminue significativement la production de cytokines, y compris IL-1p, TNF-[alpha] et IL-6, chez les patients gravement malades et que DEX diminue les niveaux de TNF-[alpha], IL-1 et IL -6 dans une mesure encore plus importante que le propofol (Venn et al., 2001).

Après administration intraveineuse, la DEX présente les propriétés pharmacocinétiques suivantes : une phase de distribution rapide avec une demi-vie de distribution d'environ 6 minutes ; une demi-vie d'élimination terminale d'environ 2 heures ; et un volume de distribution à l'état d'équilibre d'environ 118 litres. Le dégagement est estimé à environ 39 litres par heure. Le poids corporel moyen associé à cette estimation de la clairance était de 72 kg. Le DEX présente une cinétique linéaire dans la plage posologique de 0,2 à 0,7 mg/kg/h lorsqu'il est administré par perfusion IV pendant 24 heures maximum (Weerink et al., 2017).

Données précliniques sur le potentiel antidépresseur DEX Moon et al. (2018) ont mené la première étude animale explorant les effets antidépresseurs de la DEX sur les comportements dépressifs de souris privées de sommeil (Moon et al., 2018). Les souris de cette étude ont été étudiées en 5 groupes, avec 10 souris dans chaque groupe, comme suit : contrôle, privation de sommeil, privation de sommeil et 0,5 μg/kg de DEX, privation de sommeil et 1 μg/kg, et privation de sommeil et 2 μg /kg DEX. Les comportements dépressifs ont été déterminés à l'aide des tests de nage forcée et de suspension de la queue (Holmes et al., 2005). Afin d'évaluer l'effet de la DEX sur l'expression de la tyrosine hydroxylase (TH), de la 5-hydroxytryptamine (5-HT ; sérotonine), de la tryptophane hydroxylase (TPH) et du récepteur de la dopamine D1, des Western Blots et des tests d'immunohistochimie ont été effectués sur du tissu cérébral de souris. . La privation de sommeil a duré 7 jours au total, dès le premier jour, après l'induction, la DEX a été injectée aux souris une fois par jour pendant 6 jours, avec un dosage spécifique à l'attribution du groupe. Après 6 jours d'injections de DEX, les comportements dépressifs ont été évalués parmi les cinq groupes, puis les tissus cérébraux ont été examinés. Les résultats ont montré que la privation de sommeil induisait des comportements dépressifs sous la forme d'une latence accrue à l'immobilité dans le test de nage forcée et le test de suspension de la queue. De plus, les souris privées de sommeil présentaient une diminution de l'expression des récepteurs de la dopamine TPH, 5-HT et D1 et une augmentation de l'expression de la TH. Après 6 injections, les comportements dépressifs atténués par la DEX étaient évidents par une diminution de la latence à l'immobilité, une augmentation de l'expression des récepteurs de la dopamine TPH, 5-HT et D1 et une diminution de l'expression de la HT. Les effets étaient statistiquement significatifs et progressifs en fonction de la dose.

Dans une autre étude animale menée par Gao et al., DEX a amélioré les troubles de l'apprentissage et de la mémoire causés par l'ECT ​​chez les souris déprimées. La neuroprotection cognitive DEX a été obtenue en supprimant la régulation excessive de NR2B, une sous-unité du récepteur NMDA (Gao et al., 2016). Il convient de noter que la kétamine (un autre agent aux effets antidépresseurs rapides) exerce probablement ses propriétés antidépressives par son antagonisme des récepteurs NMDA contenant la sous-unité NR2B (Gass et al., 2018). Par conséquent, on pourrait suggérer que la DEX pourrait exercer son action antidépressive, au moins en partie, par la modulation des récepteurs NMDA. Le tableau 2 résume quatre études animales précliniques postulant le potentiel antidépresseur de la DEX.

Données cliniques sur la DEX Un certain nombre d'études ont montré des résultats positifs suite à l'utilisation de la DEX pour la gestion de l'agitation chez les patients en soins intensifs, y compris une réduction du nombre de cas de délire et des séjours plus courts en soins intensifs, ce qui est probablement dû à une augmentation de la facilité d'arrêt de la ventilation mécanique, ainsi qu'une amélioration de la survie globale (Bougarel et al., 2011 ; Constantin et al., 2016 ; Dahmani et al., 2005 ; Ebert et al., 2000 ; Gao et al. , 2016 ; Gass et al., 2018 ; Holmes et al., 2005 ; Ji et al., 2017 ; Jun et al., 2017 ; MacMillan et al., 1996 ; Moon et al., 2018 ; Venn et al., 2001 ; Weerink et al., 2017 ; Yuen et al., 2008).

La DEX a été utilisée par différentes spécialités comme l'anesthésiologie, la chirurgie, la neurochirurgie et la dentisterie, pour ses potentiels sédatifs et anti-inflammatoires (Chandanwale et al., 2017). La DEX présente divers avantages cliniques, dont l'induction d'une sédation modérée, un large index thérapeutique, l'absence d'adaptation des débits de perfusion en dehors de l'insuffisance hépatique et une action analgésique prononcée (Reade et al., 2009). La DEX est couramment utilisée de manière non conforme dans les unités de soins intensifs pédiatriques (Baarslag et al., 2017). De plus, le DEX s'est avéré être un médicament efficace pour la sédation par IRM, ainsi que pour la sédation ambulatoire de la population pédiatrique (Mason et al., 2008 ; Siddappa et al., 2011).

Plus récemment, Yu et al. (2019) ont publié la première étude examinant l'efficacité de la perfusion de DEX après l'accouchement dans la prévention du blues post-partum ou des symptômes dépressifs post-partum (mesurés par l'échelle de dépression postnatale d'Edimbourg -EPDS), les idées d'automutilation post-partum (aux jours 7 et 42 après l'accouchement), la douleur symptômes et troubles du sommeil. Cette étude était un essai clinique randomisé en double aveugle contre placebo, mené à l'hôpital universitaire de soins tertiaires en Chine. Les sujets (n = 600) étaient des femmes ayant subi une césarienne élective sous rachianesthésie et accepté une analgésie intraveineuse contrôlée par la patiente (PCIA). Les participants étaient âgés d'au moins 18 ans et de classe II selon l'American Society of Anesthesiologists. Les critères d'exclusion comprenaient des antécédents de trouble bipolaire ou psychotique ; état suicidaire; allergies aux agonistes a2-AR; abus de drogue et/ou d'alcool au cours des 6 derniers mois ; et l'utilisation d'un autre agoniste a2-AR ou antagoniste a2-AR pendant l'observation. Les personnes affectées au groupe DEX ont reçu 0,5 µg/kg de DEX par voie intraveineuse après l'accouchement, à une vitesse de perfusion de 0,375 ml/kg par heure et une durée de perfusion de 20 minutes. Le groupe témoin a reçu 0,125 ml/kg de solution saline normale à 0,9 % par voie intraveineuse immédiatement après l'accouchement à une vitesse de perfusion de 0,375 ml/kg par heure et une durée de perfusion de 20 minutes. Le protocole PCIA pour le groupe témoin consistait en 150 µg de sufentanil dilué à 150 ml et administré à une dose continue de 0,04 µg/kg par heure et une dose bolus de 2,0 µg, avec un blocage de 8 minutes. Le protocole PCIA du bras DEX était de 150 µg de sufentanil plus 150 µg de DEX dilué à 150 ml, avec la dose continue de sufentanil de 0,04 µg/kg par heure et de DEX de 0,04 µg/kg par heure, et une dose bolus de 2 µg, avec un blocage de 8 min. La pompe PCIA a été arrêtée 48 heures après l'opération. Tous les participants ont été surveillés pour la saturation en oxygène du pouls, l'électrocardiogramme et la pression artérielle non invasive pendant 48 heures après la chirurgie. Les participants ont été suivis à 6, 24 et 48 heures pour les effets secondaires et l'état de la sédation, de l'analgésie et du sommeil.

Les symptômes dépressifs prénatals et postnatals ont été évalués à l'aide de l'échelle de dépression postnatale d'Edimbourg (EPDS), avec un EPDS de 10 ou plus indiquant un seuil pour les symptômes dépressifs prénatals. La qualité du sommeil a été évaluée avec l'Insomnia Severity Index (ISI). Après l'accouchement, les symptômes dépressifs EPDS et ISI ont été notés par des enquêteurs en aveugle par téléphone à 7 et 42 jours après l'accouchement. Si le participant n'a pas pu être contacté à 7 et 42 jours, l'investigateur essaierait de le joindre à nouveau par téléphone dans les 2 jours. Si le participant n'était pas joignable, il était considéré comme perdu de vue. La sédation a été évaluée à l'aide des scores de sédation de Ramsay, enregistrés à 6, 24 et 48 heures après la chirurgie. L'analgésie postopératoire a été évaluée à l'aide de l'échelle d'évaluation numérique (NRS), enregistrée à 6, 24 et 48 heures après la chirurgie. La qualité du sommeil a été évaluée avec l'ISI avant la chirurgie et les jours 2, 7 et 42 du post-partum. Les résultats ont montré une bonne observance, avec 276 des 300 (92%) participants du groupe témoin et 281 des 300 (93,67%) du groupe DEX effectuant toutes les visites de suivi. Il n'y avait pas de différences significatives concernant les caractéristiques démographiques ou cliniques entre les deux groupes, y compris des scores significatifs de dépression prénatale chez les individus DEX et témoins (27,8 % contre 30,1 %, P = 0,55).

L'incidence de PDS (score EDPS ≥ 10) dans le groupe témoin et le groupe DEX était de 16,3 % et 5,7 %, respectivement, significativement plus faible chez les personnes ayant reçu de la DEX (P <0,001). Le score EPDS (moyenne et écart-type) au jour 7 du post-partum (1,93 ± 3,36 vs 4,23 ± 4,37, p<0,001) et au jour 42 du post-partum (1,99 ± 3,18 vs 4,68 ± 4,78, p<0,001) dans le groupe DEX étaient également significativement inférieurs à ceux observés dans le groupe témoin. L'analyse de régression logistique a montré que le stress pendant la grossesse, les symptômes dépressifs prénatals, les événements stressants de la vie et la violence domestique étaient des facteurs de risque de SDP. Notamment, l'analyse logistique a montré que l'utilisation prophylactique de DEX était un facteur de protection contre les rapports de cotes ajustés au PDS (0,230 ; IC à 95 % : 0,104-0,510). Les scores d'analgésie post-partum à 24 et 48 heures post-partum dans le groupe DEX étaient significativement inférieurs à ceux du groupe témoin (P <0,001). Le score de sommeil (ISI) à 48 heures post-partum dans le groupe DEX était significativement meilleur que celui du groupe témoin (P <0,001). Comparativement au groupe témoin, l'incidence des idées d'automutilation dans le groupe DEX a significativement diminué au jour 7 du post-partum (4,0 % vs 1,1 %, P = 0,03) et le jour 42 (2,9 % vs 0,4 %, P = 0,04). Aucune différence significative n'a été observée dans l'incidence des nausées, des vomissements ou des étourdissements entre le groupe témoin et le groupe DEX (1,07 % contre 1,45 %, P = 0,98 ; 2,85 % contre 4,23 %, P = 0,34 ; 10,68 contre 11,27, P = 0,83). L'hypotension, la bradycardie, l'hypoxémie et la dépression respiratoire n'ont été observées dans aucun des deux groupes à 48 heures après l'accouchement.

L'impact du DEX sur les scores EPDS au jour 42 a montré une taille d'effet du D de Cohen = 0,6 (Yu et al., 2019). Cette étude semble suggérer des résultats prometteurs pour les effets prophylactiques de la DEX contre l'émergence de la dépression post-partum. Ge Huang et al., 2020 ont rapporté un cas de patient souffrant de douleur cancéreuse résistante et de maladie dépressive comorbide qui s'est amélioré du point de vue de l'humeur et de la douleur après avoir été traité avec la co-administration de DEX et de morphine intrathécale. La dépression a été évaluée par HAMD-6 avant et après 1 semaine, un et trois mois d'ajout de DEX au régime. Les résultats ont montré des changements positifs dans les symptômes dépressifs et la qualité de vie au cours des 3 mois suivants.

Cependant, aucun essai à ce jour n'a exploré l'efficacité de la DEX pour le traitement des personnes souffrant d'un épisode actuel de TDM.En prenant ensemble toutes les données précliniques et cliniques existantes (malgré leurs limites) et les propriétés pharmacologiques connues de la DEX, nous pensons qu'il pourrait y avoir une utilisation potentielle de la DEX au-delà de son utilisation actuelle pour gérer l'agitation et induire une sédation dans les établissements de soins intensifs, c'est-à-dire qu'il semble y avoir une justification pour une exploration plus approfondie des effets antidépresseurs rapides putatifs de la DEX. Les propriétés anti-agitation de la DEX pourraient être particulièrement utiles pour les personnes souffrant de dépression accompagnée d'agitation ou présentant des traits mixtes. Il est également possible que la DEX soit utilisée en monothérapie lorsqu'un début d'action rapide est requis, ainsi qu'en tant que thérapie alternative et/ou adjuvante pour d'autres interventions à action rapide pour le TDM (ECT, rTMS).

Objectifs et hypothèses L'objectif principal de l'étude DEX-ECT est d'explorer l'effet de la DEX complémentaire sur le taux de réponse parmi un échantillon de patients déprimés subissant une ECT en utilisant une conception d'ECR avec l'hypothèse que la DEX complémentaire, par rapport au placebo complémentaire (traitement salin) , administré avant une anesthésie standard entraînera un taux de réponse plus élevé. Les objectifs secondaires sont d'étudier le taux de rémission, la tolérabilité et l'acceptabilité de la DEX complémentaire. Nous émettons l'hypothèse que le bras DEX montrera un taux de rémission plus élevé des symptômes dépressifs sans différence statistiquement significative dans le taux d'effets secondaires pendant et après l'ECT ​​entre les deux bras).

Conception et site d'étude Un essai de faisabilité randomisé en double aveugle, en groupes parallèles, contrôlé par placebo sera mené au Département de psychiatrie de l'Université Queens, Canada, sur une période de 6 semaines. Les patients inscrits seront randomisés pour recevoir une perfusion de DEX (0,5 µg/kg/h pendant 15 minutes) en complément de l'ECT ​​ou du bras de traitement d'appoint au placebo (solution saline) ajouté à l'induction anesthésique standard chez les patients déprimés à qui l'ECT ​​a été prescrite en utilisant un calendrier de randomisation fixe qui répartit les sujets. dans un rapport de 1:1 entre deux bras. Les sujets et les évaluateurs des résultats ne connaîtront pas le groupe de traitement auquel les participants sont affectés. Compte tenu du principe de non-malfaisance, l'équipe d'anesthésie sera au courant de l'attribution du traitement et, en cas de problème de sécurité, les chercheurs seront également informés.

Dissimulation de l'attribution, randomisation Tous les participants seront répartis au hasard dans le groupe dexmédétomidine (groupe Dex) ou dans le groupe témoin (solution saline normale) à l'aide d'un nombre aléatoire généré par ordinateur avec une répartition 1:1. Un investigateur indépendant, non impliqué dans la gestion clinique ou la collecte des données, conserve les données d'attribution. Les détails de l'attribution seront livrés dans une enveloppe scellée et opaque afin de permettre aux patients et aux évaluateurs de rester aveugles à l'attribution de groupe. Avant l'ECT, les anesthésiologistes qui ne participeront pas à l'analyse des données seront informés de l'attribution, et les données connexes seront recueillies pendant l'ECT ​​par un personnel indépendant ignorant l'attribution du traitement. Le jour de chaque traitement l'anesthésiste. ouvrira l'emballage et préparera l'injection loin de l'équipe ECT et du patient pour maintenir leur aveugle. Les patients recevront le même médicament à l'étude attribué tout au long de leur parcours d'ECT. L'allocation ne sera pas révélée tant que l'analyse statistique finale ne sera pas terminée. La décision finale de mettre fin à l'ECT ​​appartiendra à l'équipe clinique traitante en consultation avec le patient et l'équipe de traitement ECT locale.

Les estimations de puissance de la taille de l'échantillon pour les scores MADRS continus supposaient un niveau alpha bilatéral de 0,05. L'estimation de la taille de l'effet, le d de Cohen = 0,66 pour la DEX sur les scores des symptômes de dépression post-partum, a été dérivée d'une étude précédente (Yu et al, 2019). Un groupe de 76 patients répartis au hasard dans un rapport 1:1 (38 DEX contre 38 Placebo) fournira une puissance de 80 % pour détecter une différence significative dans les changements moyens des scores MADRS entre les deux bras de l'étude. Puisqu'il s'agit d'une étude de faisabilité, 30 participants par bras pourraient être acceptables (Billingham, S. A., Whitehead, A. L., & Julious, S. A. (2013).