加速するアテローム性動脈硬化症に関する大気汚染 (PM2.5): 近代化する中国におけるモンテルカスト介入研究

2. はじめに アテローム性動脈硬化症に関連する合併症、特に脳卒中および冠動脈疾患は、近代化された社会において最も重要な健康問題であり、世界中で主要な死因となっています。 肥満、高血圧、脂質異常症、真性糖尿病、タバコの使用、運動不足などの伝統的な心血管 (CV) の危険因子に加えて、粒子状物質 (PM) 大気汚染は、大規模な疫学研究で心血管の罹患率と死亡率に関連していることが示されています。 [1-3] 高い PM レベルに長期間さらされると、平均余命が短くなる可能性があり、特に空気力学的な直径の粒子状物質

1996 年から 2007 年にかけて、中国南部と北部で 1656 人の中国人成人を対象に、PM2.5 濃度が 34 から 94 ug/m3 の範囲で調査しました。 PM2.5は、従来の危険因子とは無関係に、アテローム性動脈硬化症の予後因子、すなわち上腕血流介在拡張（FMD）および頸動脈内膜中膜厚（IMT）と有意に関連していた.[10] 私たちの CATHAY 研究は、PM2.5 大気汚染が中国の近代化における初期のアテローム性動脈硬化プロセスと強く相関しているという仮説を支持しています。

モンテルカストは、気道のアレルギー関連炎症によって引き起こされると考えられている喘息エピソードの予防に成功し、安全であることが証明されています. 肺とそれに続く血管での同様の炎症プロセスは、PM2.5 関連のアテローム性動脈硬化症の加速に関与している可能性があります。 [9]

3. テストする目的と仮説: PM2.5 大気汚染は、香港と中国本土でアテローム性動脈硬化プロセスを加速させることが証明されています (CATHAY 研究)。 この最初の仮説をさらに検証するために、この介入サブスタディは

1) 抗炎症剤モンテルカスト治療がアテローム性動脈硬化の予測代理 (FMD & IMT) に与える影響を評価すること。

2) 全身性炎症マーカー（血小板数、HsCRP、フィブリノゲン）の変化をモニタリングすることにより、PM2.5 関連の血管機能障害に関与するメカニズムを評価する。

4. 調査計画

4.1 働く成人の FMD および頸動脈 IMT に対する介入薬の影響 被験者 (香港の成人 120 人、重慶の成人 80 人)

インクルージョン

• 無症状の成人
• 30～60歳
• 性別: 男性または女性
• 家庭と職場の大気汚染の一致

高暴露グループ: 住居と職場の両方で PM2.5 濃度暴露 >30ug/m3 の成人 60 人。

低暴露グループ: PM2.5 に暴露した、性別および年齢が一致する無症候性成人 60 人

除外：

• 脳卒中、心血管疾患の家族歴がある方
• 血圧が150/90mmHgを超える高血圧
• 糖尿病
• 太りすぎ/肥満 (BMI >25kg/M2)
• 喫煙者または元喫煙者
• LDL-C >4.1mmol/l およびトリグリセリド >3.0mmol/l として定義される既知の脂質異常症。
• 身体活動がなく、毎週の余暇運動が 0.5 時間未満
• 最近 1 年間、ビタミンや漢方薬を継続的に使用している。

研究デザイン:

付録 1 のフローチャート図は、提案された調査の主な手順を示しています。 モンテルカスト介入前後の上腕血流媒介性拡張を、対照群と介入群の間で比較する。

方法 書面による同意を得た後、これらの参加者 (香港の成人 60 名、重慶の成人 40 名) は無作為に割り付けられ、モンテルカスト 10 mg/日または画像が一致するプラセボ (香港の成人 60 名、重慶の成人 40 名) を 26 日間服用します。週間。

Week-0 Week-13 Week-26 健康診断 + 0 + 血管検査 + 0 + 血液検査 + 0 + PM2.5 評価 + 0 + 薬の発送 + + 0 コンプライアンス評価 0 + +

• 健康データの収集:

  1. アンケート - すべての成人被験者はインタビューを受け、心血管疾患、高血圧、糖尿病、および現在の薬物使用の個人および家族歴に関する詳細なアンケートに記入する必要があります。 社会経済状況やライフスタイルに関する情報を収集します。 PM 曝露に関連する重要な要因として、職場と自宅間の移動、環境タバコの使用 (ETS)、居住期間、家の改築、調理/暖房の使用、お香と蚊取り線香の使用なども記録されます。
  2. 健康診断 - 各参加者は健康診断を受け、体重と身長、血圧、体格指数 (BMI)、腰周り比 (WHR) が薄着で靴を履いていない状態で測定されます。
  3. 血液検査: 空腹時血液 10ml を採取して、血小板、空腹時グルコース、低密度コレステロール、hsC 反応性タンパク質、フィブリノーゲンを測定します。

• 血管研究

  1. 上腕動脈の内皮機能（フロー媒介拡張、FMD）は、前述のように、高解像度超音波を使用して研究されます。 [11, 12] 周波数中央値が 7.5MHz のリニア アレイ トランスデューサ (L10-5) と標準の Advanced Technology Laboratories 3000 または Sonosite システムを使用し、収縮時に反応性充血を誘発するために前腕にタニケット カフを配置します。 スキャンは、反応性充血中に安静時に取得されます (フロー媒介性内皮依存性拡張、FMD を誘発するため)。 FMD は、血管ひずみで正規化されたベースライン血管直径からの拡張の % として表されます。
  2. 頸動脈内膜 - 中膜の厚さ（CIMT）測定 - Bモード超音波検査は、7 MHzの走査周波数リニアアレイトランスデューサを備えたX12-3プローブを使用して実行されます。 すべての頸動脈スキャンは、Salonen と Salonen [13] および Touboul ら [14] によって説明されているように、総頸動脈の遠位 10 mm の遠壁の画像を使用して、左右の頸動脈の標準化されたスキャン プロトコルによって実行されます。 、および以前に説明したように、検証済みの自動エッジ検出および測定ソフトウェア パッケージ。 [11-12, 15-16] 平均 IMT の観察者間変動は 0.003 ～ 0.011 mm (CV 0.998%) です。
• 大気汚染暴露データの収集:

家庭や職場での大気汚染物質の測定は、PM2.5 と PM10 に焦点を当てます。

家庭と職場の PM2.5 と PM10 の汚染物質レベルを、携帯型 PM2.5 測定器を使用して 2 回 (暖かい季節と寒い季節) 測定します。 家庭や職場の微小環境気象 PM2.5 および PM10 データを結合し、モデリング手法を使用してデータと比較します。

各参加者の PM2.5/PM10 曝露の推定:

方法論の詳細と PM2.5 を使用したその検証/ 香港と中国の PM10 データはすでに公開されています (17, 18)。 フォローアップ中の住所の変更は考慮されます。

5. 重要性と可能性: 提案された研究は、中国本土における他の血管疫学的データおよび介入戦略と比較するために、近い将来にコホート モデル研究のベースラインとして役立つ可能性があります。

粒子状物質 (PM) の大気汚染と成人期のアテローム性動脈硬化との関係を調査することで、アテローム性動脈硬化症に対する PM の影響の根底にあるメカニズムを解明する能力が向上します。 その後、エアロゾルフィルター、フェイシャルマスク、特定の健康食品または栄養素（アロエ）、スタチンまたはロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト）薬。 膨大な数の中国人が生涯を通じて PM 大気汚染にさらされることが予想されます。

6. ヘルシンキ宣言の遵守 プロジェクトの設計、方法論、および実施は、ヘルシンキ宣言に準拠しています。

7. 準拠は ICH-GCP になります。 使用されている医薬品は、香港薬理学登録所で自由に市販されており、ICH-GCP に準拠しています。

8. データ処理と分析 パワーの計算: STS 9.2 統計パッケージの Proc Power (SAS institute Inc. コミー。 ノースカロライナ州、米国) を使用して、FMD および頸動脈 IMT のサンプル サイズを計算しました。 香港と中国本土の成人に関する以前の研究のデータは、30～60 歳の健康な成人の平均 FMD が 6～8%+/-1.3%、頸動脈 IMT が 0.55～0.68mm+/-0.1 であることを示しました。んん。 モンテルカスト治療後の仮定では、上腕FMDは成人で6.7-8.7+/-1.4%に改善し、頸動脈IMTは0.51-0.61mm+/-0.11mmに減少します。 114人の中国人成人（各グループで57人）の募集は、2つの治療グループ間のFMDで1.2％、CIMTで0.1mm（12％）のグループ差を検出するのに十分な能力（80％）です。 Kunzli は、高齢者では、PM2.5 汚染で 20ug/m3 の差があり、暴露で 12.1% の CIMT の差を報告した.[19]

データ分析: 統計分析システム 9.2 は、すべての統計分析に使用されます。 主要評価項目は上腕の口蹄疫と頚動脈 IMT であり、血清学的炎症性バイオマーカー (血小板 hsCRP とフィブリノーゲン) は二次評価項目です。 学生の T 検定は、FMD と CIMT のグループの違いを検出するために使用されます。 多変量線形およびロジスティック回帰を使用して、モンテルカストとプラセボのリスクの大きさを計算し、さまざまな伝統的な心血管リスク要因などの潜在的な交絡因子を制御します。