Zanieczyszczenie powietrza (PM2,5) a przyspieszona miażdżyca: badanie interwencyjne Montelukastu w modernizacji Chin

2. Wstęp Powikłania związane z miażdżycą tętnic, w szczególności udar mózgu i choroba wieńcowa, stanowią najważniejsze problemy zdrowotne w zmodernizowanych społeczeństwach, będąc główną przyczyną zgonów na całym świecie. Oprócz tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak otyłość, nadciśnienie, dyslipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu i brak aktywności fizycznej, w dużych badaniach epidemiologicznych wykazano, że zanieczyszczenie powietrza pyłem zawieszonym (PM) wiąże się z chorobowością i śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. [1-3] Długotrwałe narażenie na podwyższone poziomy PM może skrócić oczekiwaną długość życia, zwłaszcza cząstek stałych o średnicy aerodynamicznej

Wcześniej badaliśmy 1656 dorosłych Chińczyków w południowych i północnych Chinach w latach 1996-2007 ze stężeniem PM2,5 w zakresie od 34 do 94 ug/m3. PM2,5 były istotnie związane z prognostycznymi substytutami miażdżycy, tj. poszerzeniem zależnym od przepływu w ramieniu (FMD) i grubością błony środkowej tętnicy szyjnej (IMT), niezależnie od tradycyjnych czynników ryzyka.[10] Nasze badanie CATHAY potwierdza hipotezę, że zanieczyszczenie powietrza PM2,5 jest silnie skorelowane z wczesnym procesem miażdżycy w modernizujących się Chinach.

Montelukast jest stosowany z powodzeniem i bezpieczny w profilaktyce epizodów astmy, które mają być wywołane alergicznymi stanami zapalnymi dróg oddechowych. Podobny proces zapalny w płucach, a następnie w naczyniach krwionośnych może być związany z przyspieszoną miażdżycą tętnic związaną z PM2,5. [9]

3. Cele i hipotezy do przetestowania: Udowodniono, że zanieczyszczenie powietrza PM2,5 przyspiesza proces miażdżycy w Hongkongu i Chinach kontynentalnych (badanie CATHAY). Aby dokładniej przetestować tę wstępną hipotezę, niniejsze badanie interwencyjne ma na celu

1) Ocena wpływu leczenia lekiem przeciwzapalnym Montelukastem na surogaty predykcyjne miażdżycy (FMD i IMT).

2) Ocena mechanizmu zaangażowanego w dysfunkcję naczyń związaną z PM2,5 poprzez monitorowanie zmian ogólnoustrojowych markerów stanu zapalnego (liczby płytek krwi, HsCRP i fibrynogenu).

4. Plan śledztwa

4.1 Wpływ środków interwencyjnych na pryszczycę i IMT tętnicy szyjnej u pracujących dorosłych pacjentów (120 dorosłych w Hong Kongu i 80 dorosłych w Chongqing)

Włączenie

• bezobjawowi dorośli
• w wieku 30-60 lat z
• płeć: mężczyzna lub kobieta
• zgodność zanieczyszczenia powietrza w domu i miejscu pracy

Grupa wysokiego narażenia: 60 osób dorosłych, z narażeniem na stężenie PM2,5 >30ug/m3, zarówno w miejscu zamieszkania, jak iw pracy.

Grupa o niskim narażeniu: 60 osób dorosłych dobranych pod względem płci i wieku bez objawów, narażonych na pył PM2,5

Wykluczenie:

• Osoby z rodzinną historią udaru, choroby sercowo-naczyniowej
• Nadciśnienie z ciśnieniem krwi >150/90 mmHg
• Cukrzyca
• Nadwaga/otyłość (BMI >25kg/m2)
• Palenie papierosów lub były palacz
• Rozpoznana dyslipidemia zdefiniowana jako LDL-C >4,1 mmol/l i triglicerydy >3,0 mmol/l.
• Brak aktywności fizycznej, z cotygodniowymi ćwiczeniami rekreacyjnymi krótszymi niż 0,5 godziny
• Ciągłe przyjmowanie witamin lub leków ziołowych w ciągu ostatniego roku.

Projekt badania:

Schemat blokowy w załączniku 1 ilustruje główne procedury proponowanego badania. Porównane zostanie rozszerzenie ramienia zależne od przepływu przed i po interwencji Montelukastu między grupą kontrolną a grupą interwencyjną.

Metody Po uzyskaniu świadomej pisemnej zgody, ci uczestnicy (60 osób dorosłych w Hongkongu i 40 osób dorosłych w Chongqing) zostaną losowo przydzieleni do grupy przyjmującej Montelukast 10 mg/dobę lub placebo o dopasowanym obrazie (60 osób dorosłych w Hongkongu i 40 osób dorosłych w Chongqing) przez 26 tygodnie.

Tydzień 0 Tydzień 13 Tydzień 26 Badanie stanu zdrowia + 0 + Badanie naczyniowe + 0 + Badanie krwi + 0 + Ocena PM2,5 + 0 + Wysyłka leków + + 0 Ocena zgodności 0 + +

• Zbieranie danych zdrowotnych:

  1. Kwestionariusz - Wszyscy dorośli uczestnicy zostaną przesłuchani i poproszeni o wypełnienie szczegółowego kwestionariusza dotyczącego indywidualnej i rodzinnej historii chorób układu krążenia, nadciśnienia tętniczego, cukrzycy oraz aktualnego stosowania leków. Zbierane będą informacje o statusie społeczno-ekonomicznym i stylu życia. Rejestrowane będą również ważne czynniki związane z narażeniem na PM, takie jak transport między pracą a domem, środowiskowe używanie tytoniu (ETS), czas pobytu, remont domu, korzystanie z gotowania/ogrzewania oraz używanie kadzidełek i cewek przeciw komarom.
  2. Badanie stanu zdrowia - Każdy uczestnik zostanie poddany badaniu zdrowotnemu, a jego waga i wzrost, ciśnienie krwi, wskaźnik masy ciała (BMI) i stosunek obwodu bioder (WHR) zostaną zmierzone, gdy będą mieli na sobie lekką odzież i bez butów.
  3. Badanie krwi: 10 ml krwi na czczo zostanie pobrane na płytki krwi, glukozę na czczo, cholesterol o niskiej gęstości, białko hsC-reaktywne i fibrynogen.

• Badania naczyniowe

  1. Czynność śródbłonka (rozszerzenie zależne od przepływu, FMD) tętnicy ramiennej będzie badana za pomocą ultradźwięków o wysokiej rozdzielczości, jak opisano wcześniej. [11, 12] Przy użyciu przetwornika liniowego (L10-5) o medianie częstotliwości 7,5 MHz i standardowego systemu Advanced Technology Laboratories 3000 lub Sonosite oraz umieszczenia opaski uciskowej na przedramieniu w celu wywołania reaktywnego przekrwienia podczas deflacji. Skany będą wykonywane w spoczynku, podczas reaktywnego przekrwienia (w celu wywołania dylatacji śródbłonka zależnej od przepływu, FMD). FMD zostanie wyrażona jako % rozszerzenia od wyjściowej średnicy naczynia znormalizowanego względem naprężenia naczynia.
  2. Pomiar grubości błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej (CIMT) - badania ultrasonograficzne w trybie B będą wykonywane sondą X12-3 z głowicą liniową o częstotliwości skanowania 7 MHz. Wszystkie skany tętnic szyjnych zostaną wykonane zgodnie ze standardowym protokołem skanowania prawej i lewej tętnicy szyjnej, jak opisali Salonen i Salonen [13] oraz Touboul i wsp. [14], wykorzystując obrazy dalszej ściany dystalnej 10 mm tętnicy szyjnej wspólnej oraz zweryfikowany pakiet oprogramowania do automatycznego wykrywania i pomiaru krawędzi, jak opisaliśmy wcześniej. [11-12, 15-16] Zmienność średniej IMT między obserwatorami wynosi od 0,003 do 0,011 mm (CV 0,998%).
• Gromadzenie danych dotyczących narażenia na zanieczyszczenie powietrza:

Pomiary zanieczyszczeń powietrza w domu i miejscu pracy skupią się na PM2,5 i PM10.

Dwukrotnie zmierzymy poziom zanieczyszczeń PM2,5 i PM10 w domach i miejscach pracy (pora ciepła i chłodna) za pomocą poręcznego przenośnego miernika PM2,5. Dane meteorologiczne dotyczące mikrośrodowiska PM2,5 i PM10 w domu i miejscu pracy zostaną połączone i porównane z danymi przy użyciu technik modelowania.

Oszacowanie narażenia na PM2,5/PM10 dla każdego uczestnika:

Szczegóły metodyki i jej weryfikacja za pomocą PM2.5/ Dane PM10 z Hongkongu i Chin zostały już opublikowane (17, 18). Zmiana adresu zamieszkania podczas obserwacji zostanie uwzględniona.

5. Znaczenie i potencjał: Proponowane badanie może służyć jako punkt odniesienia dla badania modelu kohortowego w najbliższej przyszłości, w celu porównania z innymi danymi epidemiologicznymi dotyczącymi naczyń i strategiami interwencyjnymi w Chinach kontynentalnych.

Zbadanie związku między zanieczyszczeniem powietrza pyłem zawieszonym (PM) a miażdżycą tętnic w wieku produkcyjnym zwiększy nasze możliwości wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw wpływu PM na chorobę miażdżycową. Następnie pomoże to w opracowaniu odpowiednich strategii zarówno kontroli zanieczyszczenia powietrza pyłami zawieszonymi (w drodze przepisów), jak i zapobiegania chorobom miażdżycowym, takich jak filtry aerozolowe, maseczki na twarz, niektóre zdrowe produkty spożywcze lub składniki odżywcze (aloes), statyny lub modyfikatory leukotrienów ( Montelukast) leki. Spodziewać się można ogromnej liczby Chińczyków narażonych na zanieczyszczenie powietrza pyłami zawieszonymi przez całe życie.

6. Zgodność z Deklaracją Helsińską Projekt, metodologia i prowadzenie projektu są zgodne z Deklaracją Helsińską.

7. Zgodność z ICH-GCP. Stosowane leki są swobodnie dostępne w handlu w Rejestrze Farmakologicznym Hongkongu i są zgodne z ICH-GCP.

8. Przetwarzanie i analiza danych Power Calculation: The Proc Power w pakietach statystycznych STS 9.2 (SAS institute Inc. Komiczny. NC, US) wykorzystano do obliczenia wielkości próbki dla FMD i IMT tętnicy szyjnej. Dane z naszych poprzednich badań na osobach dorosłych w Hongkongu i Chinach kontynentalnych wykazały, że średnia FMD wynosi 6-8% +/- 1,3% u skądinąd zdrowych osób dorosłych w wieku 30-60 lat, a IMT tętnicy szyjnej wynosi 0,55-0,68 mm +/- 0,1 mm. Przy założeniu, że po leczeniu Montelukastem FMD ramienia poprawi się do 6,7-8,7 ± 1,4% u dorosłych, a IMT tętnicy szyjnej zmniejszy się do 0,51-0,61 mm ± 0,11 mm, rekrutacja 114 dorosłych Chińczyków (po 57 w każdej grupie) będzie miała wystarczającą moc (80%), aby wykryć różnicę grupową w FMD wynoszącą 1,2% i CIMT wynoszącą 0,1 mm (12%) między dwiema grupami terapeutycznymi. U osób starszych Kunzli zgłosił różnicę w CIMT wynoszącą 12,1% w ekspozycji wynoszącą 20 ug/m3 różnicy w zanieczyszczeniu pyłem PM2,5.[19]

Analiza danych: Statistical Analysis System 9.2 będzie używany do wszystkich analiz statystycznych. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi są FMD ramienia i IMT tętnicy szyjnej, a drugorzędowymi punktami końcowymi są serologiczne biomarkery stanu zapalnego (hsCRP płytek krwi i fibrynogen). Testy T uczniów zostaną wykorzystane do wykrycia różnic grupowych w zakresie FMD i CIMT. Wieloczynnikowa regresja liniowa i logistyczna zostanie wykorzystana do obliczenia wielkości ryzyka Montelukastu w porównaniu z placebo oraz do kontroli potencjalnych czynników zakłócających, takich jak różne tradycyjne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.