Contaminación del aire (PM2.5) en la aterosclerosis acelerada: un estudio de intervención de montelukast en la modernización de China

2. Introducción Las complicaciones relacionadas con la aterosclerosis, en particular el accidente cerebrovascular y la enfermedad de las arterias coronarias, son los problemas de salud más importantes en las sociedades modernas, siendo la principal causa de muerte en todo el mundo. Además de los factores de riesgo cardiovasculares (CV) tradicionales, como la obesidad, la hipertensión, la dislipidemia, la diabetes mellitus, el consumo de tabaco y la inactividad física, se ha demostrado que la contaminación del aire por partículas (PM) está asociada con la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares en grandes estudios epidemiológicos. [1-3] La exposición a largo plazo a niveles elevados de PM puede reducir la esperanza de vida, especialmente las partículas con un diámetro aerodinámico

Hemos estudiado previamente 1656 adultos chinos en el sur y el norte de China entre 1996 y 2007 con concentraciones de PM2.5 que oscilan entre 34 y 94 ug/m3. PM2.5 se relacionó significativamente con los sustitutos ateroscleróticos pronósticos, es decir, la dilatación mediada por el flujo braquial (FMD) y el grosor de la íntima media carotídea (IMT), independientemente de los factores de riesgo tradicionales.[10] Nuestro estudio CATHAY respalda la hipótesis de que la contaminación del aire por PM2.5 está fuertemente correlacionada con el proceso aterosclerótico temprano en la modernización de China.

Montelukast se ha utilizado con éxito y se ha demostrado que es seguro para la prevención de episodios de asma, que se supone que se desencadenan por inflamaciones de las vías respiratorias relacionadas con alergias. Un proceso inflamatorio similar en el pulmón y posteriormente en los vasos sanguíneos puede estar implicado en la aterosclerosis acelerada relacionada con PM2.5. [9]

3. Objetivos e hipótesis a probar: Se ha demostrado que la contaminación del aire por PM2.5 acelera el proceso aterosclerótico en Hong Kong y China continental (estudio CATHAY). Para probar aún más esta hipótesis inicial, este subestudio de intervención tiene como objetivo

1) Evaluar el impacto del tratamiento con el agente antiinflamatorio Montelukast en sustitutos predictivos de aterosclerosis (FMD e IMT).

2) Evaluar el mecanismo implicado en la disfunción vascular relacionada con PM2.5 mediante la monitorización de los cambios en los marcadores inflamatorios sistémicos (recuento de plaquetas, HsCRP y fibrinógeno).

4. Plan de Investigación

4.1 El impacto de los agentes de intervención en la fiebre aftosa y el GIM carotídeo en adultos que trabajan Sujetos (120 adultos en Hong Kong y 80 adultos en Chongqing)

Inclusión

• adultos asintomáticos
• de 30 a 60 años con
• género: masculino o femenino
• concordancia de la contaminación del aire en el hogar y el lugar de trabajo

Grupo de alta exposición: 60 adultos, con concentración de PM2.5 exposición >30ug/m3, tanto en residencia como en el trabajo.

Grupo de baja exposición: 60 adultos asintomáticos del mismo sexo y edad con exposición a PM2.5

Exclusión:

• Aquellos con antecedentes familiares de accidente cerebrovascular, enfermedad cardiovascular.
• Hipertensión con presión arterial >150/90 mmHg
• diabetes mellitus
• Sobrepeso/obesidad (IMC >25kg/M2)
• Tabaquismo o exfumador
• Dislipidemia conocida definida como LDL-C >4,1mmol/l y triglicéridos >3,0mmol/l.
• Inactividad física, con ejercicio de ocio semanal de menos de 0,5 horas
• Uso continuo de vitaminas o medicinas a base de hierbas en un año reciente.

Diseño del estudio:

Una figura de diagrama de flujo en el Anexo 1 ilustra los principales procedimientos para el estudio propuesto. La dilatación mediada por el flujo braquial antes y después de la intervención con montelukast se comparará entre el grupo de control y el de intervención.

Métodos Después del consentimiento informado por escrito, estos participantes (60 adultos en Hong Kong y 40 adultos en Chongqing) serán aleatorizados para tomar Montelukast 10 mg/día o un placebo comparado con imágenes (60 adultos en Hong Kong y 40 adultos en Chongqing) durante 26 semanas.

Semana-0 Semana-13 Semana-26 Examen de salud + 0 + Estudio vascular + 0 + Análisis de sangre + 0 + Evaluación de PM2.5 + 0 + Envío de medicamentos + + 0 Evaluación de cumplimiento 0 + +

• Recogida de datos de salud:

  1. Cuestionario: todos los sujetos adultos serán entrevistados y se les solicitará que completen un cuestionario detallado sobre su historial individual y familiar de enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes y uso actual de medicamentos. Se recopilará información sobre el estado socioeconómico y el estilo de vida. También se registrarán factores importantes asociados con la exposición a PM, como el transporte entre el trabajo y el hogar, el consumo ambiental de tabaco (ETS), la duración de la residencia, la renovación del hogar, el uso de cocina/calefacción y el uso de incienso y espirales contra mosquitos.
  2. Examen de salud: cada participante recibirá un examen de salud y se medirá su peso y altura, presión arterial, índice de masa corporal (IMC) y la relación de circunferencia de la cadera (WHR) cuando use ropa ligera y no use zapatos.
  3. Analítica de sangre: Se tomarán 10ml de sangre en ayunas para plaquetas, glucosa en ayunas, colesterol de baja densidad, proteína reactiva hsC y fibrinógeno.

• Estudios Vasculares

  1. La función endotelial (dilatación mediada por flujo, FMD) de la arteria braquial se estudiará mediante el uso de ultrasonido de alta resolución, como se describió anteriormente. [11, 12] Uso de un transductor de matriz lineal (L10-5) con una frecuencia media de 7,5 MHz y un sistema estándar de Advanced Technology Laboratories 3000 o Sonosite, y colocación de un manguito de torniquete en el antebrazo para inducir hiperemia reactiva al desinflarse. Las exploraciones se adquirirán en reposo, durante la hiperemia reactiva (para inducir la dilatación dependiente del endotelio mediada por flujo, FMD). La FMD se expresará como % de dilatación desde el diámetro del vaso inicial normalizado con la tensión del vaso.
  2. Medición del grosor de la íntima-media carotídea (CIMT): los exámenes de ultrasonido en modo B se realizarán utilizando una sonda X12-3 con un transductor de matriz lineal de frecuencia de exploración de 7 MHz. Todas las exploraciones carotídeas se realizarán mediante un protocolo de exploración estandarizado para las arterias carótidas derecha e izquierda, tal como lo describen Salonen y Salonen [13] y Touboul et al [14], utilizando imágenes de la pared opuesta de los 10 mm distales de las arterias carótidas comunes. , y un paquete de software de medición y detección automática de bordes verificado como se describió anteriormente. [11-12, 15-16] La variabilidad entre observadores del GIM medio es de 0,003 a 0,011 mm (CV 0,998 %).
• Recopilación de datos de exposición a la contaminación del aire:

La medición de los contaminantes del aire en el hogar y el lugar de trabajo se centrará en PM2.5 y PM10.

Mediremos los niveles de contaminantes PM2.5 y PM10 en los hogares y lugares de trabajo dos veces (temporadas cálidas y frías) con un práctico dispositivo portátil PM2.5. Los datos meteorológicos de PM2.5 y PM10 del microambiente, en el hogar y el lugar de trabajo, se combinarán y compararán con datos utilizando técnicas de modelado.

Estimación de la exposición a PM2.5/PM10 para cada participante:

Detalles de la metodología y su verificación usando PM2.5/ Ya se han publicado datos de PM10 de Hong Kong y China (17, 18). Se tendrá en cuenta el cambio de domicilio durante el seguimiento.

5. Importancia y potencial: el estudio propuesto puede servir como línea de base para el estudio del modelo de cohorte en un futuro cercano, para compararlo con otros datos epidemiológicos vasculares y estrategias de intervención en China continental.

La investigación de la relación entre la contaminación del aire por partículas (PM) y la aterosclerosis en la edad adulta activa mejorará nuestra capacidad para dilucidar los mecanismos que subyacen a los efectos de las PM en la enfermedad de la aterosclerosis. Posteriormente, ayudará a desarrollar estrategias adecuadas tanto para el control de la contaminación atmosférica por MP (por legislación) como para la prevención de enfermedades ateroscleróticas, como filtros de aerosol, mascarillas faciales, ciertos alimentos saludables o nutrientes (Aloe), estatinas o modificadores de leucotrienos ( montelukast) medicamentos. Se espera una gran cantidad de chinos expuestos a la contaminación del aire PM a lo largo de su vida.

6. Cumplimiento de la Declaración de Helsinki El diseño, la metodología y la realización del proyecto cumplen con la Declaración de Helsinki.

7. Cumplimiento de ICH-GCP. Los medicamentos utilizados están disponibles comercialmente de forma gratuita en el Registro Farmacológico de Hong Kong y cumplen con ICH-GCP.

8. Procesamiento y análisis de datos Cálculo de potencia: la potencia de procesamiento en los paquetes estadísticos STS 9.2 (SAS Institute Inc. Comy. NC, EE. UU.) para calcular el tamaño de la muestra para la fiebre aftosa y el GIM carotídeo. Los datos de nuestros estudios previos en adultos en Hong Kong y China continental mostraron que la media de la fiebre aftosa es de 6-8 %+/-1,3 % en adultos por lo demás sanos de 30-60 años, y el IMT carotídeo es de 0,55-0,68 mm+/-0,1 milímetro Suponiendo que el tratamiento posterior a Montelukast, la fiebre aftosa braquial mejorará a 6.7-8.7+/-1.4% en adultos, y el IMT carotídeo se reducirá a 0.51-0.61mm+/-0.11mm, el reclutamiento de 114 adultos chinos (57 en cada grupo) tendrá el poder estadístico adecuado (80 %) para detectar una diferencia de grupo en FMD de 1,2 % y en CIMT de 0,1 mm (12 %) entre los dos grupos de tratamiento. En adultos mayores, Kunzli informó una diferencia en la CIMT del 12,1 % en la exposición de 20 ug/m3 de diferencia en la contaminación por PM2,5.[19]

Análisis de datos: Se utilizará el Sistema de análisis estadístico 9.2 para todos los análisis estadísticos. Los criterios de valoración primarios son la fiebre aftosa braquial y el GIM carotídeo, mientras que los biomarcadores inflamatorios serológicos (PCRhs plaquetaria y fibrinógeno) son criterios de valoración secundarios. Las pruebas T de los estudiantes se utilizarán para detectar diferencias de grupo en FMD y CIMT. Se utilizará la regresión logística y lineal multivariante para calcular la magnitud del riesgo de montelukast frente a placebo, y para controlar posibles factores de confusión, como varios factores de riesgo cardiovascular tradicionales.