Ilmansaasteet (PM2.5) kiihtyneeseen ateroskleroosiin: Montelukastin interventiotutkimus modernisoivassa Kiinassa

2. Johdanto Ateroskleroosiin liittyvät komplikaatiot, erityisesti aivohalvaus ja sepelvaltimotauti, ovat tärkeimmät terveysongelmat modernisoituneissa yhteiskunnissa, ja ne ovat yleisin kuolinsyy maailmanlaajuisesti. Perinteisten sydän- ja verisuonisairauksien (CV) riskitekijöiden, kuten liikalihavuuden, verenpainetaudin, dyslipidemian, diabetes mellituksen, tupakan käytön ja liikumattomuuden lisäksi hiukkaspäästön (PM) on osoitettu liittyvän sydän- ja verisuonitauteihin ja -kuolleisuuteen suurissa epidemiologisissa tutkimuksissa. [1-3] Pitkäaikainen altistuminen kohonneille hiukkaspitoisuuksille voi lyhentää elinikää, erityisesti hiukkasille, joiden halkaisija on aerodynaaminen

Olemme aiemmin tutkineet 1656 kiinalaista aikuista Etelä- ja Pohjois-Kiinassa vuosina 1996-2007, joiden PM2,5-pitoisuus on vaihdellut välillä 34-94 ug/m3. PM2.5 liittyi merkittävästi prognostisiin ateroskleroottisten korvikkeiden eli brachial flow-mediated dilataatio (FMD) ja kaulavaltimon intima media paksuus (IMT) perinteisistä riskitekijöistä riippumatta.[10] CATHAY-tutkimuksemme tukee hypoteesia, että PM2.5-ilman saastuminen korreloi vahvasti varhaisen ateroskleroottisen prosessin kanssa modernisoituvassa Kiinassa.

Montelukastia on käytetty menestyksekkäästi ja todistetusti turvalliseksi astmakohtausten ehkäisyssä, joiden oletetaan johtuvan allergisista hengitystietulehduksista. Samanlainen tulehdusprosessi keuhkoissa ja myöhemmin verisuonissa voi olla osallisena PM2.5:een liittyvään kiihtyneeseen ateroskleroosiin. [9]

3. Testattavat tavoitteet ja hypoteesit: PM2.5-ilman saastumisen on osoitettu kiihdyttävän ateroskleroottisia prosessia Hongkongissa ja Manner-Kiinassa (CATHAY-tutkimus). Tämän alkuperäisen hypoteesin testaamiseksi edelleen tämän interventioalatutkimuksen tavoitteena on

1) Arvioida anti-inflammatorisen aineen Montelukast-hoidon vaikutus ennustaviin ateroskleroosin korvikeisiin (FMD & IMT).

2) Arvioida PM2.5:een liittyvän verisuonten toimintahäiriön mekanismia seuraamalla muutoksia systeemisissä tulehdusmarkkereissa (verihiutalemäärät, HsCRP ja fibrinogeeni).

4. Tutkintasuunnitelma

4.1 Interventioaineiden vaikutus suu- ja sorkkatautiin ja kaulavaltimon IMT:hen työssäkäyvillä aikuisilla Koehenkilöillä (120 aikuista Hongkongissa ja 80 aikuista Chongqingissa)

Inkluusio

• oireettomat aikuiset
• iältään 30-60 vuotta
• sukupuoli: mies tai nainen
• kodin ja työpaikan ilmansaasteiden yhteensopivuus

Korkean altistuksen ryhmä: 60 aikuista, joiden PM2,5-pitoisuudet ovat >30 ug/m3, sekä asuin- että työpaikalla.

Matala altistusryhmä: 60 sukupuolta ja ikää vastaavaa oireetonta aikuista, joilla on PM2,5-altistus

Poissulkeminen:

• Ne, joilla on suvussa aivohalvaus, sydän- ja verisuonitauti
• Hypertensio ja verenpaine > 150/90 mmHg
• Diabetes mellitus
• Ylipaino/lihavuus (BMI > 25 kg/M2)
• Tupakointi tai entinen tupakoitsija
• Tunnettu dyslipidemia, joka määritellään LDL-C > 4,1 mmol/l ja triglyseridi > 3,0 mmol/l.
• Fyysinen passiivisuus, viikoittainen vapaa-ajan liikunta alle 0,5 tuntia
• Vitamiinien tai kasviperäisten lääkkeiden jatkuva käyttö viimeisen vuoden aikana.

Opintojen suunnittelu:

Liitteen 1 vuokaavio kuvaa ehdotetun tutkimuksen tärkeimpiä menettelyjä. Brakiaalisen virtausvälitteisen laajentumisen ennen ja jälkeen montelukastihoitoa verrataan kontrolli- ja interventioryhmän välillä.

Menetelmät Ilmoitetun kirjallisen suostumuksen saatuaan nämä osallistujat (60 aikuista Hongkongissa ja 40 aikuista Chongqingissa) satunnaistetaan ottamaan Montelukastia 10 mg/päivä tai kuvan mukaista lumelääkettä (60 aikuista Hongkongissa ja 40 aikuista Chongqingissa) 26 hengelle. viikkoa.

Viikko-0 Viikko-13 Viikko-26 Terveystarkastus + 0 + Verisuonitutkimus + 0 + Verikoe + 0 + PM2.5 Arviointi + 0 + Lääkkeiden lähetys + + 0 Vaatimustenmukaisuuden arviointi 0 + +

• Terveystietojen kerääminen:

  1. Kyselylomake - Kaikki aikuiset koehenkilöt haastatellaan ja heidän on täytettävä yksityiskohtainen kysely heidän yksilöllisestä ja perhehistoriastaan ​​sydän- ja verisuonisairauksista, verenpaineesta, diabeteksesta ja nykyisestä lääkkeiden käytöstä. Tietoa sosioekonomisesta asemasta ja elämäntavoista kerätään. Myös tärkeät hiukkasille altistumiseen liittyvät tekijät, kuten kuljetus työpaikan ja kodin välillä, ympäristötupakan käyttö (ETS), asumisen kesto, kodin remontti, ruoanlaitto/lämmittäminen sekä suitsukkeiden ja hyttysten käyttö, kirjataan.
  2. Terveystarkastus - Jokainen osallistuja saa terveystarkastuksen ja mitataan hänen painonsa ja pituutensa, verenpaineensa, painoindeksinsä (BMI) ja odotuslantion ympärysmittasuhteensa (WHR), kun hänellä on yllään kevyitä vaatteita ja ilman kenkiä.
  3. Verikoe: 10 ml paastoverta otetaan verihiutaleiden, paastoglukoosin, matalatiheyksisen kolesterolin, hsC-reaktiivisen proteiinin ja fibrinogeenin varalta.

• Verisuonitutkimukset

  1. Brakiaalivaltimon endoteelin toimintaa (virtausvälitteinen laajentuminen, FMD) tutkitaan käyttämällä korkean resoluution ultraääntä, kuten aiemmin on kuvattu. [11, 12] Lineaarisen ryhmämuuntimen (L10-5), jonka mediaanitaajuus on 7,5 MHz, ja standardin Advanced Technology Laboratories 3000- tai Sonosite-järjestelmillä sekä kyynärvarren kiristysmansetin sijoittelulla reaktiivisen hyperemian indusoimiseksi deflaatiossa. Kuvat otetaan levossa, reaktiivisen hyperemian aikana (virtausvälitteisen endoteeliriippuvaisen laajentumisen indusoimiseksi). Suu- ja sorkkatauti ilmaistaan ​​prosentteina laajenemisesta verisuonen perushalkaisijasta, joka on normalisoitu suonen jännityksellä.
  2. Kaulavaltimon intima-median paksuuden (CIMT) mittaus - B-moodin ultraäänitutkimukset suoritetaan käyttämällä X12-3-koetinta 7 MHz:n pyyhkäisytaajuuden lineaarisella ryhmäanturilla. Kaikki kaulavaltimon skannaukset suoritetaan standardoidulla skannausprotokollalla oikealle ja vasemmalle kaulavaltimolle Salonen ja Salonen [13] ja Touboul et al [14] kuvailemalla käyttäen kuvia yleisten kaulavaltimoiden 10 mm:n distaalisen seinän kaukaisesta seinämästä. , ja varmennettu automaattinen reunantunnistus- ja mittausohjelmistopaketti, kuten aiemmin kuvasimme. [11–12, 15–16] Keskimääräisen IMT:n tarkkailijoiden välinen vaihtelu on 0,003–0,011 mm (CV 0,998 %).
• Ilmansaastealtistustietojen kerääminen:

Ilman epäpuhtauksien mittaamisessa kotona ja työpaikalla keskitytään PM2,5- ja PM10-hiukkasiin.

Mittaamme PM2,5- ja PM10-päästötasot kotona ja työpaikalla kaksi kertaa (lämpimänä ja viileänä vuodenaikoina) kätevällä kannettavalla PM2,5-laitteella. Mikroympäristömeteorologiset PM2,5- ja PM10-tiedot kotona ja työpaikalla yhdistetään ja verrataan tietoihin mallinnustekniikoilla.

Arvio PM2,5/PM10-altistumisesta kunkin osallistujan osalta:

Yksityiskohdat menetelmästä ja sen todentamisesta PM2.5/ PM10-tiedot Hongkongista ja Kiinasta on jo julkaistu (17, 18). Asuinosoitteen muutos seurannan aikana huomioidaan.

5. Merkitys ja potentiaali: Ehdotettu tutkimus voi toimia lähtökohtana lähitulevaisuudessa kohorttimallitutkimukselle, jota voidaan verrata muihin Manner-Kiinan vaskulaarisiin epidemiologisiin tietoihin ja interventiostrategioihin.

Hiukkasten (PM) ilmansaasteiden ja ateroskleroosin välisen suhteen tutkiminen työikäisenä parantaa kykyämme selvittää PM:n vaikutusten taustalla olevia mekanismeja ateroskleroosisairauteen. Myöhemmin se auttaa kehittämään asianmukaisia ​​strategioita sekä hiukkasten ilmansaasteiden hallintaan (lainsäädännöllä) että ateroskleroottisten sairauksien ehkäisyyn, kuten aerosolisuodattimet, kasvonaamiot, tietyt terveysruoat tai -ravinteet (aloe), statiinit tai leukotrieenimodifioijat ( Montelukast) lääkkeet. Odotettavissa on valtava määrä kiinalaisia, jotka altistuvat hiukkasten ilmansaasteille koko elämänsä ajan.

6. Helsingin julistuksen noudattaminen Hankkeen suunnittelu, metodologia ja toteutus ovat Helsingin julistuksen mukaisia.

7. Vaatimustenmukaisuus ICH-GCP. Käytetyt lääkkeet ovat vapaasti kaupallisesti saatavilla Hongkongin farmakologisessa rekisterissä ja ovat ICH-GCP:n mukaisia.

8. Tietojen käsittely ja analysointi Tehon laskenta: Proc Power STS 9.2 -tilastopaketteissa (SAS Institute Inc. Comy. NC, US) käytettiin suu- ja sorkkataudin ja kaulavaltimon IMT:n näytekoon laskemiseen. Aiemmat tutkimuksemme aikuisilla Hongkongissa ja Manner-Kiinassa osoittivat, että keskimääräinen suu- ja sorkkatauti on 6-8 %+/-1,3 % muuten terveillä 30-60-vuotiailla aikuisilla ja kaulavaltimon IMT on 0,55-0,68 mm+/-0,1 mm. Olettaen, että Montelukast-hoidon jälkeinen suu- ja sorkkatauti paranee 6,7-8,7+/-1,4 %:iin aikuisilla ja kaulavaltimon IMT vähenee 0,51-0,61 mm+/-0,11 mm:iin, 114 kiinalaisen aikuisen rekrytointi (57 kussakin ryhmässä) on riittävän tehokas (80 %) havaitsemaan 1,2 %:n ryhmän ero suu- ja sorkkataudissa ja 0,1 mm:n (12 %) CIMT:ssä näiden kahden hoitoryhmän välillä. Kunzli raportoi 12,1 %:n eron CIMT:ssä vanhoilla aikuisilla altistumisessa 20 ug/m3 erolla PM2,5-saasteissa.[19]

Tietojen analyysi: Statistical Analysis System 9.2:ta käytetään kaikissa tilastollisissa analyyseissä. Ensisijaiset päätetapahtumat ovat olkavarren suu- ja sorkkatauti ja kaulavaltimon IMT, ja serologiset tulehdukselliset biomarkkerit (verihiutaleen hsCRP ja fibrinogeeni) ovat toissijaisia ​​päätepisteitä. Opiskelijoiden T-testejä käytetään ryhmien erojen havaitsemiseen suu- ja sorkkataudissa ja CIMT:ssä. Monimuuttuja lineaarista ja logistista regressiota käytetään riskin suuruuden laskemiseen Montelukastin ja lumelääkkeen välillä ja mahdollisten sekaannusten, kuten useiden perinteisten kardiovaskulaaristen riskitekijöiden, hallitsemiseksi.