Poluição do Ar (PM2.5) na Aterosclerose Acelerada: Um Estudo de Intervenção com Montelucaste na Modernização da China

2. Introdução As complicações relacionadas com a aterosclerose, em particular o acidente vascular cerebral e a doença arterial coronária, são os problemas de saúde mais importantes nas sociedades modernas, sendo a principal causa de morte em todo o mundo. Além dos fatores de risco cardiovasculares (CV) tradicionais, como obesidade, hipertensão, dislipidemia, diabetes mellitus, tabagismo e sedentarismo, a poluição do ar por material particulado (PM) demonstrou estar associada à morbidade e mortalidade cardiovascular em grandes estudos epidemiológicos. [1-3] A exposição prolongada a níveis elevados de PM pode reduzir a expectativa de vida, especialmente partículas com diâmetro aerodinâmico

Anteriormente, estudamos 1.656 adultos chineses no sul e norte da China em 1996 a 2007 com concentração de PM2,5 variando de 34 a 94 ug/m3. PM2.5 foram significativamente relacionados a substitutos ateroscleróticos prognósticos, ou seja, dilatação mediada por fluxo braquial (FMD) e espessura da camada íntima da carótida (IMT), independentemente dos fatores de risco tradicionais.[10] Nosso estudo CATHAY apóia a hipótese de que a poluição do ar PM2,5 está fortemente correlacionada com o processo aterosclerótico inicial na modernização da China.

O montelucaste tem sido usado com sucesso e comprovadamente seguro para a prevenção de episódios de asma, supostamente desencadeados por inflamações alérgicas do trato respiratório. Processo inflamatório semelhante no pulmão e subsequentemente nos vasos sanguíneos pode estar implicado na aterosclerose acelerada relacionada ao PM2.5. [9]

3. Objetivos e hipóteses a serem testadas: Foi comprovado que a poluição do ar por PM2,5 acelera o processo aterosclerótico em Hong Kong e na China continental (estudo CATHAY). Para testar ainda mais essa hipótese inicial, este subestudo interventivo visa

1) Avaliar o impacto do tratamento com agente antiinflamatório montelucaste em substitutos preditivos da aterosclerose (FMD e IMT).

2) Avaliar o mecanismo envolvido na disfunção vascular relacionada ao PM2.5 por meio do monitoramento de alterações em marcadores inflamatórios sistêmicos (contagem de plaquetas, HsCRP e fibrinogênio).

4. Plano de Investigação

4.1 O impacto dos agentes intervencionistas na febre aftosa e IMT da carótida em adultos trabalhadores Sujeitos (120 adultos em Hong Kong e 80 adultos em Chongqing)

Inclusão

• adultos assintomáticos
• de 30 a 60 anos com
• gênero: masculino ou feminino
• concordância da poluição do ar em casa e no local de trabalho

Grupo de alta exposição: 60 adultos, com exposição à concentração de PM2,5 >30ug/m3, tanto na residência quanto no trabalho.

Grupo de baixa exposição: 60 adultos assintomáticos da mesma idade e sexo com exposição a PM2,5

Exclusão:

• Aqueles com história familiar de acidente vascular cerebral, doença cardiovascular
• Hipertensão com pressão arterial >150/90 mmHg
• Diabetes Mellitus
• Sobrepeso/obesidade (IMC >25kg/M2)
• Tabagismo ou ex-fumante
• Dislipidemia conhecida definida como LDL-C >4,1mmol/le triglicerídeos >3,0mmol/l.
• Inatividade física, com exercício de lazer semanal inferior a 0,5 hora
• Uso contínuo de vitaminas ou fitoterápicos no último ano.

Design de estudo:

Uma figura do fluxograma no Anexo 1 ilustra os principais procedimentos para o estudo proposto. A dilatação mediada pelo fluxo braquial antes e após a intervenção com montelucaste será comparada entre o grupo controle e intervenção.

Métodos Após consentimento informado por escrito, esses participantes (60 adultos em Hong Kong e 40 adultos em Chongqing) serão randomizados para tomar Montelucaste 10 mg/dia ou placebo de imagem compatível (60 adultos em Hong Kong e 40 adultos em Chongqing) por 26 semanas.

Semana-0 Semana-13 Semana-26 Exame de Saúde + 0 + Estudo Vascular + 0 + Exame de Sangue + 0 + Avaliação PM2.5 + 0 + Despacho de Medicamento + + 0 Avaliação de Conformidade 0 + +

• Coleta de dados de saúde:

  1. Questionário - Todos os indivíduos adultos serão entrevistados e solicitados a preencher um questionário detalhado sobre seu histórico individual e familiar de doenças cardiovasculares, hipertensão, diabetes e uso atual de medicamentos. Informações sobre status socioeconômico e estilo de vida serão coletadas. Fatores importantes associados à exposição ao PM, como transporte entre trabalho e casa, uso ambiental de tabaco (ETS), duração da residência, reforma da casa, uso para cozinhar/aquecer e uso de incenso e bobinas de mosquito também serão registrados.
  2. Exame de saúde - Cada participante receberá um exame de saúde e seu peso e altura, pressão arterial, índice de massa corporal (IMC) e proporção de circunferência do quadril (RCQ) serão medidos quando estiverem vestindo roupas leves e sem sapatos.
  3. Exame de sangue: 10ml de sangue em jejum serão coletados para plaquetas, glicemia de jejum, colesterol de baixa densidade, proteína hsC-reativa e fibrinogênio.

• Estudos vasculares

  1. A função endotelial, (dilatação mediada por fluxo, FMD) da artéria braquial será estudada por meio de ultrassom de alta resolução, conforme descrito anteriormente. [11, 12] Usando um transdutor de matriz linear (L10-5) com uma frequência média de 7,5 MHz e um padrão Advanced Technology Laboratories 3000 ou sistemas Sonosite e colocação de manguito de torniquete no antebraço para induzir hiperemia reativa na deflação. Os exames serão adquiridos em repouso, durante hiperemia reativa (para induzir dilatação dependente do endotélio mediada por fluxo, FMD). O FMD será expresso como % da dilatação do diâmetro do vaso de linha de base normalizado com a tensão do vaso.
  2. Medição da espessura da camada íntima e média da carótida (CIMT) - os exames de ultrassom em modo B serão realizados usando a sonda X12-3 com um transdutor linear de frequência de varredura de 7 MHz. Todas as varreduras da carótida serão realizadas por protocolo de varredura padronizado para as artérias carótidas direita e esquerda, conforme descrito por Salonen e Salonen [13] e Touboul et al [14], usando imagens da parede distante dos 10 mm distais das artérias carótidas comuns , e um pacote de software de medição e detecção automática de arestas, conforme descrito anteriormente. [11-12, 15-16] A variabilidade interobservador do IMT médio é de 0,003 a 0,011 mm (CV 0,998%).
• Coleta de dados de exposição à poluição do ar:

A medição de poluentes do ar em casa e no local de trabalho se concentrará em PM2,5 e PM10.

Mediremos os níveis de poluentes PM2,5 e PM10 em residências e locais de trabalho duas vezes (estações quentes e frias) por meio de um dispositivo portátil PM2,5. Os dados meteorológicos PM2.5 e PM10 do microambiente, em casa e no local de trabalho, serão combinados e comparados com dados usando técnicas de modelagem.

Estimativa de exposição PM2,5/PM10 para cada participante:

Detalhes da metodologia e sua verificação usando PM2.5/ Dados de PM10 de Hong Kong e China já foram publicados (17, 18). A mudança de endereço residencial durante o acompanhamento será levada em consideração.

5. Significado e potencial: O estudo proposto pode servir como linha de base para estudo de modelo de coorte em um futuro próximo, para comparação com outros dados epidemiológicos vasculares e estratégias de intervenção na China continental.

Investigar a relação entre a poluição do ar por material particulado (PM) e a aterosclerose na idade adulta ativa aumentará nossas habilidades para elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos do PM na doença aterosclerótica. Posteriormente, ajudará a desenvolver estratégias apropriadas tanto para o controle da poluição do ar por PM (por legislação) quanto para a prevenção de doenças ateroscleróticas, como filtros de aerossol, máscaras faciais, certos alimentos ou nutrientes saudáveis ​​(Aloe), estatina ou modificadores de leucotrienos ( Montelucaste) medicamentos. Espera-se um grande número de chineses expostos à poluição do ar por PM ao longo de suas vidas.

6. Conformidade com a Declaração de Helsinki O desenho, metodologia e condução do projeto estão em conformidade com a Declaração de Helsinki.

7. A conformidade será ICH-GCP. Os medicamentos usados ​​estão disponíveis comercialmente gratuitamente no Registro Farmacológico de Hong Kong e em conformidade com o ICH-GCP.

8. Processamento e análise de dados Cálculo de poder: O Proc Power nos pacotes estatísticos STS 9.2 (SAS Institute Inc. Comy. NC, EUA) foi usado para calcular o tamanho da amostra para FMD e carótida IMT. Dados de nossos estudos anteriores em adultos em Hong Kong e na China continental mostraram que a média de febre aftosa é de 6-8% +/-1,3% em adultos saudáveis ​​com idade entre 30 e 60 anos, e o IMT da carótida é de 0,55-0,68 mm +/-0,1 milímetros. Na suposição de pós-tratamento com montelucaste, a FMD braquial melhorará para 6,7-8,7+/-1,4% em adultos, e a IMT da carótida reduzirá para 0,51-0,61mm+/-0,11mm, o recrutamento de 114 adultos chineses (57 em cada grupo) terá poder adequado (80%) para detectar uma diferença de grupo na FMD de 1,2% e na CIMT de 0,1 mm (12%) entre os dois grupos de tratamento. Em adultos idosos, Kunzli relatou uma diferença em CIMT de 12,1% na exposição de 20ug/m3 diferença na poluição PM2.5.[19]

Análise de Dados: O Sistema de Análise Estatística 9.2 será usado para todas as análises estatísticas. Os endpoints primários são FMD braquial e IMT da carótida, biomarcadores inflamatórios sorológicos (Platelet hsCRP e fibrinogênio) são endpoints secundários. Os testes t dos alunos serão usados ​​para detectar diferenças de grupo em FMD e CIMT. A regressão linear e logística multivariada será usada para calcular a magnitude do risco por Montelucaste versus placebo e para controlar possíveis fatores de confusão, como vários fatores de risco cardiovascular tradicionais.