가속화된 죽상경화증에 대한 대기 오염(PM2.5): 중국 현대화에 대한 Montelukast 중재적 연구

2. 서론 죽상동맥경화증 관련 합병증, 특히 뇌졸중과 관상동맥질환은 현대 사회에서 가장 중요한 건강 문제이며 전 세계적으로 주요 사망 원인입니다. 비만, 고혈압, 이상지질혈증, 진성 당뇨병, 흡연 및 신체 활동 부족과 같은 전통적인 심혈관(CV) 위험 요인 외에도 대규모 역학 연구에서 미립자 물질(PM) 대기 오염이 심혈관 이환율 및 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. [1-3] 높은 PM 수준에 장기간 노출되면 기대 수명, 특히 공기역학적 직경을 가진 입자상 물질이 감소할 수 있습니다.

우리는 이전에 1996년부터 2007년까지 중국 남부와 북부에서 1656명의 중국 성인을 연구했으며 PM2.5 농도 범위는 34~94ug/m3입니다. PM2.5는 전통적인 위험 요인과 무관하게 예후적 죽상경화 대용물, 즉 상완 유동 매개 확장(FMD) 및 경동맥 내막 중막 두께(IMT)와 유의미한 관련이 있었습니다.[10] 우리의 CATHAY 연구는 PM2.5 대기 오염이 중국 현대화의 초기 죽상 동맥 경화 과정과 밀접한 관련이 있다는 가설을 뒷받침합니다.

Montelukast는 성공적으로 사용되었으며 호흡기의 알레르기 관련 염증에 의해 유발되는 것으로 추정되는 천식 예방에 안전한 것으로 입증되었습니다. 폐 및 이후 혈관에서의 유사한 염증 과정은 PM2.5 관련 가속화된 죽상동맥경화증과 관련이 있을 수 있습니다. [9]

3. 테스트 대상 및 가설: PM2.5 대기 오염이 홍콩과 중국 본토에서 죽상동맥경화 과정을 가속화하는 것으로 입증되었습니다(CATHAY 연구). 이 초기 가설을 추가로 테스트하기 위해 이 중재적 하위 연구는 다음을 목표로 합니다.

1) 예방적 죽상경화증 대용물(FMD & IMT)에 대한 항염증제 Montelukast 치료의 영향을 평가하기 위함.

2) 전신 염증 마커(혈소판 수, HsCRP 및 피브리노겐)의 변화를 모니터링하여 PM2.5 관련 혈관 기능 장애와 관련된 메커니즘을 평가합니다.

4. 조사 계획

4.1 일하는 성인의 FMD 및 경동맥 IMT에 대한 중재적 약제의 영향 피험자(홍콩 성인 120명, 충칭 성인 80명)

포함

• 무증상 성인
• 30~60세
• 성별: 남성 또는 여성
• 가정과 직장 대기 오염의 일치

고노출 그룹: 성인 60명, PM2.5 농도 노출 >30ug/m3, 거주지 및 직장 모두.

저노출 그룹: PM2.5에 노출된 성별 및 연령이 일치하는 무증상 성인 60명

제외:

• 뇌졸중, 심혈관계 질환의 가족력이 있는 자
• 혈압이 >150/90 mmHg인 고혈압
• 진성 당뇨병
• 과체중/비만(BMI >25kg/M2)
• 담배 흡연 또는 과거 흡연자
• LDL-C >4.1mmol/l 및 트리글리세라이드 >3.0mmol/l로 정의되는 공지된 이상지질혈증.
• 신체 활동 부족, 매주 0.5시간 미만의 여가 운동
• 최근 1년간 비타민 또는 한약재를 지속적으로 사용함.

연구 설계:

Annex 1의 순서도는 제안된 연구의 주요 절차를 보여줍니다. Montelukast 개입 전과 후의 상완 혈류 매개 팽창을 대조군과 개입군 간에 비교합니다.

방법 사전 서면 동의 후, 이 참가자들(홍콩의 성인 60명, 충칭의 성인 40명)은 무작위로 26명 동안 Montelukast 10mg/일 또는 이미지 일치 위약(홍콩의 성인 60명, 충칭의 성인 40명)을 복용하도록 배정됩니다. 주.

0주-13주-26주 건강검진 + 0 + 혈관검사 + 0 + 혈액검사 + 0 + PM2.5 평가 + 0 + 의약품 파견 + + 0 순응도 평가 0 + +

• 건강 데이터 수집:

  1. 설문지 - 모든 성인 피험자는 인터뷰를 하고 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병 및 현재 약물 사용의 개인 및 가족력에 관한 자세한 설문지를 작성해야 합니다. 사회경제적 지위와 라이프스타일에 대한 정보가 수집됩니다. 직장과 집 사이의 교통, 환경적 담배 사용(ETS), 거주 기간, 주택 개조, 요리/난방 사용, 향 및 모기향 사용과 같은 PM 노출과 관련된 중요한 요소도 기록됩니다.
  2. 건강 검진 - 참가자 전원이 건강 검진을 받으며, 가벼운 옷차림, 신발을 신지 않은 상태에서 체중과 키, 혈압, 체질량지수(BMI), 엉덩이 둘레 비율(WHR)을 측정합니다.
  3. 혈액 검사: 혈소판, 공복 혈당, 저밀도 콜레스테롤, hsC-반응성 단백질 및 피브리노겐에 대해 공복 혈액 10ml를 채취합니다.

• 혈관 연구

  1. 상완 동맥의 내피 기능(흐름 매개 확장, FMD)은 이전에 설명한 대로 고해상도 초음파를 사용하여 연구합니다. [11, 12] 7.5MHz의 중간 주파수와 표준 Advanced Technology Laboratories 3000 또는 Sonosite 시스템을 갖춘 선형 어레이 변환기(L10-5)를 사용하고 전완 지혈대 커프 배치를 사용하여 수축 시 반응성 충혈을 유도합니다. 스캔은 반응성 충혈 동안 정지 상태에서 획득됩니다(유동 매개 내피 의존성 팽창, FMD를 유도하기 위해). FMD는 혈관 변형률로 정규화된 기준선 혈관 직경의 팽창 %로 표시됩니다.
  2. 경동맥 내중막 두께(CIMT) 측정 - B 모드 초음파 검사는 7MHz 주사 주파수 선형 배열 변환기가 있는 X12-3 프로브를 사용하여 수행됩니다. 모든 경동맥 스캔은 Salonen 및 Salonen [13] 및 Touboul et al [14]에 의해 설명된 대로 오른쪽 및 왼쪽 경동맥에 대한 표준화된 스캐닝 프로토콜에 의해 수행되며, 총경동맥의 원위 10mm의 먼 벽의 이미지를 사용합니다. , 앞에서 설명한 검증된 자동 가장자리 감지 및 측정 소프트웨어 패키지. [11-12, 15-16] 평균 IMT의 관찰자간 변동성은 0.003~0.011mm(CV 0.998%)이다.
• 대기 오염 노출 데이터 수집:

가정과 직장의 대기 오염 물질 측정은 PM2.5 및 PM10에 중점을 둡니다.

편리한 휴대용 PM2.5 장치로 집과 직장에서 PM2.5 및 PM10 오염 수준을 두 번(따뜻한 계절과 시원한 계절) 측정합니다. 집과 직장의 미세 환경 기상 PM2.5 및 PM10 데이터를 모델링 기술을 사용하여 데이터와 결합하고 비교합니다.

각 참가자의 PM2.5/PM10 노출 추정치:

PM2.5/를 사용한 방법론 및 검증의 세부 사항 홍콩과 중국의 PM10 데이터는 이미 발표되었습니다(17, 18). 후속 조치 중 거주지 주소 변경이 고려됩니다.

5. 의의 및 잠재력: 제안된 연구는 중국 본토의 다른 혈관 역학 데이터 및 중재 전략과 비교하기 위해 가까운 장래에 코호트 모델 연구의 기준선 역할을 할 수 있습니다.

미립자 물질(PM) 대기 오염과 근로 성인기의 죽상동맥경화증 사이의 관계를 조사하면 PM이 죽상경화증에 미치는 영향의 기본 메커니즘을 밝히는 능력이 향상될 것입니다. 결과적으로 PM 대기 오염 제어(법률에 의한) 및 에어로졸 필터, 안면 마스크, 특정 건강 식품 또는 영양소(알로에), 스타틴 또는 류코트리엔 조절제와 같은 죽상경화성 질환의 예방을 위한 적절한 전략을 개발하는 데 도움이 될 것입니다. Montelukast) 의약품. 평생 동안 PM 대기 오염에 노출되는 수많은 중국인이 예상됩니다.

6. 헬싱키 선언 준수 프로젝트의 설계, 방법론 및 수행은 헬싱키 선언을 준수합니다.

7. 규정 준수는 ICH-GCP입니다. 사용된 의약품은 Hong Kong Pharmacological Registry에서 자유롭게 시판되고 ICH-GCP를 준수합니다.

8. 데이터 처리 및 분석 전력 계산: STS 9.2 통계 패키지의 Proc Power(SAS Institute Inc. 코미. NC, US)를 사용하여 FMD 및 경동맥 IMT의 샘플 크기를 계산했습니다. 홍콩과 중국 본토의 성인에 대한 이전 연구 데이터에 따르면 평균 FMD는 30-60세의 건강한 성인에서 6-8%+/-1.3%이고 경동맥 IMT는 0.55-0.68mm+/-0.1입니다. mm. 몬테루카스트 후 치료를 가정하면 상완 FMD는 성인에서 6.7-8.7±1.4%로 개선되고 경동맥 IMT는 0.51-0.61mm±0.11mm로 감소합니다. 114명의 중국 성인(각 그룹에서 57명)을 모집하여 두 치료 그룹 사이의 FMD 1.2% 및 CIMT 0.1mm(12%)의 그룹 차이를 감지하기 위해 적절하게 검정력(80%)을 얻을 것입니다. 노인에서 Kunzli는 PM2.5 오염에서 20ug/m3 차이의 노출에서 12.1%의 CIMT 차이를 보고했습니다.[19]

데이터 분석: 통계 분석 시스템 9.2는 모든 통계 분석에 사용됩니다. 1차 종점은 상완 FMD 및 경동맥 IMT이고, 혈청학적 염증 바이오마커(혈소판 hsCRP 및 피브리노겐)는 2차 종점입니다. 학생의 T-테스트는 FMD 및 CIMT에서 그룹 차이를 감지하는 데 사용됩니다. 다변량 선형 및 로지스틱 회귀는 Montelukast 대 위약의 위험 크기를 계산하고 다양한 전통적인 심혈관 위험 요소와 같은 잠재적 교란 요인을 제어하는 ​​데 사용됩니다.