空气污染（PM2.5）对加速动脉粥样硬化的影响：孟鲁司特干预中国现代化研究

2. 简介 动脉粥样硬化相关并发症，尤其是中风和冠状动脉疾病，是现代化社会中最重要的健康问题，是全世界死亡的主要原因。 除了肥胖、高血压、血脂异常、糖尿病、吸烟和缺乏运动等传统心血管 (CV) 危险因素外，大型流行病学研究还表明颗粒物 (PM) 空气污染与心血管发病率和死亡率有关。 [1-3] 长期暴露于升高的 PM 水平会缩短预期寿命，尤其是具有空气动力学直径的颗粒物

我们之前曾对 1996 年至 2007 年中国南部和北部的 1656 名中国成年人进行过研究，他们的 PM2.5 浓度范围为 34 至 94 微克/立方米。 PM2.5 与预后性动脉粥样硬化替代指标显着相关，即肱动脉血流介导的扩张 (FMD) 和颈动脉内膜中层厚度 (IMT)，与传统风险因素无关。 [10] 我们的 CATHAY 研究支持一个假设，即 PM2.5 空气污染与中国现代化过程中的早期动脉粥样硬化过程密切相关。

孟鲁司特已被成功使用并证明可安全预防哮喘发作，哮喘发作应由与过敏相关的呼吸道炎症引发。 肺部和随后血管的类似炎症过程可能与 PM2.5 相关的加速动脉粥样硬化有关。 [9]

3. 待检验的目标和假设：PM2.5 空气污染已被证明在香港和中国大陆加速动脉粥样硬化过程（CATHAY 研究）。 为了进一步验证这个初始假设，这个介入子研究的目的是

1) 评估抗炎剂孟鲁司特治疗对预测性动脉粥样硬化替代物 (FMD & IMT) 的影响。

2) 通过监测全身炎症标志物（血小板计数、HsCRP 和纤维蛋白原）的变化来评估 PM2.5 相关血管功能障碍的机制。

四、调查计划

4.1 介入药物对在职成人FMD和颈动脉IMT的影响 受试者（香港120名成人，重庆80名成人）

包容

• 无症状成人
• 30-60岁
• 性别：男或女
• 家庭和工作场所空气污染的一致性

高暴露组：60名成人，PM2.5浓度暴露＞30ug/m3，居住和工作场所均有。

低暴露组：60 名性别和年龄匹配且暴露于 PM2.5 的无症状成年人

排除：

• 有中风、心血管疾病家族史者
• 血压 >150/90 mmHg 的高血压
• 糖尿病
• 超重/肥胖（BMI >25kg/M2）
• 吸烟或戒烟者
• 已知的血脂异常定义为 LDL-C >4.1mmol/l 和甘油三酯 >3.0mmol/l。
• 缺乏运动，每周休闲运动少于 0.5 小时
• 近一年内持续服用维生素或草药。

学习规划：

附件 1 中的流程图说明了拟议研究的主要程序。 将在对照组和干预组之间比较孟鲁司特干预前后的肱动脉血流介导的扩张。

方法 在知情同意后，这些参与者（60 名香港成年人和 40 名重庆成年人）将被随机分配服用孟鲁司特 10 毫克/天或图像匹配的安慰剂（60 名香港成年人和 40 名重庆成年人），持续 26 天周。

Week-0 Week-13 Week-26 健康检查 + 0 + 血管检查 + 0 + 验血 + 0 + PM2.5 评估 + 0 + 药物调度 + + 0 依从性评估 0 + +

• 收集健康数据：

  1. 调查问卷——所有成年受试者都将接受采访，并需要完成一份详细的调查问卷，内容涉及他们的心血管疾病、高血压、糖尿病的个人和家族史以及目前的药物使用情况。 将收集有关社会经济状况和生活方式的信息。 与 PM 暴露相关的重要因素，例如工作和家庭之间的交通、环境烟草使用 (ETS)、居住时间、家庭装修、烹饪/取暖使用以及香和蚊香的使用也将被记录。
  2. 健康检查——每位参加者都将接受健康检查，并在穿着轻便且不穿鞋的情况下测量体重和身高、血压、体重指数（BMI）和臀围比（WHR）。
  3. 验血：取10毫升空腹血，检查血小板、空腹血糖、低密度胆固醇、hsC反应蛋白和纤维蛋白原。

• 血管研究

  1. 如前所述，将使用高分辨率超声研究肱动脉的内皮功能（血流介导的扩张，FMD）。 [11, 12] 使用中频为 7.5MHz 的线性阵列换能器 (L10-5) 和标准的 Advanced Technology Laboratories 3000 或 Sonosite 系统，以及前臂止血带袖带放置以在放气时诱发反应性充血。 扫描将在静止时、反应性充血期间（以诱导流量介导的内皮依赖性扩张，FMD）进行。 FMD 将表示为从用血管应变归一化的基线血管直径的扩张百分比。
  2. 颈动脉内膜中层厚度 (CIMT) 测量 - B 型超声检查将使用带有 7 MHz 扫描频率线性阵列换能器的 X12-3 探头进行。 所有颈动脉扫描都将按照 Salonen 和 Salonen [13] 以及 Touboul 等人 [14] 所述的左右颈动脉标准化扫描方案进行，使用颈总动脉远端 10 mm 的远壁图像，以及我们之前描述的经过验证的自动边缘检测和测量软件包。 [11-12, 15-16] 平均 IMT 的观察者间变异性为 0.003 至 0.011 毫米（CV 0.998%）。
• 空气污染暴露数据收集：

家庭和工作场所的空气污染物测量将重点关注 PM2.5 和 PM10。

我们将使用手持式便携式 PM2.5 设备两次（暖季和凉季）测量家庭和工作场所的 PM2.5 和 PM10 污染物水平。 将家庭和工作场所的微环境气象 PM2.5 和 PM10 数据结合起来，并与使用建模技术的数据进行比较。

每位参与者的 PM2.5/PM10 暴露估算值：

方法的详细信息及其使用 PM2.5 的验证/ 来自香港和中国大陆的 PM10 数据已经公布 (17, 18)。 将考虑随访期间居住地址的变化。

5. 意义和潜力：拟议的研究可以作为近期队列模型研究的基线，与中国大陆其他血管流行病学数据和干预策略进行比较。

在成年工作期间调查颗粒物 (PM) 空气污染与动脉粥样硬化之间的关系将提高我们阐明 PM 对动脉粥样硬化疾病影响的潜在机制的能力。 随后，它将有助于制定适当的策略来控制 PM 空气污染（通过立法）和预防动脉粥样硬化疾病，例如气溶胶过滤器、面膜、某些保健食品或营养素（芦荟）、他汀类药物或白三烯调节剂（孟鲁司特）药物。 预计将有大量中国人在其整个生命过程中暴露于 PM 空气污染。

6. 遵守赫尔辛基宣言 项目的设计、方法和实施均符合赫尔辛基宣言。

7. 符合 ICH-GCP。 所用药物可在香港药理注册处免费购买，并符合 ICH-GCP 标准。

8. 数据处理与分析 Power Calculation: The Proc Power in the STS 9.2 statistical package (SAS institute Inc. 喜剧。 NC, US) 用于计算 FMD 和颈动脉 IMT 的样本量。 我们之前对香港和中国大陆成年人的研究数据显示，30-60 岁其他方面健康的成年人的平均 FMD 为 6-8%+/-1.3%，颈动脉 IMT 为 0.55-0.68mm+/-0.1毫米。 假设孟鲁司特治疗后，成人肱动脉 FMD 将改善至 6.7-8.7+/-1.4%，颈动脉 IMT 将减少至 0.51-0.61mm+/-0.11mm， 招募 114 名中国成年人（每组 57 人）将有足够的能力 (80%) 检测两个治疗组之间 1.2% 的 FMD 和 0.1mm (12%) 的 CIMT 组差异。 在老年人中，Kunzli 报告了 20ug/m3 暴露于 PM2.5 污染的 CIMT 差异为 12.1%。 [19]

数据分析：统计分析系统 9.2 将用于所有统计分析。 主要终点是肱动脉 FMD 和颈动脉 IMT，血清学炎症生物标志物（血小板 hsCRP 和纤维蛋白原）是次要终点。 学生的 T 检验将用于检测 FMD 和 CIMT 的组别差异。 多元线性和逻辑回归将用于计算孟鲁司特与安慰剂的风险大小，并控制潜在的混杂因素，例如各种传统的心血管危险因素。