Luftforurensning (PM2.5) på akselerert aterosklerose: en intervensjonsstudie fra Montelukast i modernisering av Kina

2. Innledning Ateroskleroserelaterte komplikasjoner, spesielt slag og koronarsykdom, er de viktigste helseproblemene i moderniserte samfunn, og er den ledende dødsårsaken over hele verden. I tillegg til tradisjonelle kardiovaskulære (CV) risikofaktorer som fedme, hypertensjon, dyslipidemi, diabetes mellitus, tobakksbruk og fysisk inaktivitet, har luftforurensning av svevestøv (PM) vist seg å være assosiert med kardiovaskulær sykelighet og dødelighet i store epidemiologiske studier. [1-3] Langvarig eksponering for forhøyede PM-nivåer kan redusere forventet levetid, spesielt svevestøv med en aerodynamisk diameter

Vi har tidligere studert 1656 kinesiske voksne i det sørlige og nordlige Kina i 1996 til 2007 med PM2.5-konsentrasjoner fra 34 til 94 ug/m3. PM2.5 var signifikant relatert til prognostiske aterosklerotiske surrogater, dvs. brachial flow-mediert dilatasjon (FMD) og carotis intima media thickness (IMT), uavhengig av tradisjonelle risikofaktorer. [10] Vår CATHAY-studie støtter en hypotese om at PM2.5-luftforurensning er sterkt korrelert med tidlig aterosklerotisk prosess i moderniseringen av Kina.

Montelukast har blitt brukt med suksess og bevist trygt for forebygging av astmaepisoder, som antas å være utløst av allergiske-relaterte betennelser i luftveiene. Lignende inflammatorisk prosess i lungene og deretter i blodårene kan være involvert i PM2.5-relatert akselerert aterosklerose. [9]

3. Mål og hypoteser som skal testes: PM2.5 luftforurensning har vist seg å akselerere aterosklerotisk prosess i Hong Kong og fastlands-Kina (CATHAY-studie). For ytterligere å teste denne innledende hypotesen, har denne intervensjonelle delstudien som mål

1) For å evaluere virkningen av antiinflammatorisk middel Montelukast-behandling på prediktive aterosklerose-surrogater (FMD & IMT).

2) For å evaluere mekanismen involvert i PM2.5-relatert vaskulær dysfunksjon ved å overvåke endringer i systemiske inflammatoriske markører (blodplatetall, HsCRP og fibrinogen).

4. Undersøkelsesplan

4.1 Virkningen av intervensjonsmidler på FMD og carotis IMT hos voksne i arbeid (120 voksne i Hong Kong og 80 voksne i Chongqing)

Inkludering

• asymptomatiske voksne
• i alderen 30-60 år med
• kjønn: mann eller kvinne
• samsvar mellom luftforurensning i hjemmet og på arbeidsplassen

Høy eksponeringsgruppe: 60 voksne, med PM2,5 konsentrasjon eksponering >30 ug/m3, både i bolig og på jobb.

Lav eksponeringsgruppe: 60 kjønns- og alderstilpassede asymptomatiske voksne med PM2,5 eksponering

Utelukkelse:

• De med familiehistorie med hjerneslag, kardiovaskulær sykdom
• Hypertensjon med blodtrykk >150/90 mmHg
• Sukkersyke
• Overvekt/fedme (BMI >25 kg/M2)
• Sigarettrøyking eller eks-røyker
• Kjent dyslipidemi definert som LDL-C >4,1 mmol/l og triglyserid >3,0 mmol/l.
• Fysisk inaktivitet, med ukentlig fritidstrening mindre enn 0,5 time
• Kontinuerlig bruk av vitaminer eller urtemedisiner det siste året.

Studere design:

Et flytskjema i vedlegg 1 illustrerer de viktigste prosedyrene for den foreslåtte studien. Brachial flowmediert dilatasjon før og etter Montelukast-intervensjon vil bli sammenlignet mellom kontroll- og intervensjonsgruppen.

Metoder Etter informert skriftlig samtykke vil disse deltakerne (60 voksne i Hong Kong og 40 voksne i Chongqing) bli randomisert til å ta Montelukast 10 mg/daglig eller bildetilpasset placebo (60 voksne i Hong Kong og 40 voksne i Chongqing) i 26 uker.

Uke-0 Uke-13 Uke-26 Helseundersøkelse + 0 + Vaskulær studie + 0 + Blodprøve + 0 + PM2.5 Evaluering + 0 + Medisinutsendelse + + 0 Samsvarsvurdering 0 + +

• Innsamling av helsedata:

  1. Spørreskjema - Alle voksne personer vil bli intervjuet og pålagt å fylle ut et detaljert spørreskjema angående deres individuelle og familiehistorie med hjerte- og karsykdommer, hypertensjon, diabetes og nåværende bruk av medisiner. Informasjon om sosioøkonomisk status og livsstil vil bli samlet inn. Viktige faktorer knyttet til PM-eksponering, som transport mellom jobb og hjem, miljømessig tobakksbruk (ETS), varighet av opphold, oppussing av hjemmet, bruk av matlaging/oppvarming og bruk av røkelse og myggspiraler vil også bli registrert.
  2. Helseundersøkelse - Hver deltaker vil motta en helseundersøkelse og deres vekt og høyde, blodtrykk, kroppsmasseindeks (BMI) og vente-hofteomkretsforhold (WHR) vil bli målt når de har på seg lette klær og ingen sko.
  3. Blodprøve: 10 ml fastende blod vil bli tatt for blodplater, fastende glukose, lavdensitet kolesterol, hsC-reaktivt protein og fibrinogen.

• Vaskulære studier

  1. Endotelfunksjon, (strømmediert dilatasjon, FMD) av arterien brachialis vil bli studert ved bruk av høyoppløselig ultralyd, som beskrevet tidligere. [11, 12] Bruk av en lineær array-transduser (L10-5) med en medianfrekvens på 7,5 MHz og et standard Advanced Technology Laboratories 3000- eller Sonosite-system, og plassering av en underarmstourniquet-mansjett for å indusere reaktiv hyperemi ved deflasjon. Skanninger vil bli innhentet i hvile, under reaktiv hyperemi (for å indusere strømningsmediert endotelavhengig dilatasjon, FMD). FMD vil bli uttrykt som % av dilatasjon fra baseline kardiameter normalisert med karbelastning.
  2. Carotis intima-media tykkelse (CIMT) måling - B-modus ultralydundersøkelser vil bli utført ved bruk av X12-3 sonde med en 7 MHz skanningsfrekvens lineær array transduser. Alle carotisskanninger vil bli utført ved standardisert skanningsprotokoll for høyre og venstre halspulsåre som beskrevet av Salonen og Salonen [13] og Touboul et al [14], ved bruk av bilder av den fjerne veggen av de distale 10 mm av de vanlige halspulsårene , og en verifisert programvarepakke for automatisk kantdeteksjon og måling som vi beskrev tidligere. [11-12, 15-16] Inter-observatørvariabiliteten til gjennomsnittlig IMT er 0,003 til 0,011 mm (CV 0,998%).
• Innsamling av eksponeringsdata for luftforurensning:

Måling av luftforurensning i hjemmet og på arbeidsplassen vil fokusere på PM2,5 og PM10.

Vi skal måle PM2.5- og PM10-forurensningsnivåene i hjemmet og på arbeidsplassen to ganger (varme og kjølige årstider) ved hjelp av en praktisk bærbar PM2.5-enhet. Mikromiljømeteorologiske PM2.5- og PM10-data, hjemme og på arbeidsplassen, vil bli kombinert og sammenlignet med data ved bruk av modelleringsteknikker.

Estimat for PM2,5/PM10 eksponering for hver deltaker:

Detaljer om metodikken og dens verifisering ved bruk av PM2.5/ PM10-data fra Hong Kong og Kina er allerede publisert (17, 18). Endring av bostedsadresse under oppfølging vil bli tatt hensyn til.

5. Betydning og potensial: Den foreslåtte studien kan tjene som en baseline for kohortmodellstudier i nær fremtid, for sammenligning med andre vaskulære epidemiologiske data og intervensjonsstrategier i fastlands-Kina.

Å undersøke forholdet mellom luftforurensning av partikler (PM) og åreforkalkning i voksen alder vil forbedre våre evner til å belyse mekanismene som ligger til grunn for effektene av PM på åreforkalkningssykdom. Deretter vil det bidra til å utvikle hensiktsmessige strategier for både kontroll av PM-luftforurensning (ved lov) og forebygging av aterosklerotiske sykdommer, slik som aerosolfiltre, ansiktsmasker, visse helsekost eller næringsstoffer (Aloe), statiner eller leukotrienmodifikatorer ( Montelukast) medisiner. Et stort antall kinesere som er utsatt for luftforurensning av PM gjennom hele livet vil forventes.

6. Samsvar med Helsinki-erklæringen Utformingen, metodikken og gjennomføringen av prosjektet er i samsvar med Helsinki-erklæringen.

7. Samsvar vil ICH-GCP. Medisinene som brukes er fritt kommersielt tilgjengelige i Hong Kong Pharmacological Registry og i samsvar med ICH-GCP.

8. Databehandling og analyse Power Calculation: Proc Power i STS 9.2 statistiske pakker (SAS institute Inc. Comy. NC, US) ble brukt til å beregne prøvestørrelsen for FMD og carotis IMT. Data fra våre tidligere studier på voksne i Hong Kong og fastlands-Kina, viste at gjennomsnittlig MKS er 6-8%+/-1,3% hos ellers friske voksne i alderen 30-60 år, og carotis IMT er 0,55-0,68mm+/-0,1 mm. Ved antakelse om etter behandling med Montelukast, vil brachial FMD forbedres til 6,7-8,7+/-1,4 % hos voksne, og carotis IMT vil reduseres til 0,51-0,61 mm+/-0,11 mm, rekruttering av 114 kinesiske voksne (57 i hver gruppe) vil ha tilstrekkelig kraft (80 %) for å oppdage en gruppeforskjell i FMD på 1,2 % og i CIMT på 0,1 mm (12 %) mellom de to behandlingsgruppene. Hos gamle voksne rapporterte Kunzli en forskjell i CIMT på 12,1 % i eksponering på 20 ug/m3 forskjell i PM2,5-forurensning.[19]

Dataanalyse: Statistisk analysesystem 9.2 vil bli brukt for alle statistiske analyser. De primære endepunktene er brachial FMD og Carotid IMT, serologiske inflammatoriske biomarkører (Platelet hsCRP og Fibrinogen) er sekundære endepunkter. Studentenes T-tester vil bli brukt til å oppdage gruppeforskjeller på FMD og CIMT. Multivariat lineær og logistisk regresjon vil bli brukt til å beregne risikostørrelsen ved Montelukast vs placebo, og for å kontrollere potensielle konfoundere som ulike tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer.