Luchtverontreiniging (PM2.5) op versnelde atherosclerose: een interventionele studie van Montelukast bij het moderniseren van China

2. Inleiding Atherosclerose-gerelateerde complicaties, in het bijzonder beroerte en coronaire hartziekte, zijn de belangrijkste gezondheidsproblemen in gemoderniseerde samenlevingen en zijn wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak. Naast traditionele cardiovasculaire (CV) risicofactoren zoals obesitas, hypertensie, dyslipidemie, diabetes mellitus, tabaksgebruik en lichamelijke inactiviteit, is in grote epidemiologische studies aangetoond dat luchtverontreiniging door fijnstof (PM) geassocieerd is met cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. [1-3] Langdurige blootstelling aan verhoogde PM-niveaus kan de levensverwachting verkorten, met name fijnstof met een aerodynamische diameter

We hebben eerder 1656 Chinese volwassenen bestudeerd in Zuid- en Noord-China in 1996 tot 2007 met PM2.5-concentratie variërend van 34 tot 94 ug/m3. PM2.5 was significant gerelateerd aan prognostische atherosclerotische surrogaten, d.w.z. brachiale flow-gemedieerde dilatatie (FMD) en carotis intima media-dikte (IMT), onafhankelijk van traditionele risicofactoren.[10] Onze CATHAY-studie ondersteunt een hypothese dat PM2.5-luchtverontreiniging sterk gecorreleerd is met een vroeg atherosclerotisch proces bij het moderniseren van China.

Montelukast is met succes gebruikt en bewezen veilig voor de preventie van astma-episodes, die zouden worden veroorzaakt door allergiegerelateerde ontstekingen van de luchtwegen. Een soortgelijk ontstekingsproces in de longen en vervolgens in de bloedvaten kan een rol spelen bij PM2.5-gerelateerde versnelde atherosclerose. [9]

3. Te testen doelstellingen en hypothesen: Het is bewezen dat PM2.5-luchtverontreiniging het atherosclerotische proces versnelt in Hong Kong en het vasteland van China (CATHAY-studie). Om deze initiële hypothese verder te testen, beoogt deze interventionele deelstudie

1) Het evalueren van de impact van de behandeling met het ontstekingsremmende middel Montelukast op voorspellende atherosclerose-surrogaten (MKZ en IMT).

2) Het mechanisme evalueren dat betrokken is bij PM2.5-gerelateerde vasculaire disfunctie door veranderingen in systemische inflammatoire markers (aantal bloedplaatjes, HsCRP en fibrinogeen) te volgen.

4. Onderzoeksplan

4.1 De impact van interventiemiddelen op FMD en IMT van de halsslagader bij werkende volwassenen Proefpersonen (120 volwassenen in Hong Kong en 80 volwassenen in Chongqing)

Opname

• asymptomatische volwassenen
• leeftijd 30-60 jaar met
• geslacht: man of vrouw
• overeenstemming van luchtverontreiniging thuis en op het werk

Groep met hoge blootstelling: 60 volwassenen, met blootstelling aan PM2,5-concentratie >30ug/m3, zowel thuis als op het werk.

Groep met lage blootstelling: 60 asymptomatische volwassenen van geslacht en leeftijd met PM2,5-blootstelling

Uitsluiting:

• Degenen met een familiegeschiedenis van beroerte, hart- en vaatziekten
• Hypertensie met bloeddruk >150/90 mmHg
• Suikerziekte
• Overgewicht/obesitas (BMI >25kg/M2)
• Sigaretten rokende of ex-roker
• Bekende dyslipidemie gedefinieerd als LDL-C >4,1 mmol/l en triglyceride >3,0 mmol/l.
• Lichamelijke inactiviteit, met wekelijkse vrijetijdsbesteding minder dan 0,5 uur
• Continu gebruik van vitamines of kruidengeneesmiddelen in het afgelopen jaar.

Studie ontwerp:

Een stroomschema in bijlage 1 illustreert de belangrijkste procedures voor de voorgestelde studie. Brachiale flow-gemedieerde dilatatie voor en na Montelukast-interventie zal worden vergeleken tussen de controle- en de interventiegroep.

Methoden Na geïnformeerde schriftelijke toestemming zullen deze deelnemers (60 volwassenen in Hong Kong, en 40 volwassenen in Chongqing) gerandomiseerd worden om Montelukast 10 mg/dag of placebo (60 volwassenen in Hong Kong, en 40 volwassenen in Chongqing) gedurende 26 jaar te nemen. weken.

Week-0 Week-13 Week-26 Gezondheidsonderzoek + 0 + Vasculair onderzoek + 0 + Bloedtest + 0 + PM2.5-evaluatie + 0 + Medicijnverzending + + 0 Nalevingsbeoordeling 0 + +

• Verzameling van gezondheidsgegevens:

  1. Vragenlijst - Alle volwassen proefpersonen worden geïnterviewd en moeten een gedetailleerde vragenlijst invullen met betrekking tot hun individuele en familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten, hypertensie, diabetes en huidig ​​​​medicijngebruik. Er wordt informatie verzameld over sociaal-economische status en levensstijl. Belangrijke factoren die verband houden met PM-blootstelling, zoals vervoer tussen werk en huis, gebruik van omgevingstabak (ETS), verblijfsduur, woningrenovatie, kook-/verwarmingsgebruik en gebruik van wierook en muggenspiraaltjes zullen ook worden geregistreerd.
  2. Gezondheidsonderzoek - Elke deelnemer krijgt een gezondheidsonderzoek en hun gewicht en lengte, bloeddruk, body mass index (BMI) en wacht-heupomtrek ratio (WHR) worden gemeten wanneer ze lichte kleding en geen schoenen dragen.
  3. Bloedonderzoek: 10 ml nuchter bloed zal worden afgenomen voor bloedplaatjes, nuchtere glucose, cholesterol met lage dichtheid, hsC-reactief proteïne en fibrinogeen.

• Vasculaire studies

  1. De endotheliale functie (flow-mediated dilatatie, FMD) van de arteria brachialis zal worden bestudeerd met behulp van ultrageluid met hoge resolutie, zoals eerder beschreven. [11, 12] Gebruik van een lineaire array-transducer (L10-5) met een mediane frequentie van 7,5 MHz en een standaard Advanced Technology Laboratories 3000- of Sonosite-systeem, en plaatsing van tourniquetmanchet onderarm om reactieve hyperemie bij leeglopen te induceren. Scans zullen in rust worden verkregen, tijdens reactieve hyperemie (om flow-gemedieerde endotheelafhankelijke dilatatie, FMD) te induceren. FMD wordt uitgedrukt als % van dilatatie vanaf de basislijn van de bloedvatdiameter, genormaliseerd met vatspanning.
  2. Meting van de intima-mediadikte van de halsslagader (CIMT) - B-modus echografie-onderzoeken zullen worden uitgevoerd met behulp van een X12-3-sonde met een lineaire array-transducer met een scanfrequentie van 7 MHz. Alle halsslagaderscans zullen worden uitgevoerd volgens een gestandaardiseerd scanprotocol voor de rechter en linker halsslagaders zoals beschreven door Salonen en Salonen [13] en Touboul et al [14], met behulp van afbeeldingen van de verre wand van de distale 10 mm van de gemeenschappelijke halsslagaders , en een geverifieerd softwarepakket voor automatische randdetectie en meting, zoals we eerder hebben beschreven. [11-12, 15-16] De variabiliteit tussen waarnemers van de gemiddelde IMT is 0,003 tot 0,011 mm (CV 0,998%).
• Verzameling van gegevens over blootstelling aan luchtverontreiniging:

Meting van luchtverontreinigende stoffen thuis en op het werk zal gericht zijn op PM2,5 en PM10.

We zullen PM2.5- en PM10-verontreinigingsniveaus thuis en op de werkplek twee keer meten (warme en koele seizoenen) met een handig draagbaar PM2.5-apparaat. De micro-omgeving meteorologische PM2.5 en PM10 data, thuis en op het werk, zullen worden gecombineerd en vergeleken met data met behulp van modelleringstechnieken.

Schatting van de blootstelling aan PM2,5/PM10 voor elke deelnemer:

Details van de methodologie en de verificatie ervan met behulp van PM2.5/ PM10-gegevens uit Hong Kong en China zijn al gepubliceerd (17, 18). Bij de opvolging wordt rekening gehouden met adreswijzigingen.

5. Betekenis en potentieel: De voorgestelde studie kan in de nabije toekomst dienen als basis voor cohortmodelstudies, voor vergelijking met andere vasculaire epidemiologische gegevens en interventionele strategieën op het vasteland van China.

Onderzoek naar de relatie tussen luchtverontreiniging door fijnstof (PM) en atherosclerose op volwassen leeftijd zal ons vermogen vergroten om de mechanismen die ten grondslag liggen aan de effecten van PM op atherosclerose, op te helderen. Vervolgens zal het helpen om geschikte strategieën te ontwikkelen voor zowel de beheersing van PM-luchtverontreiniging (door wetgeving) als de preventie van atherosclerotische ziekten, zoals aerosolfilters, gezichtsmaskers, bepaalde gezondheidsvoeding of voedingsstof (Aloë), statine of leukotrieenmodificatoren ( Montelukast) geneesmiddelen. Verwacht wordt dat een groot aantal Chinezen gedurende hun hele leven zal worden blootgesteld aan PM-luchtverontreiniging.

6. Naleving van de Verklaring van Helsinki Het ontwerp, de methodologie en de uitvoering van het project zijn in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.

7. Naleving zal ICH-GCP. De gebruikte geneesmiddelen zijn vrij in de handel verkrijgbaar in het Hong Kong Pharmacological Registry en voldoen aan ICH-GCP.

8. Gegevensverwerking en -analyse Vermogensberekening: het Proc Vermogen in de STS 9.2 statistische pakketten (SAS institute Inc. Komisch. NC, VS) werd gebruikt om de steekproefomvang voor FMD en halsslagader-IMT te berekenen. Gegevens uit onze eerdere onderzoeken bij volwassenen in Hong Kong en het vasteland van China toonden aan dat de gemiddelde MKZ 6-8% +/- 1,3% is bij verder gezonde volwassenen van 30-60 jaar, en de IMT van de halsslagader is 0,55-0,68 mm +/- 0,1 mm. Uitgaande van post-montelukastbehandeling zal de brachiale FMD verbeteren tot 6,7-8,7 +/- 1,4% bij volwassenen, en zal de IMT van de halsslagader afnemen tot 0,51-0,61 mm +/- 0,11 mm. werving van 114 Chinese volwassenen (57 in elke groep) zal voldoende power hebben (80%) om een ​​groepsverschil in MKZ van 1,2% en in CIMT van 0,1 mm (12%) tussen de twee behandelingsgroepen te detecteren. Bij oude volwassenen rapporteerde Kunzli een verschil in CIMT van 12,1% in blootstelling van 20ug/m3 verschil in PM2.5-verontreiniging.[19]

Gegevensanalyse: Statistisch analysesysteem 9.2 wordt gebruikt voor alle statistische analyses. De primaire eindpunten zijn brachiale FMD en Carotis IMT, serologische inflammatoire biomarkers (Platelet hsCRP en Fibrinogen) zijn secundaire eindpunten. De T-toetsen van studenten zullen worden gebruikt om groepsverschillen op FMD en CIMT op te sporen. Multivariate lineaire en logistische regressie zal worden gebruikt om de omvang van het risico te berekenen op basis van Montelukast versus placebo, en om te controleren op potentiële confounders zoals diverse traditionele cardiovasculaire risicofactoren.