Pollution de l'air (PM2,5) sur l'athérosclérose accélérée : une étude interventionnelle sur le montélukast dans la modernisation de la Chine

2. Introduction Les complications liées à l'athérosclérose, en particulier les accidents vasculaires cérébraux et les maladies coronariennes, sont les problèmes de santé les plus importants dans les sociétés modernes, étant la principale cause de décès dans le monde. En plus des facteurs de risque cardiovasculaires (CV) traditionnels tels que l'obésité, l'hypertension, la dyslipidémie, le diabète sucré, le tabagisme et l'inactivité physique, il a été démontré que la pollution de l'air par les particules (PM) était associée à la morbidité et à la mortalité cardiovasculaires dans de vastes études épidémiologiques. [1-3] Une exposition à long terme à des niveaux élevés de particules peut réduire l'espérance de vie, en particulier les particules de diamètre aérodynamique

Nous avons précédemment étudié 1656 adultes chinois dans le sud et le nord de la Chine entre 1996 et 2007 avec une concentration de PM2,5 allant de 34 à 94 ug/m3. Les PM2,5 étaient significativement liés aux substituts athérosclérotiques pronostiques, c'est-à-dire la dilatation médiée par le flux brachial (FMD) et l'épaisseur de l'intima media carotidienne (IMT), indépendamment des facteurs de risque traditionnels.[10] Notre étude CATHAY soutient l'hypothèse selon laquelle la pollution de l'air par les PM2,5 est fortement corrélée au processus athéroscléreux précoce dans la modernisation de la Chine.

Le montélukast a été utilisé avec succès et s'est avéré sûr pour la prévention des épisodes d'asthme, censés être déclenchés par des inflammations allergiques des voies respiratoires. Un processus inflammatoire similaire au niveau des poumons et par la suite des vaisseaux sanguins peut être impliqué dans l'athérosclérose accélérée liée aux PM2,5. [9]

3. Objectifs et hypothèses à tester : Il a été prouvé que la pollution de l'air par les PM2,5 accélère le processus athéroscléreux à Hong Kong et en Chine continentale (étude CATHAY). Pour tester davantage cette hypothèse initiale, cette sous-étude interventionnelle vise à

1) Évaluer l'impact du traitement par l'agent anti-inflammatoire Montelukast sur les substituts prédictifs de l'athérosclérose (FMD & IMT).

2) Évaluer le mécanisme impliqué dans le dysfonctionnement vasculaire lié aux PM2,5 en surveillant les modifications des marqueurs inflammatoires systémiques (numération plaquettaire, HsCRP et fibrinogène).

4. Plan d'enquête

4.1 L'impact des agents interventionnels sur la fièvre aphteuse et l'IMT carotidien chez les adultes actifs Sujets (120 adultes à Hong Kong et 80 adultes à Chongqing)

Inclusion

• adultes asymptomatiques
• de 30 à 60 ans avec
• sexe : masculin ou féminin
• concordance de la pollution de l'air au domicile et au travail

Groupe fortement exposé : 60 adultes, avec une exposition à la concentration de PM2,5 > 30 ug/m3, à la fois à la résidence et au travail.

Groupe à faible exposition : 60 adultes asymptomatiques du même sexe et de même âge exposés aux PM2,5

Exclusion:

• Ceux qui ont des antécédents familiaux d'accident vasculaire cérébral, de maladie cardiovasculaire
• Hypertension avec tension artérielle > 150/90 mmHg
• Diabète sucré
• Surpoids/ obésité (IMC >25kg/M2)
• Tabagisme ou ex-fumeur
• Dyslipidémie connue définie comme LDL-C > 4,1 mmol/l et triglycérides > 3,0 mmol/l.
• Inactivité physique, avec des exercices de loisirs hebdomadaires de moins de 0,5 heure
• Utilisation continue de vitamines ou de plantes médicinales au cours de la dernière année.

Étudier le design:

L'organigramme de l'annexe 1 illustre les principales procédures de l'étude proposée. La dilatation médiée par le flux brachial avant et après l'intervention de montélukast sera comparée entre le groupe témoin et le groupe d'intervention.

Méthodes Après consentement écrit éclairé, ces participants (60 adultes à Hong Kong et 40 adultes à Chongqing) seront randomisés pour prendre Montelukast 10 mg/jour ou un placebo correspondant à l'image (60 adultes à Hong Kong et 40 adultes à Chongqing) pendant 26 semaines.

Semaine-0 Semaine-13 Semaine-26 Examen médical + 0 + Étude vasculaire + 0 + Test sanguin + 0 + Évaluation PM2,5 + 0 + Expédition de médicaments + + 0 Évaluation de la conformité 0 + +

• Collecte de données de santé :

  1. Questionnaire - Tous les sujets adultes seront interrogés et devront remplir un questionnaire détaillé concernant leurs antécédents individuels et familiaux de maladies cardiovasculaires, d'hypertension, de diabète et d'utilisation actuelle de médicaments. Des informations sur le statut socio-économique et le mode de vie seront collectées. Des facteurs importants associés à l'exposition aux PM, tels que le transport entre le travail et la maison, la consommation de tabac dans l'environnement (FTA), la durée de résidence, la rénovation domiciliaire, l'utilisation de la cuisine/du chauffage et l'utilisation d'encens et de serpentins anti-moustiques seront également enregistrés.
  2. Examen de santé - Chaque participant recevra un examen de santé et son poids et sa taille, sa tension artérielle, son indice de masse corporelle (IMC) et son rapport de circonférence de la hanche (WHR) seront mesurés lorsqu'il porte des vêtements légers et pas de chaussures.
  3. Test sanguin : 10 ml de sang à jeun seront prélevés pour les plaquettes, la glycémie à jeun, le cholestérol à faible densité, la protéine hsC-réactive et le fibrinogène.

• Études vasculaires

  1. La fonction endothéliale (dilatation médiée par le flux, FMD) de l'artère brachiale sera étudiée en utilisant des ultrasons à haute résolution, comme décrit précédemment. [11, 12] Utilisation d'un transducteur à réseau linéaire (L10-5) avec une fréquence médiane de 7,5 MHz et d'un système standard Advanced Technology Laboratories 3000 ou Sonosite, et mise en place d'un brassard de garrot sur l'avant-bras pour induire une hyperémie réactive au dégonflage. Les scans seront acquis au repos, pendant l'hyperémie réactive (pour induire une dilatation dépendante de l'endothélium médiée par le flux, FMD). La fièvre aphteuse sera exprimée en % de dilatation par rapport au diamètre initial du vaisseau normalisé avec la déformation du vaisseau.
  2. Mesure de l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) - Les examens échographiques en mode B seront effectués à l'aide d'une sonde X12-3 avec un transducteur à réseau linéaire à fréquence de balayage de 7 MHz. Tous les scans carotidiens seront effectués selon un protocole de scan standardisé pour les artères carotides droite et gauche comme décrit par Salonen et Salonen [13] et Touboul et al [14], en utilisant des images de la paroi éloignée des 10 mm distaux des artères carotides communes. , et un progiciel vérifié de détection automatique des bords et de mesure comme nous l'avons décrit précédemment. [11-12, 15-16] La variabilité inter-observateur de l'IMT moyen est de 0,003 à 0,011 mm (CV 0,998 %).
• Collecte de données sur l'exposition à la pollution de l'air :

La mesure des polluants atmosphériques à la maison et sur le lieu de travail se concentrera sur les PM2,5 et PM10.

Nous mesurerons deux fois les niveaux de polluants PM2,5 et PM10 dans les maisons et sur le lieu de travail (saisons chaudes et froides) à l'aide d'un appareil PM2,5 portable pratique. Les données météorologiques micro-environnementales PM2,5 et PM10, au domicile et sur le lieu de travail, seront combinées et comparées avec des données utilisant des techniques de modélisation.

Estimation de l'exposition aux PM2,5/PM10 pour chaque participant :

Détails de la méthodologie et de sa vérification à l'aide de PM2,5/ Les données PM10 de Hong Kong et de Chine ont déjà été publiées (17, 18). Le changement d'adresse résidentielle pendant le suivi sera pris en compte.

5. Importance et potentiel : L'étude proposée peut servir de référence pour une étude de modèle de cohorte dans un avenir proche, à des fins de comparaison avec d'autres données épidémiologiques vasculaires et stratégies d'intervention en Chine continentale.

L'étude de la relation entre la pollution de l'air par les particules (PM) et l'athérosclérose à l'âge adulte améliorera nos capacités à élucider les mécanismes sous-jacents aux effets des PM sur l'athérosclérose. Par la suite, il aidera à développer des stratégies appropriées pour le contrôle de la pollution atmosphérique par les PM (par la législation) et la prévention des maladies athérosclérotiques, telles que les filtres à aérosols, les masques faciaux, certains aliments ou nutriments santé (Aloe), les statines ou les modificateurs de leucotriènes ( Montelukast) médicaments. On s'attend à ce qu'un grand nombre de Chinois soient exposés à la pollution de l'air par les PM tout au long de leur vie.

6. Conformité à la Déclaration d'Helsinki La conception, la méthodologie et la conduite du projet sont conformes à la Déclaration d'Helsinki.

7. La conformité sera ICH-GCP. Les médicaments utilisés sont librement disponibles dans le commerce dans le registre pharmacologique de Hong Kong et conformes à l'ICH-GCP.

8. Traitement et analyse des données Calcul de la puissance : La puissance Proc dans les packages statistiques STS 9.2 (SAS institute Inc. Comique. NC, US) a été utilisé pour calculer la taille de l'échantillon pour la fièvre aphteuse et l'IMT carotidienne. Les données de nos études précédentes sur des adultes à Hong Kong et en Chine continentale ont montré que la fièvre aphteuse moyenne est de 6-8 % +/- 1,3 % chez des adultes par ailleurs en bonne santé âgés de 30 à 60 ans, et que l'IMT carotidien est de 0,55-0,68 mm +/- 0,1 mm. Dans l'hypothèse d'un traitement post-Montelukast, la fièvre aphteuse brachiale s'améliorera à 6,7-8,7+/-1,4 % chez l'adulte, et l'IMT carotidien se réduira à 0,51-0,61 mm+/-0,11 mm, le recrutement de 114 adultes chinois (57 dans chaque groupe) sera suffisamment puissant (80 %) pour détecter une différence de groupe dans la fièvre aphteuse de 1,2 % et dans la CIMT de 0,1 mm (12 %) entre les deux groupes de traitement. Chez les personnes âgées, Kunzli a signalé une différence de CIMT de 12,1 % dans l'exposition de 20 ug/m3 de différence de pollution par les PM2,5.[19]

Analyse des données : Le système d'analyse statistique 9.2 sera utilisé pour toutes les analyses statistiques. Les critères d'évaluation principaux sont la fièvre aphteuse brachiale et l'IMT carotidienne, les biomarqueurs inflammatoires sérologiques (hsCRP plaquettaire et fibrinogène) sont des critères d'évaluation secondaires. Les tests T des étudiants seront utilisés pour détecter les différences entre les groupes concernant la fièvre aphteuse et la CIMT. Une régression linéaire et logistique multivariée sera utilisée pour calculer l'ampleur du risque par Montelukast par rapport au placebo, et pour contrôler les facteurs de confusion potentiels tels que divers facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels.