Загрязнение воздуха (PM2,5) при ускоренном атеросклерозе: интервенционное исследование монтелукаста в условиях модернизации Китая

2. Введение Осложнения, связанные с атеросклерозом, в частности, инсульт и ишемическая болезнь сердца, являются наиболее важными проблемами здравоохранения в модернизированных обществах и являются основной причиной смерти во всем мире. В дополнение к традиционным сердечно-сосудистым (СС) факторам риска, таким как ожирение, гипертония, дислипидемия, сахарный диабет, употребление табака и отсутствие физической активности, загрязнение воздуха твердыми частицами (ТЧ), как было показано в крупных эпидемиологических исследованиях, связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и смертностью. [1-3] Длительное воздействие повышенных уровней ТЧ может сократить продолжительность жизни, особенно твердых частиц с аэродинамическим диаметром.

Ранее мы исследовали 1656 взрослых китайцев на юге и севере Китая в период с 1996 по 2007 год с концентрацией PM2,5 в диапазоне от 34 до 94 мкг/м3. PM2,5 были в значительной степени связаны с прогностическими суррогатными показателями атеросклероза, т. е. дилатацией, опосредованной потоком плечевого сустава (FMD) и толщиной интимы-медиа сонных артерий (IMT), независимо от традиционных факторов риска. Наше исследование CATHAY поддерживает гипотезу о том, что загрязнение воздуха PM2,5 сильно коррелирует с ранним атеросклеротическим процессом в модернизирующемся Китае.

Монтелукаст успешно применялся и доказал свою безопасность для профилактики приступов астмы, предположительно вызванных аллергическими воспалениями дыхательных путей. Подобный воспалительный процесс в легких, а затем и в кровеносных сосудах может быть связан с ускоренным атеросклерозом, связанным с PM2,5. [9]

3. Цели и гипотезы для проверки. Было доказано, что загрязнение воздуха PM2,5 ускоряет атеросклеротический процесс в Гонконге и материковом Китае (исследование CATHAY). Чтобы дополнительно проверить эту первоначальную гипотезу, это интервенционное подисследование направлено на

1) Оценить влияние лечения противовоспалительным препаратом Монтелукаст на прогностические суррогатные показатели атеросклероза (FMD & IMT).

2) Оценить механизм, связанный с сосудистой дисфункцией, связанной с PM2,5, путем мониторинга изменений маркеров системного воспаления (количество тромбоцитов, HsCRP и фибриноген).

4. План расследования

4.1 Влияние интервенционных агентов на ящур и КИМ сонных артерий у работающих взрослых субъектов (120 взрослых в Гонконге и 80 взрослых в Чунцине)

Включение

• бессимптомные взрослые
• в возрасте 30-60 лет с
• пол: мужской или женский
• соответствие загрязнения воздуха дома и на рабочем месте

Группа с высоким уровнем воздействия: 60 взрослых с концентрацией PM2,5 >30 мкг/м3 как дома, так и на работе.

Группа с низким уровнем воздействия: 60 бессимптомных взрослых соответствующего пола и возраста с воздействием PM2,5.

Исключение:

• Лица с семейным анамнезом инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний
• Артериальная гипертензия с артериальным давлением >150/90 мм рт.ст.
• Сахарный диабет
• Избыточный вес/ожирение (ИМТ>25 кг/м2)
• Курение сигарет или бывший курильщик
• Известная дислипидемия, определяемая как уровень холестерина ЛПНП > 4,1 ммоль/л и триглицеридов > 3,0 ммоль/л.
• Низкая физическая активность с еженедельными физическими упражнениями менее 0,5 часа.
• Непрерывное использование витаминов или растительных лекарственных средств в течение последнего года.

Дизайн исследования:

Блок-схема в Приложении 1 иллюстрирует основные процедуры предлагаемого исследования. Опосредованное брахиальным потоком расширение до и после введения монтелукаста будет сравниваться между контрольной и экспериментальной группой.

Методы. После информированного письменного согласия эти участники (60 взрослых в Гонконге и 40 взрослых в Чунцине) будут рандомизированы для приема монтелукаста 10 мг/сутки или плацебо (60 взрослых в Гонконге и 40 взрослых в Чунцине) в течение 26 дней. недели.

Неделя-0 Неделя-13 Неделя-26 Медицинский осмотр + 0 + Исследование сосудов + 0 + Анализ крови + 0 + Оценка PM2.5 + 0 + Отправка лекарств + + 0 Оценка соответствия 0 + +

• Сбор данных о здоровье:

  1. Анкета. Все взрослые субъекты будут опрошены и должны заполнить подробную анкету, касающуюся их индивидуальной и семейной истории сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонии, диабета и текущего приема лекарств. Будет собираться информация о социально-экономическом статусе и образе жизни. Также будут регистрироваться важные факторы, связанные с воздействием ТЧ, такие как транспорт между работой и домом, употребление табака в окружающей среде (ETS), продолжительность проживания, ремонт дома, приготовление пищи/отопление, а также использование благовоний и спиралей от комаров.
  2. Медицинский осмотр. Каждый участник пройдёт медицинский осмотр, и его вес и рост, артериальное давление, индекс массы тела (ИМТ) и отношение окружности бедер (WHR) будут измерены, когда они будут одеты в лёгкую одежду и без обуви.
  3. Анализ крови: 10 мл крови натощак берут на тромбоциты, глюкозу натощак, холестерин низкой плотности, hsC-реактивный белок и фибриноген.

• Сосудистые исследования

  1. Эндотелиальная функция (опосредованная потоком дилатация, FMD) плечевой артерии будет изучаться с использованием ультразвука высокого разрешения, как описано ранее. [11, 12] Использование датчика с линейной матрицей (L10-5) со средней частотой 7,5 МГц и стандартных систем Advanced Technology Laboratories 3000 или Sonosite, а также наложение жгута на предплечье для индукции реактивной гиперемии при дефляции. Сканирование будет получено в состоянии покоя, во время реактивной гиперемии (чтобы вызвать опосредованную потоком эндотелий-зависимую дилатацию, ящур). FMD будет выражаться как % дилатации от исходного диаметра сосуда, нормализованного с деформацией сосуда.
  2. Измерение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (CIMT) — ультразвуковые исследования в B-режиме будут проводиться с использованием датчика X12-3 с линейным преобразователем с частотой сканирования 7 МГц. Все сканирования сонных артерий будут выполняться по стандартизированному протоколу сканирования правой и левой сонных артерий, как описано Salonen и Salonen [13] и Touboul et al. [14], с использованием изображений дальней стенки дистальных 10 мм общих сонных артерий. , а также проверенный пакет программного обеспечения для автоматического обнаружения и измерения границ, как мы описали ранее. [11-12, 15-16] Вариабельность среднего ТИМ между наблюдателями составляет от 0,003 до 0,011 мм (CV 0,998%).
• Сбор данных о воздействии загрязнения воздуха:

Измерение загрязнителей воздуха дома и на рабочем месте будет сосредоточено на PM2,5 и PM10.

Мы будем измерять уровни загрязняющих веществ PM2,5 и PM10 в домах и на рабочих местах дважды (теплое и прохладное время года) с помощью удобного портативного устройства PM2,5. Метеорологические данные микросреды о PM2,5 и PM10 дома и на рабочем месте будут объединены и сопоставлены с данными с использованием методов моделирования.

Оценка воздействия PM2,5/PM10 на каждого участника:

Детали методологии и ее проверка с использованием PM2.5/ Данные о PM10 из Гонконга и Китая уже были опубликованы (17, 18). Изменение адреса проживания при последующем наблюдении будет учтено.

5. Значение и потенциал. Предлагаемое исследование может служить базой для когортного модельного исследования в ближайшем будущем для сравнения с другими сосудистыми эпидемиологическими данными и интервенционными стратегиями в материковом Китае.

Изучение взаимосвязи между загрязнением воздуха твердыми частицами (ТЧ) и атеросклерозом у работающих взрослых расширит наши возможности для выяснения механизмов, лежащих в основе воздействия ТЧ на атеросклероз. Впоследствии это поможет разработать соответствующие стратегии как для контроля загрязнения воздуха ТЧ (в соответствии с законодательством), так и для предотвращения атеросклеротических заболеваний, таких как аэрозольные фильтры, маски для лица, определенные продукты здорового питания или питательные вещества (алоэ), статины или модификаторы лейкотриенов ( Монтелукаст) лекарственные средства. Ожидается, что огромное количество китайцев будут подвергаться воздействию загрязнения воздуха ТЧ на протяжении всей своей жизни.

6. Соответствие Хельсинкской декларации Дизайн, методология и проведение проекта соответствуют Хельсинкской декларации.

7. Соответствие будет ICH-GCP. Используемые лекарства находятся в свободной продаже в Фармакологическом реестре Гонконга и соответствуют требованиям ICH-GCP.

8. Обработка и анализ данных Расчет мощности: The Proc Power в статистических пакетах STS 9.2 (SAS Institute Inc. Коми. Северная Каролина, США) использовали для расчета размера выборки для ящура и КИМ сонных артерий. Данные наших предыдущих исследований взрослых в Гонконге и материковом Китае показали, что среднее значение ящура составляет 6-8%+/-1,3% у здоровых взрослых людей в возрасте 30-60 лет, а ТИМ сонных артерий составляет 0,55-0,68 мм+/-0,1. мм. Если предположить, что после лечения монтелукастом ящур плечевого сустава улучшится до 6,7-8,7+/-1,4% у взрослых, а ТИМ сонной артерии уменьшится до 0,51-0,61 мм+/-0,11 мм, набор 114 взрослых китайцев (57 в каждой группе) будет иметь достаточную мощность (80%), чтобы выявить групповую разницу в ящуре в 1,2% и в CIMT в 0,1 мм (12%) между двумя группами лечения. У пожилых людей Кунцли сообщил о разнице в CIMT в 12,1% при воздействии на 20 мкг/м3 разницы в загрязнении PM2,5.[19]

Анализ данных: Система статистического анализа 9.2 будет использоваться для всех статистических анализов. Первичными конечными точками являются плечевой ящур и КИМ сонных артерий, серологические биомаркеры воспаления (вчСРБ тромбоцитов и фибриноген) являются вторичными конечными точками. Студенческие Т-тесты будут использоваться для выявления групповых различий по ящуру и CIMT. Многомерная линейная и логистическая регрессия будет использоваться для расчета величины риска при сравнении монтелукаста с плацебо, а также для контроля потенциальных искажающих факторов, таких как различные традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.