Luftverschmutzung (PM2,5) bei beschleunigter Atherosklerose: Eine Interventionsstudie von Montelukast zur Modernisierung Chinas

2. Einleitung Arteriosklerosebedingte Komplikationen, insbesondere Schlaganfall und koronare Herzkrankheit, sind die wichtigsten Gesundheitsprobleme in modernisierten Gesellschaften und weltweit die häufigste Todesursache. Zusätzlich zu den traditionellen kardiovaskulären (CV) Risikofaktoren wie Fettleibigkeit, Bluthochdruck, Dyslipidämie, Diabetes mellitus, Tabakkonsum und Bewegungsmangel wurde in großen epidemiologischen Studien gezeigt, dass Luftverschmutzung durch Feinstaub (PM) mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität verbunden ist. [1-3] Langfristige Exposition gegenüber erhöhten PM-Werten kann die Lebenserwartung verringern, insbesondere Partikel mit einem aerodynamischen Durchmesser

Wir haben zuvor 1656 chinesische Erwachsene in Süd- und Nordchina in den Jahren 1996 bis 2007 mit PM2,5-Konzentrationen im Bereich von 34 bis 94 ug/m3 untersucht. PM2.5 waren unabhängig von traditionellen Risikofaktoren signifikant mit prognostischen atherosklerotischen Surrogaten verbunden, d. Unsere CATHAY-Studie unterstützt eine Hypothese, dass die PM2,5-Luftverschmutzung stark mit dem frühen atherosklerotischen Prozess bei der Modernisierung Chinas korreliert.

Montelukast wurde erfolgreich und als sicher zur Vorbeugung von Asthmaanfällen eingesetzt, die vermutlich durch allergisch bedingte Entzündungen der Atemwege ausgelöst werden. Ein ähnlicher Entzündungsprozess in der Lunge und anschließend in den Blutgefäßen kann mit PM2,5-bedingter beschleunigter Arteriosklerose in Verbindung gebracht werden. [9]

3. Zu testende Ziele und Hypothesen: PM2,5-Luftverschmutzung beschleunigt nachweislich den atherosklerotischen Prozess in Hongkong und auf dem chinesischen Festland (CATHAY-Studie). Um diese anfängliche Hypothese weiter zu testen, zielt diese interventionelle Teilstudie darauf ab

1) Bewertung der Auswirkungen der Behandlung mit dem entzündungshemmenden Wirkstoff Montelukast auf prädiktive Atherosklerose-Surrogate (FMD & IMT).

2) Bewertung des Mechanismus, der an PM2.5-bedingter vaskulärer Dysfunktion beteiligt ist, durch Überwachung von Veränderungen systemischer Entzündungsmarker (Blutplättchenzahl, HsCRP und Fibrinogen).

4. Untersuchungsplan

4.1 Die Auswirkung von Interventionsmitteln auf MKS und Karotis-IMT bei berufstätigen Erwachsenen (120 Erwachsene in Hongkong und 80 Erwachsene in Chongqing)

Aufnahme

• asymptomatische Erwachsene
• im Alter von 30-60 Jahren mit
• Geschlecht: männlich oder weiblich
• Übereinstimmung der Luftverschmutzung zu Hause und am Arbeitsplatz

Hochexpositionsgruppe: 60 Erwachsene mit einer PM2,5-Konzentrationsexposition > 30 ug/m3, sowohl zu Hause als auch bei der Arbeit.

Niedrige Expositionsgruppe: 60 geschlechts- und altersangepasste asymptomatische Erwachsene mit PM2,5-Exposition

Ausschluss:

• Diejenigen mit Familiengeschichte von Schlaganfällen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Bluthochdruck mit Blutdruck >150/90 mmHg
• Diabetes Mellitus
• Übergewicht/Fettleibigkeit (BMI >25kg/M2)
• Zigarettenraucher oder Ex-Raucher
• Bekannte Dyslipidämie, definiert als LDL-C > 4,1 mmol/l und Triglyceride > 3,0 mmol/l.
• Körperliche Inaktivität, mit wöchentlicher Freizeitbewegung von weniger als 0,5 Stunden
• Kontinuierliche Einnahme von Vitaminen oder pflanzlichen Arzneimitteln in den letzten 1 Jahr.

Studiendesign:

Ein Flussdiagramm in Anhang 1 veranschaulicht die wichtigsten Verfahren für die vorgeschlagene Studie. Die durch den Brachialfluss vermittelte Dilatation vor und nach der Montelukast-Intervention wird zwischen der Kontroll- und der Interventionsgruppe verglichen.

Methoden Nach informierter schriftlicher Zustimmung werden diese Teilnehmer (60 Erwachsene in Hongkong und 40 Erwachsene in Chongqing) randomisiert, um Montelukast 10 mg/Tag oder ein Placebo mit Bildabgleich (60 Erwachsene in Hongkong und 40 Erwachsene in Chongqing) für 26 einzunehmen Wochen.

Woche-0 Woche-13 Woche-26 Gesundheitsuntersuchung + 0 + Gefäßstudie + 0 + Bluttest + 0 + PM2.5-Bewertung + 0 + Medizinversand + + 0 Konformitätsbewertung 0 + +

• Erhebung von Gesundheitsdaten:

  1. Fragebogen – Alle erwachsenen Probanden werden befragt und müssen einen detaillierten Fragebogen zu ihrer individuellen und familiären Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bluthochdruck, Diabetes und der aktuellen Einnahme von Medikamenten ausfüllen. Es werden Informationen über den sozioökonomischen Status und den Lebensstil erhoben. Wichtige Faktoren im Zusammenhang mit PM-Exposition, wie z. B. Transport zwischen Arbeitsplatz und Wohnung, umweltbedingter Tabakkonsum (ETS), Wohndauer, Wohnungsrenovierung, Koch-/Heiznutzung und Verwendung von Räucherstäbchen und Mückenspiralen werden ebenfalls erfasst.
  2. Gesundheitsuntersuchung - Jeder Teilnehmer wird einer Gesundheitsuntersuchung unterzogen und Gewicht und Größe, Blutdruck, Body-Mass-Index (BMI) und Wait-Hüftumfangsverhältnis (WHR) werden gemessen, wenn sie leichte Kleidung und keine Schuhe tragen.
  3. Bluttest: 10 ml Nüchternblut werden für Blutplättchen, Nüchternglukose, Cholesterin niedriger Dichte, hsC-reaktives Protein und Fibrinogen entnommen.

• Gefäßstudien

  1. Die Endothelfunktion (flussvermittelte Dilatation, FMD) der Brachialarterie wird unter Verwendung von hochauflösendem Ultraschall untersucht, wie zuvor beschrieben. [11, 12] Verwendung eines linearen Array-Schallkopfs (L10-5) mit einer mittleren Frequenz von 7,5 MHz und eines standardmäßigen Advanced Technology Laboratories 3000- oder Sonosite-Systems und Platzierung einer Unterarm-Tourniquet-Manschette, um eine reaktive Hyperämie bei Deflation zu induzieren. Scans werden in Ruhe während einer reaktiven Hyperämie (um eine flussvermittelte Endothel-abhängige Dilatation, FMD) zu induzieren, aufgenommen. FMD wird als % Dilatation vom Gefäßdurchmesser der Basislinie, normalisiert mit der Gefäßbelastung, ausgedrückt.
  2. Messung der Karotis-Intima-Media-Dicke (CIMT) – B-Modus-Ultraschalluntersuchungen werden unter Verwendung einer X12-3-Sonde mit einem 7-MHz-Scanning-Frequenz-Linear-Array-Schallkopf durchgeführt. Alle Karotisscans werden nach einem standardisierten Scanprotokoll für die rechte und linke Halsschlagader durchgeführt, wie von Salonen und Salonen [13] und Touboul et al. [14] beschrieben, wobei Bilder der entfernten Wand der distalen 10 mm der gemeinsamen Halsschlagadern verwendet werden , und ein verifiziertes automatisches Kantenerkennungs- und Messsoftwarepaket, wie wir es zuvor beschrieben haben. [11-12, 15-16] Die Inter-Observer-Variabilität der mittleren IMT beträgt 0,003 bis 0,011 mm (CV 0,998 %).
• Erhebung von Daten zur Exposition gegenüber Luftverschmutzung:

Die Messung von Luftschadstoffen zu Hause und am Arbeitsplatz konzentriert sich auf PM2,5 und PM10.

Wir werden die PM2,5- und PM10-Schadstoffwerte zu Hause und am Arbeitsplatz zweimal (warme und kühle Jahreszeiten) mit einem handlichen, tragbaren PM2,5-Gerät messen. Die meteorologischen PM2,5- und PM10-Daten der Mikroumgebung zu Hause und am Arbeitsplatz werden kombiniert und mit Daten unter Verwendung von Modellierungstechniken verglichen.

Schätzung der PM2,5/PM10-Exposition für jeden Teilnehmer:

Details zur Methodik und deren Verifizierung mittels PM2.5/ PM10-Daten aus Hongkong und China wurden bereits veröffentlicht (17, 18). Die Änderung der Wohnadresse während der Nachverfolgung wird berücksichtigt.

5. Bedeutung und Potenzial: Die vorgeschlagene Studie kann in naher Zukunft als Grundlage für eine Kohortenmodellstudie zum Vergleich mit anderen vaskulären epidemiologischen Daten und Interventionsstrategien in Festlandchina dienen.

Die Untersuchung der Beziehung zwischen Luftverschmutzung durch Feinstaub (PM) und Atherosklerose im berufstätigen Erwachsenenalter wird unsere Fähigkeiten verbessern, die Mechanismen aufzuklären, die den Auswirkungen von Feinstaub auf Atherosklerose-Erkrankungen zugrunde liegen. Anschließend wird es dazu beitragen, geeignete Strategien sowohl für die Kontrolle der PM-Luftverschmutzung (durch Gesetzgebung) als auch für die Prävention von atherosklerotischen Erkrankungen zu entwickeln, wie Aerosolfilter, Gesichtsmasken, bestimmte gesunde Lebensmittel oder Nährstoffe (Aloe), Statine oder Leukotrien-Modifikatoren ( Montelukast) Arzneimittel. Es wird erwartet, dass eine große Anzahl von Chinesen während ihres gesamten Lebens der Feinstaub-Luftverschmutzung ausgesetzt ist.

6. Einhaltung der Deklaration von Helsinki Design, Methodik und Durchführung des Projekts entsprechen der Deklaration von Helsinki.

7. Einhaltung der ICH-GCP. Die verwendeten Arzneimittel sind im Hong Kong Pharmacological Registry frei im Handel erhältlich und ICH-GCP-konform.

8. Datenverarbeitung und Analyse Power Calculation: Die Proc Power in den STS 9.2 Statistikpaketen (SAS Institute Inc. Komisch. NC, US) wurde verwendet, um die Stichprobengröße für FMD und Karotis-IMT zu berechnen. Daten aus unseren früheren Studien an Erwachsenen in Hongkong und auf dem chinesischen Festland zeigten, dass die mittlere FMD bei ansonsten gesunden Erwachsenen im Alter von 30 bis 60 Jahren 6–8 % +/- 1,3 % und die Karotis-IMT 0,55–0,68 mm +/- 0,1 beträgt mm. Unter der Annahme einer Post-Montelukast-Behandlung wird sich die brachiale FMD bei Erwachsenen auf 6,7-8,7 +/- 1,4 % verbessern und die Karotis-IMT auf 0,51-0,61 mm +/- 0,11 mm reduzieren. Die Rekrutierung von 114 erwachsenen Chinesen (57 in jeder Gruppe) wird über eine ausreichende Leistung (80 %) verfügen, um einen Gruppenunterschied bei der FMD von 1,2 % und bei der CIMT von 0,1 mm (12 %) zwischen den beiden Behandlungsgruppen festzustellen. Bei alten Erwachsenen berichtete Kunzli über einen Unterschied in der CIMT von 12,1 % bei der Exposition von 20 ug/m3 Unterschied bei der PM2,5-Belastung.[19]

Datenanalyse: Statistical Analysis System 9.2 wird für alle statistischen Analysen verwendet. Die primären Endpunkte sind brachiale FMD und Karotis-IMT, serologische entzündliche Biomarker (Thrombozyten-hsCRP und Fibrinogen) sind sekundäre Endpunkte. Die T-Tests der Schüler werden verwendet, um Gruppenunterschiede bei FMD und CIMT zu erkennen. Multivariate lineare und logistische Regression wird verwendet, um die Risikogröße anhand von Montelukast vs. Placebo zu berechnen und um potenzielle Confounder wie verschiedene traditionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren zu kontrollieren.