Znečištění ovzduší (PM2,5) při akcelerované ateroskleróze: Intervenční studie Montelukastu v modernizující se Číně

2. Úvod Komplikace související s aterosklerózou, zejména cévní mozková příhoda a onemocnění koronárních tepen, jsou nejdůležitějšími zdravotními problémy v modernizovaných společnostech a jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí. Kromě tradičních kardiovaskulárních (KV) rizikových faktorů, jako je obezita, hypertenze, dyslipidémie, diabetes mellitus, užívání tabáku a fyzická nečinnost, bylo ve velkých epidemiologických studiích prokázáno, že znečištění ovzduší částicemi (PM) souvisí s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. [1-3] Dlouhodobé vystavení zvýšeným hladinám PM může snížit očekávanou délku života, zejména částice s aerodynamickým průměrem

Dříve jsme studovali 1656 dospělých Číňanů v jižní a severní Číně v letech 1996 až 2007 s koncentrací PM2,5 v rozmezí od 34 do 94 ug/m3. PM2,5 významně souvisely s prognostickými aterosklerotickými náhradami, tj. dilatací zprostředkovanou brachiálním průtokem (FMD) a tloušťkou karotidové intimy media (IMT), nezávisle na tradičních rizikových faktorech.[10] Naše studie CATHAY podporuje hypotézu, že znečištění ovzduší PM2,5 silně koreluje s časným aterosklerotickým procesem při modernizaci Číny.

Montelukast se úspěšně používá a je prokázáno, že je bezpečný pro prevenci astmatických epizod, které mají být spouštěny alergickými záněty dýchacích cest. Podobný zánětlivý proces v plicích a následně v krevních cévách se může podílet na akcelerované ateroskleróze související s PM2,5. [9]

3. Cíle a hypotézy k testování: Bylo prokázáno, že znečištění ovzduší PM2,5 urychluje aterosklerotický proces v Hongkongu a pevninské Číně (studie CATHAY). Cílem této intervenční dílčí studie je dále otestovat tuto výchozí hypotézu

1) Zhodnotit dopad léčby montelukastem protizánětlivým přípravkem na prediktivní zástupce aterosklerózy (FMD & IMT).

2) Vyhodnotit mechanismus zapojený do vaskulární dysfunkce související s PM2,5 sledováním změn v systémových zánětlivých markerech (počet krevních destiček, HsCRP a fibrinogen).

4. Plán vyšetřování

4.1 Vliv intervenčních látek na slintavku a karotidovou IMT u pracujících dospělých subjektů (120 dospělých v Hongkongu a 80 dospělých v Chongqingu)

Zařazení

• asymptomatičtí dospělí
• ve věku 30-60 let s
• pohlaví: muž nebo žena
• soulad znečištění ovzduší doma a na pracovišti

Skupina s vysokou expozicí: 60 dospělých, s expozicí koncentracím PM2,5 >30 ug/m3, jak v místě bydliště, tak v práci.

Skupina s nízkou expozicí: 60 asymptomatických dospělých odpovídajícího pohlaví a věku s expozicí PM2,5

Vyloučení:

• Osoby s rodinnou anamnézou mrtvice, kardiovaskulárního onemocnění
• Hypertenze s krevním tlakem >150/90 mmHg
• Diabetes Mellitus
• Nadváha/obezita (BMI > 25 kg/M2)
• Kouření cigaret nebo bývalý kuřák
• Známá dyslipidémie definovaná jako LDL-C >4,1 mmol/l a triglycerid >3,0 mmol/l.
• Fyzická nečinnost, s týdenním volnočasovým cvičením méně než 0,5 hodiny
• Nepřetržité užívání vitamínů nebo bylinných léků v posledním roce.

Studovat design:

Vývojový diagram v příloze 1 ilustruje hlavní postupy pro navrhovanou studii. Brachiální průtokem zprostředkovaná dilatace před a po intervenci montelukastu bude porovnána mezi kontrolní a intervenovanou skupinou.

Metody Po informovaném písemném souhlasu budou tito účastníci (60 dospělých v Hong Kongu a 40 dospělých v Chongqingu) randomizováni k užívání Montelukastu 10 mg/den nebo placeba odpovídající obrazu (60 dospělých v Hong Kongu a 40 dospělých v Chongqing) pro 26 týdnů.

Týden-0 Týden-13 Týden-26 Zdravotní vyšetření + 0 + Vaskulární studie + 0 + Krevní test + 0 + Hodnocení PM2,5 + 0 + Odeslání léku + + 0 Posouzení shody 0 + +

• Sběr zdravotních údajů:

  1. Dotazník – Všichni dospělí jedinci budou dotazováni a požádáni o vyplnění podrobného dotazníku týkajícího se jejich individuální a rodinné anamnézy kardiovaskulárních onemocnění, hypertenze, diabetu a současného užívání léků. Budou shromažďovány informace o socioekonomickém stavu a životním stylu. Zaznamenány budou také důležité faktory spojené s expozicí PM, jako je doprava mezi prací a domovem, užívání tabáku v životním prostředí (ETS), délka pobytu, renovace domova, vaření/topení a používání kadidla a spirálek proti komárům.
  2. Zdravotní prohlídka - Každý účastník absolvuje zdravotní prohlídku a bude mu změřena váha a výška, krevní tlak, index tělesné hmotnosti (BMI) a čekací obvod boků (WHR), když bude mít na sobě lehké oblečení a nebude mít boty.
  3. Krevní test: 10 ml krve nalačno bude odebráno na krevní destičky, glukózu nalačno, cholesterol s nízkou hustotou, hsC-reaktivní protein a fibrinogen.

• Vaskulární studie

  1. Endoteliální funkce (průtokem zprostředkovaná dilatace, FMD) brachiální arterie bude studována pomocí ultrazvuku s vysokým rozlišením, jak bylo popsáno dříve. [11, 12] Použití lineárního snímače (L10-5) se střední frekvencí 7,5 MHz a standardních systémů Advanced Technology Laboratories 3000 nebo Sonosite a umístění manžety turniketu na předloktí k vyvolání reaktivní hyperémie při vyfouknutí. Snímky budou pořizovány v klidu, během reaktivní hyperémie (k indukci průtokem zprostředkované endotelově závislé dilatace, FMD). FMD bude vyjádřena jako % dilatace od základního průměru cévy normalizovaného na napětí cévy.
  2. Měření tloušťky karotid intima-media (CIMT) - ultrazvuková vyšetření v B-módu budou provedena pomocí sondy X12-3 s lineárním snímačem snímací frekvence 7 MHz. Všechny karotidové skeny budou prováděny standardizovaným skenovacím protokolem pro pravou a levou karotidovou arterii, jak je popsáno Salonenem a Salonenem [13] a Touboulem et al [14], za použití snímků vzdálenější stěny distálních 10 mm společných karotid. a ověřený softwarový balík pro automatickou detekci a měření hran, jak jsme popsali dříve. [11-12, 15-16] Variabilita střední IMT mezi pozorovateli je 0,003 až 0,011 mm (CV 0,998 %).
• Sběr údajů o expozici znečištění ovzduší:

Měření znečišťujících látek v ovzduší doma a na pracovišti se zaměří na PM2,5 a PM10.

Hladiny znečišťujících látek PM2,5 a PM10 v domácnostech a na pracovišti změříme dvakrát (teplé a chladné období) pomocí praktického přenosného zařízení PM2,5. Meteorologická data PM2,5 a PM10 z mikroprostředí doma a na pracovišti budou kombinována a porovnávána s daty pomocí modelovacích technik.

Odhad expozice PM2,5/PM10 pro každého účastníka:

Podrobnosti metodiky a její ověření pomocí PM2,5/ Údaje o PM10 z Hongkongu a Číny již byly zveřejněny (17, 18). Změna adresy bydliště během sledování bude zohledněna.

5. Význam a potenciál: Navrhovaná studie může sloužit jako základ pro kohortovou modelovou studii v blízké budoucnosti pro srovnání s jinými vaskulárními epidemiologickými daty a intervenčními strategiemi v pevninské Číně.

Zkoumání vztahu mezi znečištěním ovzduší částicemi (PM) a aterosklerózou v pracovní dospělosti posílí naše schopnosti objasnit mechanismy, které jsou základem účinků PM na onemocnění aterosklerózy. Následně pomůže vyvinout vhodné strategie jak pro kontrolu znečištění ovzduší prachovými částicemi (legislativními předpisy), tak pro prevenci aterosklerotických onemocnění, jako jsou aerosolové filtry, obličejové masky, některé zdravé potraviny nebo živiny (Aloe), statiny nebo modifikátory leukotrienů ( Montelukast) léky. Očekává se obrovský počet Číňanů vystavených znečištění ovzduší prachovými částicemi po celou dobu jejich života.

6. Soulad s Helsinskou deklarací Návrh, metodika a realizace projektu jsou v souladu s Helsinskou deklarací.

7. Dodržování bude ICH-GCP. Používaná léčiva jsou volně komerčně dostupná v Hongkongském farmakologickém registru a jsou v souladu s ICH-GCP.

8. Zpracování a analýza dat Výpočet výkonu: Výkon Proc ve statistických balíčcích STS 9.2 (SAS institute Inc. Comy. NC, US) byl použit k výpočtu velikosti vzorku pro FMD a karotidovou IMT. Údaje z našich předchozích studií na dospělých v Hongkongu a pevninské Číně ukázaly, že průměrná slintavka a kulhavka je 6–8 % ± 1,3 % u jinak zdravých dospělých ve věku 30–60 let a IMT karotid je 0,55–0,68 mm+/– 0,1 mm. Za předpokladu po léčbě montelukastem se brachiální FMD u dospělých zlepší na 6,7-8,7+/-1,4 % a karotická IMT se sníží na 0,51-0,61 mm+/-0,11 mm, nábor 114 dospělých Číňanů (57 v každé skupině) bude mít adekvátní sílu (80 %) ke zjištění skupinového rozdílu v slintavce a kulhavce 1,2 % a v CIMT 0,1 mm (12 %) mezi těmito dvěma léčebnými skupinami. U starých dospělých uvedl Kunzli rozdíl v CIMT 12,1 % v expozici rozdílu 20 ug/m3 ve znečištění PM2,5.[19]

Analýza dat: Pro všechny statistické analýzy bude použit systém statistické analýzy 9.2. Primárními cílovými parametry jsou pažní FMD a karotidová IMT, sérologické zánětlivé biomarkery (trombocytární hsCRP a fibrinogen) jsou sekundárními cílovými parametry. Studentské T-testy budou použity ke zjištění skupinových rozdílů na FMD a CIMT. Multivariační lineární a logistická regrese bude použita k výpočtu velikosti rizika u Montelukastu vs. placeba a ke kontrole potenciálních zmatků, jako jsou různé tradiční kardiovaskulární rizikové faktory.