人工呼吸器を装着した COVID-19 患者における静脈内イマチニブ (INVENT COVID)

1. 前書き

   1.1 COVID-19によるARDSの背景

   COVID-19 のパンデミックにより、ICU に入院する ARDS 患者数が予想外に増加し、高い罹患率と死亡率、および前例のない医療資源の消費につながっています。 COVID-19はコロナウイルス（学名：SARS-CoV-2）という非分節性ポジティブセンスRNAウイルスが原因です。 ほとんどの SARS-CoV-2 感染症は無症候性または軽度の経過 (80%) ですが、COVID-19 は少数の患者 (20%)、特に高齢の患者または肺または心血管の併存疾患のある患者で有害な経過をたどります。 これらの場合、COVID-19 感染は、肺胞毛細血管壁の損傷と広範な肺毛細血管漏出によって特徴付けられます。 肺胞フラッディングは、酸素拡散の障害および重度の低酸素性呼吸不全をもたらす。 中国のレジストリでは、これらの COVID-19 疾患の症例は、酸素飽和度が低い場合は「重症」、侵襲的な人工呼吸器が必要な場合や多臓器不全が発生した場合は「重症」に分類されました。 放射線画像は、肺胞浮腫と一致する広範なスリガラス陰影を示しています。

   放射線学的および病理学的検査は、重大な COVID-19 感染が、さまざまな傷害による肺胞毛細血管膜の損傷を特徴とする状態である急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) によく似ていることを示しました。 ICU で治療を受けた「重症」の COVID-19 患者の死亡率は、ARDS 患者の死亡率に匹敵します。 COVID-19 感染症で入院した患者のうち、17 ～ 35% が ARDS を発症し、ICU への入院または侵襲的な人工呼吸が必要になります (29 ～ 91%)。 最近のレビューによると、死亡率は 15 ～ 20% (入院患者) にまで上昇し、ICU 患者では 40% にさえなる可能性があります。 これらの理由から、現在の COVID-19 パンデミックは、SARS-CoV2 感染などの均一な病因を伴う ARDS の発生率の大幅な増加をもたらしました。

   ベルリンの定義によると、ARDS は「…肺血管透過性の増加、肺重量の増加、および通気された肺組織の損失につながる急性のびまん性の炎症性肺損傷…[を伴う]低酸素血症および両側の X 線写真の混濁、静脈混和の増加に関連するものである」 、生理学的な死腔が増加し、肺のコンプライアンスが低下しました。 急性発症、肺水腫による胸部画像での両側性浸潤、人工呼吸にもかかわらず重度の低酸素血症が特徴です。 病態生理学的に、ARDS は、肺の肺胞上皮および血管内皮の損傷を含む圧倒的な炎症プロセスから生じます。 ARDS の初期段階は、血管透過性の増加による、タンパク質に富む液体による肺胞のフラッディングによって特徴付けられます。 肺水腫は、その後、肺コンプライアンスの低下、重度の低酸素血症、および胸部 X 線写真上の両側性浸潤の臨床症状を引き起こします。 それはまた、肺水腫の一因となる I 型細胞の肺胞上皮損傷にもつながります。 何十年にもわたる努力にもかかわらず、現在、ARDS の肺血管透過性を標的とする登録薬はありません。

   「重篤な」COVID-19 患者の現在の治療は、酸素補給、利尿薬、(非) 非侵襲的人工呼吸器などの支持療法で構成されています。 現在のガイドラインでは、低酸素血症の患者にデキサメタゾンとレムデシビルが処方されています。 remdesivir と dexamethasone は、それぞれウイルス複製と炎症性損傷のような COVID-19 の重要な病態生理学的プロセスを標的にしていますが、現在、肺血管漏出と浮腫を逆転させるための薬理学的介入の証明された利点はありません。

   1.2 介入の理論的根拠 初期の研究では、抗白血病薬イマチニブが、炎症刺激時の肺血管漏出および肺胞浮腫を効果的かつ一貫して保護することが示されています。 2008年、広範な肺水腫による急性呼吸不全の患者は、急性呼吸不全そのもの以外の別の適応症のためにメシル酸イマチニブで治療されました. しかし、イマチニブ治療 (200mg/日) を開始すると、呼吸不全が驚くほど速く回復しました。 呼吸不全の回復は、放射線画像での肺水腫の減少と並行しており、イマチニブが肺内皮バリアを直接保護するという仮説が生ま​​れました。 イマチニブのこの予想外の効果は、2008 年に発表されました。 この仮説は、いくつかの条件で内皮バリア機能に対するイマチニブの効果を評価する大規模な前臨床研究で検証されました。 これらの研究は、数種類の内皮細胞とさまざまな炎症メディエーターを使用した in vitro モデルと、血管漏出のさまざまな動物モデルを使用した in vivo の両方で、イマチニブが炎症条件下で内皮バリアを保護することを実証しました。 イマチニブの保護効果は、独立した研究グループによるいくつかの研究によって確認されました。

   最初の症例報告と内皮バリアに対するイマチニブの保護効果の前臨床的証拠の発表後、イマチニブ (300mg/日) は、独立した病院の 1 人の患者の急性呼吸不全の臨床的改善と関連していました。 さらに、イマチニブは、治験責任医師病院の追加の 2 人の患者に人道的使用の設定で使用されています。いずれの場合も、イマチニブ療法 (200 ～ 400 mg/日) の開始に続いて、血管漏出および/または呼吸不全が回復しました。 これらの症例は慎重に解釈する必要がありますが、肺血管漏出および/または呼吸不全に対するイマチニブの有益な効果を一貫して示唆しています。 現在までに、経口イマチニブを使用して COVID-19 肺炎の治療に成功した 1 件の症例報告が公開されています。 内皮レベル 2 ～ 10 μM でのイマチニブの保護効果は、CML に対してイマチニブで治療された患者で見られる血漿レベル (2 ～ 5 μM) に匹敵する濃度で見られ、イマチニブの定期的な投与スキームがその保護効果を誘発するのに十分であることを示しています。内皮バリアについて。 実際、COVID-19 の入院患者におけるメシル酸イマチニブの経口投与の効果を評価する COUNTER-COVID 研究の予備データは、400mg/日の経口投与で上記の目標レベルに到達するのに十分であることを示しています。

   内皮バリアに対するイマチニブの最適な保護効果は2〜10μMの範囲であるという観察に基づいて、静脈内イマチニブ後の以前の薬物動態研究とともに、研究者は200mg b.i.d.の投与スキームを提案します。 この投薬スキームは、以前のインビトロ研究で見出された２～１０μＭの範囲に対応する血漿レベルを提供することが示された。 現在の研究では、EVLWi で測定した肺水腫に対する静脈内イマチニブの効果を評価します。 いくつかの議論が、現在の研究における静脈内イマチニブの使用を後押ししています: 1) ほとんどの ICU 患者は挿管されているため、経口投与は最適ではありません。 2) 人工呼吸器を使用している ICU 患者の腸管取り込みは、腸浮腫のためにしばしば損なわれます。 3) 静脈内投与により、イマチニブは標的臓器、すなわち内皮に直接到達するため、必要な投与量が少なくなり、副作用も少なくなります。 投与量と投与経路に関する詳細な分析は、治験責任医師向けパンフレットに記載されています。

   安全性に関して、イマチニブは免疫反応に軽度の影響を与えるか、まったく影響を与えないことが示されました。 白血病細胞を標的として開発されましたが、イマチニブは健康な白血球にはほとんど影響を与えず、イマチニブで治療された患者のリンパ球では正常なリンパ球反応が観察されました。 現在のプロトコルに特に関連するのは、イマチニブによる治療が一次ウイルス感染の制御に影響を与えないことが示されたことです。 研究者らは、肺損傷の健康なボランティア モデルで、イマチニブが健康なヒト被験者の LPS 吸入に対する免疫応答に影響を与えないことを示しました。 最後に、低酸素血症で入院した COVID-19 患者で経口イマチニブをテストする COUNTER-COVID 研究の最初の中間分析では、最初の 140 人の患者を含めた後、安全性の懸念は明らかになりませんでした。

   全体として、イマチニブは、血管漏出や肺胞浮腫を防ぎ、それによって低酸素性呼吸不全を軽減するため、ARDS のような SARS-CoV2 の肺合併症の治療に理想的な候補であることを実質的な証拠が示しています。 現在の研究では、COVID-19 ARDS における肺血管漏出に対する静脈内イマチニブの効果を直接測定しようとしています。 COVID-19 は ARDS の均一な原因を提供しますが、利用可能な証拠は、他の原因による ARDS がイマチニブと同様に反応することを示しています。 したがって、肺血管漏出を逆転させる化合物の同定は、COVID-19 ARDS をはるかに超えて利益をもたらし、他の形態の ARDS にも最初の治療法を提供する可能性があります。

2. 目的

   主要な：

   • 有効性: COVID-19 関連の ARDS を有する侵襲的機械換気対象者の血管外肺水分量の制限に対する静脈内イマチニブの効果を標準治療と比較して評価すること。

   セカンダリ:

   • 有効性: COVID-19 関連の ARDS を有する人工呼吸器を装着した被験者の患者転帰に対するイマチニブの静脈内投与の効果を標準治療と比較して評価すること。
   • 安全性: COVID-19 関連 ARDS の人工呼吸器装着者を対象に、イマチニブの静脈内投与の安全性と忍容性を標準治療と比較して評価すること
   • 薬物動態: COVID-19 関連の ARDS の被験者におけるイマチニブの薬物動態を決定する。

3. 研究デザイン これは、COVID-19 関連 ARDS の侵襲的人工呼吸器を使用している被験者を対象に、メシル酸イマチニブの静脈内投与とプラセボを比較する無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照多施設臨床試験です。 この研究には 90 人の被験者が登録されます (45 人の被験者/治療アーム; サンプルサイズの計算を参照)。 この 2 群試験では、適格な被験者がメシル酸イマチニブまたはプラセボを 1:1 の比率で受け取るように無作為に割り当てられます。 重要なことは、募集が事前に定義されたしきい値を下回った場合、包含は全原因ARDSに拡張されることです（包含基準を参照）。 プラセボの治療への無作為化に加えて、すべての被験者は、標準治療として局所治療プロトコルを使用して治療されます。 参加している各センターでは、標準的な治療プロトコルには以下が含まれる場合があります。 remdesivir および dexamethasone)、低一回換気量換気、保守的な水分管理、持続的な低 PaO2/FiO2 の場合の腹臥位。

   適格基準と結果の測定値については、別のセクションを参照してください。

4. サンプル数の計算 試験に含める予定の被験者数は 90 人で、プラセボ群の被験者 45 人、メシル酸イマチニブ群の被験者 45 人が含まれます。

   サンプル サイズの計算は次の式で行いました: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ、ここで zα/2-zπ = 2.8 (α = 5% en π = 80%)。 0 日目から 4 日目までの EVLWi の変化 (Δ) が主要な結果です。 研究者らは、中等度から重度の ARDS 患者について前述したように、ベースラインの EVLWi は約 17ml/kg であると予想しています。 プラセボ群では、協力グループからの以前の文献に基づいて、0日目と4日目のΔEVLWは0.5（μ1）であると予想されます。イマチニブ群では、ΔEVLWi は -4 (μ2) であると予想されます。 この違いは、別の臨床研究でARDS死亡率を独立して予測することが判明したため、これは臨床的に関連のある違いであると考えられています。 期待される治療効果は、前臨床データで観察されたイマチニブ効果に基づいています。血管漏出が 25% 減少します。 ΔEVLWi のシグマ (σ) は、以前の EVLWi 研究に基づいて 7.0 に設定されています。 上記の式を使用すると、これにより 76 人の被験者と 38 人の被験者/アームが得られます。 ドロップアウト率15％を考慮し、合計90名の被験者を募集します。

5. 被験者の治療

   5.1 治験薬/治療 被験者は、静脈内イマチニブ (200mg 入札) またはプラセボを 7 日間投与するために 1:1 の無作為化を受けます。

   5.2 相互作用 イマチニブは CYP3A4 と P-gp の基質です。 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9 を阻害します。

   研究集団にとって最も関連性の高い相互作用には、次のものがあります。

   • CYP3A4 の強力な誘導。 次の薬物は、この研究では禁忌です: カルバマゼピン、エファビレンツ、エンザルタミド、フェノバルビタール、フェニトイン、ヒペリカム、ミトタン、ネビラピン、プリミドン、リファブチン、リファンピシン。

   • CYP3A4 阻害。 一般に、イマチニブはその代謝を CYP3A4 以外の酵素に依存している可能性があるため、CYP3A4 阻害に対して比較的鈍感です。 したがって、調整の必要はありませんが、eCRF に次の薬剤を記録することが重要です: アゾール。
   • イマチニブは、抗凝固剤、シクロスポリン、シンバスタチンなどを含む、他の CYP3A4、CYP2D6、および CYP2C9 依存薬の濃度を変化させる可能性があります。 関連するすべてのコメディケーションが登録されます。

6. 調査製品

   6.1 用量および投与量 25ml の IMP を、静脈内注入として 2 時間かけて投与します。 これは、イマチニブ 200mg (100mg/h)、またはプラセボ 25ml (12.5ml/h) の用量に相当します。 治療は 1 日 2 回 (イマチニブの 1 日総投与量 400 mg)、最大 7 日間、または患者が救命救急から退院するまで (早期の場合) 投与されます。 IMPの最初の投与は、無作為化後できるだけ早く、1日目に行われます。 IMP は、朝の 06:00 ～ 10:00 と夕方の 18:00 ～ 22:00 の間で 12 時間 (± 2 時間) 間隔で投与する必要があります。 1 日目に、IMP の 1 回目の投与は 04:00 から 12:00 (08:00± 4h) の間に投与され、2 回目の投与は 16:00 から 24:00 (20:00± 4h) の間に投与されます。 1 日目の 12:00 以降に治療を開始する患者は、IMP を 1 回だけ投与する必要があります (16:00 から 24:00 の間)。

7. 無作為化、盲検化、および治療の割り当て 無作為化：無作為化の前に、治験担当医はすべての包含および除外基準を確認し、これらをウェブベースのアプリケーション (Castor) に入力します。 PiCCO カテーテルのスクリーニングと留置は、延期同意手続きの一環として行われます。 適格基準を満たす被験者の場合、患者の法定代理人はインフォームドコンセントを求められます（§11.2.2）。 インフォームドコンセントが提供されると、被験者はプラセボまたはイマチニブを受け取るために1：1で無作為化されます。 無作為化は、参加センターごとに階層化された可変ブロックサイズを使用して、Castor を介して行われます。 薬剤師は、薬を調剤する前に、関連する薬物相互作用をチェックします。

   盲検化：被験者、臨床スタッフ、および研究者は、治験薬のために盲検化されます。 内容物が外側から見えないように、IMP を含む注射器を覆うことで目隠しが保証されます。

   コードの解読は、次のいずれかの状況で許可されます。

   • 治療の割り当てに関する知識が必要な医療緊急事態における個人の治療。

   • 予想外の重篤な有害反応が疑われる場合 (SUSAR)、SUSAR の治療に必要な場合は、被験者の盲検を解除します。

   • ICU スタッフ / 研究者が誤って治験薬にさらされた場合。

8. 安全報告

   8.1 被験者の安全上の理由による一時的な停止 WMO のセクション 10、サブセクション 4 に従って、治験依頼者は、研究の継続が被験者の健康または安全を危険にさらす十分な理由がある場合、研究を中断することができます。 スポンサーは、そのような行動の理由を含め、過度の遅滞なく一時的な停止を認定 METC に通知します。 この研究は、認定されたMETCによるさらなる肯定的な決定が下されるまで中断されます。 治験責任医師は、すべての被験者に情報が提供されるように注意を払います。

   8.2 AE、SAE、および SUSAR: 疾患の性質上、AE および SAE の発生率、ならびに基礎疾患による死亡のリスクが高くなります (換気 ICU 患者の院内死亡率は 21%)。 ARDS 患者を対象に実施された臨床研究では、臨床検査値や ECG 値の偏差と同様に、血圧やガス交換パラメーターの一時的な変化など、生命パラメーターの変化が頻繁に発生します。

   AE レポート:

   基礎疾患（ARDS）の性質に固有の有害事象の発生率が高いこと、以前に COVID-19 肺炎で観察されたイマチニブの安全性（COUNTER-COVID 研究）、およびバイタルサインの定期的な記録とeCRF の安全性指標として血液および ECG パラメーターを使用しているため、研究者は、次のイベントを除いて、標準的な方法で AE を報告しないことを提案しています。

   • 造影剤で検出された肺塞栓症は、胸部 CT を強化し、肺の不安定性の循環にはつながらない。

   • 抗生物質療法の開始が必要な感染症の発生

   • 皮膚の発疹を含むがこれに限定されない、生命を脅かすことのない注入反応。

   SAE レポート:

   基礎疾患の性質に固有の有害事象（すなわち、ARDS）の発生率が高いこと、および以前に COVID-19 肺炎で観察されたイマチニブの安全性（COUNTER-COVID 研究）を考慮すると、研究者はすべての重篤な疾患を報告しないことを提案しています。 SAE としてのイベント。

   次の SAE が報告されます。

   • あらゆる原因による死亡

   • 心肺: 体外膜酸素化の必要性。 CPRまたは医療蘇生を必要とする不整脈などの心臓イベント。生命を脅かす循環または肺の不安定性を伴う血栓塞栓性イベント

   • 輸血または外科的介入を必要とする自然出血。

   • 心筋梗塞

   • 腎臓: 腎代替療法の必要性

   • 肝臓: 肝不全 (肝臓 SOFA スコア >4)

   • 血液学: 血小板減少症 (<50^109/L)、びまん性血管内凝固、白血球減少症 (<2^109/L)、貧血 (ヘモグロビン <4mmol/L)。

   • 中枢神経系：頭蓋内出血または虚血性脳卒中。
   • 追加の昇圧剤、水分補給、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬など、既存の集中治療治療の強化を必要とする生命を脅かす注入反応。
   • 「不都合な医学的出来事」と判断される予期せぬ深刻な出来事。

   予想外の重篤な副作用の疑い（SUSAR）の報告：

   • METCによって評価されたこの臨床試験中に発生したSUSAR;
   • 同じ治験依頼者による同じ医薬品を使用した他の臨床試験で発生した SUSAR であり、METC によって評価されたこの臨床試験に関与する被験者の安全性に影響を与える可能性があるもの。

10. 統計分析 統計分析は、プログラム SPSS バージョン 22.0 または R を使用して実行されます。連続データは、コルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して正規分布について検定されます。 正規分布の場合、連続データは平均 ± 標準偏差として表示されます。非正規分布の場合、連続データは中央値 ± 四分位 (IQR) 範囲として表示されます。 カテゴリ データは、絶対数 (%) として表示されます。 連続変数とカテゴリ データは、表と図で定量的に表示されます。 欠落しているデータは、データを取得するための最大限の努力の後、受け入れられます。

10.1 主要な研究パラメーター 主要なエンドポイントは、1 日目 (ベースライン) と 4 日目との間の血管外肺水分指数 (ΔEVLWi) の変化です。連続データは、中央値 ± 四分位 (IQR) 範囲として表示され、非正規分布の場合は t 検定またはマン-ホイットニー U 検定を使用して統計的差異を検定します。 さらに、ANCOVA分析が実行されます。

10.2 二次試験パラメーター すべてのパラメーターについて、プラセボ群とイマチニブ群との間で統計的比較が行われます。

Ctrough でのイマチニブの血漿濃度は、平均値、SD、最小値、最大値、および中央値を含む記述統計によって説明されます。

11. 倫理的考慮事項 11.1 規制声明 インフォームド コンセント、倫理審査、およびデータ管理の一般原則は、適正臨床実践 (GCP) に沿ったものになります。 この研究は、ヘルシンキ宣言 (2013) の原則に従って、および人間を対象とする医学研究法 (WMO) に従って実施されます。

11.2 募集と同意 11.2.1 募集 対象者は、AUMC の救急隊、場所 AMC と VUMC、および場所アムステルダム Oost の Onze Lieve Vrouwe Gasthuis で募集されます。 さらに2つのセンターを検討中です。 少なくとも 5 つのアクティブなセンターと 18 か月の試験期間が予想され、90 人の被験者の目標包含数で、これは、センターごとに 90/5=18 人の被験者が登録される必要があることを意味し、これは 0.25 人未満の被験者になります。 /センター/週。 AMC と VUMC を代表的な病院として考えると、必要な包含/センターの割合は、現在のプレゼンテーション/センターの割合をはるかに下回っています。

11.2.2 延期された同意 この試験では、延期された同意が求められ、研究者は、WMO の第 6 条第 4 項に記載されている医学研究における同意を得るための緊急手順に訴えます。同様の患者コホートで現在実施されている人工呼吸器の試験と同様です。 、「急性呼吸窮迫症候群 (RELAx) のない患者における制限呼気終末陽圧対リベラル呼気終末陽圧」 - 多施設ランダム化比較試験 (NL60402.018.17)。

肺血管漏出は、ARDS の初期に見られる現象です。 以前は、初期の「浸出」段階 (ARDS の最初の 3 ～ 5 日間) は、「再編成/増殖」段階 (5 日目以降の病気の経過) と区別されていました。 この区別は正式には放棄されていますが、ARDS の初期の経過は、肺血管漏出と肺胞滲出液によって特徴付けられることが一般に認められており、肺水腫が低酸素血症の主な原因です。 前臨床および初期の臨床データに基づくと、患者がイマチニブの血管保護効果の恩恵を受ける可能性は十分にあります。 この滲出段階の時間 (日) が短いことは、肺胞毛細血管関門の維持または回復を目的とした治療を適用する機会が限られていることを示しています。 このため、研究者は、イマチニブによる血管保護治療をできるだけ早く開始することが最も重要であると考えています (つまり、ICU 入院後 48 時間以内)。そうしないと、この試験の妥当性が大幅に低下します。 さらに、介入による潜在的な利益（特定の試験以外では利用できない）は、初期段階で最も高くなる可能性があります。

ARDSでICUに入院した被験者は、例外なく、インフォームドコンセントを与えることができません。 WGBOに従って法定代理人の役割を果たすことができる人物は、事前に定義された代理人、夫または妻、登録パートナーまたはその他の人生のパートナー、親子、兄弟または姉妹、および裁判官を任命した学芸員です。 ただし、この状況で法定代理人からインフォームド コンセントを取得するには、通常、経験豊富な調査チームであっても、かなりの時間がかかります (テキスト ボックス A を参照)。 理由には、入院後最初の 48 時間以内に法定代理人が不在であることが含まれます。また、ICU への入院後早期に、法定代理人は、治験への参加よりも患者の健康状態をはるかに心配しています。

これらの理由から、研究者は、法定代理人からのインフォームド コンセントをできるだけ早く取得する必要があるが、挿管後 48 時間以内に常に取得する必要がある場合、保留同意を使用することを選択します。 延期された同意を待っている間、被験者はスクリーニングと最初のベースライン測定を受けます。 PiCCO カテーテルが配置され (まだ配置されていない場合)、ベースライン EVLW と PCP 測定、およびサブポピュレーションの胸部超音波が実行されます。 中心静脈カテーテルの配置は、挿管された被験者の標準治療の一部です。 延期された同意が提供されると、患者は無作為化および最初のIMP用量の投与により研究への参加を継続します。 法定代理人が最初の 48 時間以内に不在のために延期された同意が得られない場合、または法定代理人が 48 時間の時間枠内に参加を拒否した場合、患者は登録されず、スクリーニング データは使用されなくなります。 その場合、PiCCO カテーテルは標準治療の一部として動脈ラインとして使用され、試験の適格性を評価するために必要な手順を除いて、標準治療に加えて正味の追加の試験手順はありません。

患者が入院中に十分に回復し、意思決定能力を回復した場合は、患者からさらに同意が求められます。

11.2.3 延期された同意を得る前に死亡した被験者の同意なし 法定代理人からインフォームドコンセントが得られる前に患者が死亡した場合、調査員は、スクリーニング中に収集されたデータとベースラインで収集されたデータを使用しないことを提案します。 これはスクリーニング不合格として記録され、不合格の理由が記録されます。

11.2.4 結論 延期された同意 換気を必要とする重症患者は、例外なく、ICU 入院の時点でインフォームド コンセントを与えることができません。 患者のスクリーニング、適格性の確認、および「正常な動脈ライン」の代わりに PICCO カテーテルを配置することは、研究手順の一部ですが、法定代理人からインフォームド コンセントが得られるまで待つことはできません。 したがって、延期された同意手順は、現在の研究に関連しています。 I治験薬は、インフォームドコンセント後にのみ投与されます。

11.2.5 同意手続き

研究対象者の募集は次のとおりです。

1. 被験者のアプローチ（患者が研究参加の候補者である場合）

   1. 法定代理人が ICU 入室時に同席/アクセス可能な場合:

      担当医師は、法定代理人に、自分が適格である可能性のある臨床試験への参加を検討するかどうかを尋ね、研究チームのメンバーが連絡を取るために許可を得ます。

   2. 法定代理人が ICU の入場時に立ち会わない/アクセスできない場合:

   担当医師は、延期同意手順を開始する研究チームに連絡します。 延期された同意期間中、研究チームのメンバーは定期的に患者の法定代理人に連絡して同意を得ようとします。

2. インフォームド コンセント 治験責任医師は、患者情報と同意書を患者の法定代理人に渡し、患者の法定代理人が行う可能性のある研究に関する質問に回答し、要求があれば追加情報を提供します。 法定代理人は、同意を提供するかどうかを読み、検討するために少なくとも 6 時間かかります。 インフォームド コンセント フォームは、ICU 入院から 48 時間以内に署名されます。