Intravenózní imatinib u mechanicky ventilovaných pacientů s COVID-19 (INVENT COVID)

1. ÚVOD

   1.1 Pozadí ARDS kvůli COVID-19

   Pandemie COVID-19 vedla k neočekávanému nárůstu počtu pacientů s ARDS přijatých na JIP, což přispělo k vysoké morbiditě a úmrtnosti a také k bezprecedentní spotřebě lékařských zdrojů. COVID-19 je způsoben koronavirem (vědecký název: SARS-CoV-2), nesegmentovaným virem RNA s pozitivním smyslem. Ačkoli většina infekcí SARS-CoV-2 má asymptomatický nebo mírný průběh onemocnění (80 %), COVID-19 má škodlivý průběh u menšiny pacientů (20 %), zejména u starších pacientů nebo pacientů s plicními nebo kardiovaskulárními komorbiditami. V těchto případech je infekce COVID-19 charakterizována poškozením alveolokapilární stěny a rozsáhlým únikem plicních kapilár. Alveolární zaplavení má za následek zhoršení difuze kyslíku a závažné hypoxemické respirační selhání. V čínských registrech byly tyto případy onemocnění COVID-19 klasifikovány buď jako „závažné“ v případě nízké saturace kyslíkem, nebo jako „kritické“, když byla potřeba invazivní mechanická ventilace nebo došlo k multiorgánovému selhání. Radiologické zobrazení prokazuje rozsáhlé opacity zabroušeného skla, které je v souladu s alveolárním edémem.

   Radiologické i patologické vyšetření prokázalo, že kritické infekce COVID-19 úzce napodobují syndrom akutní respirační tísně (ARDS), stav charakterizovaný poškozením alveolo-kapilární membrány různými inzulty. Úmrtnost u „kritických“ pacientů COVID-19 léčených na JIP je srovnatelná s mortalitou u pacientů s ARDS. Z pacientů přijatých s infekcí COVID-19 do nemocnice se u 17–35 % rozvine ARDS, což vyžaduje přijetí na JIP nebo dokonce invazivní mechanickou ventilaci (29–91 %). Podle nedávných přehledů se mortalita může zvýšit až na 15–20 % (hospitalizovaní pacienti) až na 40 % u pacientů na JIP. Z těchto důvodů vedla současná pandemie COVID-19 k obrovskému nárůstu výskytu ARDS s homogenní etiologií, tj. infekce SARS-CoV2.

   Podle berlínské definice je ARDS „…akutní difuzní, zánětlivé poškození plic, vedoucí ke zvýšené plicní vaskulární permeabilitě, zvýšené hmotnosti plic a ztrátě provzdušněné plicní tkáně…[s] hypoxémií a bilaterálními rentgenovými opacitami spojenými se zvýšenou žilní příměsí. zvýšený fyziologický mrtvý prostor a snížená poddajnost plic'. Je charakterizována akutním začátkem, s bilaterálními infiltráty na zobrazení hrudníku v důsledku plicního edému a se závažnou hypoxémií navzdory mechanické ventilaci. Patofyziologicky je ARDS výsledkem ohromujícího zánětlivého procesu zahrnujícího poškození alveolárního epitelu a vaskulárního endotelu v plicích, které může být infekčního a neinfekčního původu. Časná fáze ARDS je charakterizována alveolárním zaplavením tekutinou bohatou na bílkoviny v důsledku zvýšené vaskulární permeability. Plicní edém pak vede ke klinické manifestaci špatné poddajnosti plic, těžké hypoxémii a bilaterálním infiltrátům na rentgenovém snímku hrudníku. Vede také k poškození alveolárního epitelu buněk typu I, což dále přispívá k plicnímu edému. Navzdory desetiletím úsilí v současné době neexistuje žádný registrovaný lék, který by cílil na permeabilitu plicních cév u ARDS.

   Současná léčba pacientů s „kritickým“ COVID-19 sestává z podpůrných opatření, včetně doplňování kyslíku, diuretik a (ne)invazivní mechanické ventilace. Současná doporučení předepisují dexamethason a remdesivir u pacientů s hypoxémií. Přestože se remdesivir a dexamethason zaměřují na klíčové patofyziologické procesy COVID-19, jako je replikace viru a zánětlivé poškození, v současné době neexistuje žádný prokázaný přínos farmakologické intervence ke zvrácení prosakování plicních cév a edému.

   1.2 Zdůvodnění intervence Dřívější studie prokazují, že antileukemický lék imatinib účinně a konzistentně chrání před prosáknutím plicních cév a alveolárním edémem během zánětlivých podnětů. V roce 2008 byl pacient s akutním respiračním selháním v důsledku rozsáhlého plicního edému léčen imatinib mesylátem z jiné indikace, než je vlastní akutní respirační selhání. Po zahájení léčby imatinibem (200 mg/den) však následovalo překvapivě rychlé zvrácení respiračního selhání. Zvrat respiračního selhání byl souběžný se snížením plicního edému na radiologickém zobrazení, což vedlo k hypotéze, že imatinib přímo chrání plicní endoteliální bariéru. Tento neočekávaný účinek imatinibu byl publikován v roce 2008. Hypotéza byla testována v rozsáhlé preklinické studii hodnotící vliv imatinibu na funkci endoteliální bariéry u několika stavů. Tyto studie prokázaly, že imatinib chrání endoteliální bariéru za zánětlivých podmínek, a to jak v modelech in vitro využívajících několik typů endoteliálních buněk a různých zánětlivých mediátorů, tak in vivo pomocí různých zvířecích modelů pro vaskulární únik. Ochranné účinky imatinibu byly potvrzeny několika studiemi nezávislých výzkumných skupin.

   Po zveřejnění první kazuistiky a preklinických důkazů protektivního účinku imatinibu na endoteliální bariéru byl imatinib (300 mg/den) spojen s klinickým zlepšením akutního respiračního selhání u 1 pacienta v nezávislé nemocnici. Kromě toho byl imatinib použit v podmínkách použití ze soucitu u dalších 2 pacientů v nemocnici vyšetřovatelů – v obou případech po zahájení léčby imatinibem (200–400 mg/den) následovalo zvrácení vaskulárního prosakování a/nebo respiračního selhání. Ačkoli by tyto případy měly být interpretovány s opatrností, konzistentně naznačují příznivý účinek imatinibu na plicní vaskulární únik a/nebo respirační selhání. K dnešnímu dni byla publikována jedna kazuistika s použitím perorálního imatinibu k úspěšné léčbě pneumonie COVID-19. Ochranné účinky imatinibu na endoteliální hladině 2–10 μM byly zjištěny v koncentracích, které jsou srovnatelné s plazmatickými hladinami zjištěnými u pacientů léčených imatinibem pro CML (2–5 μM), což naznačuje, že pravidelná dávkovací schémata imatinibu jsou dostatečná k vyvolání jeho ochranného účinku na endoteliální bariéře. Předběžná data ze studie COUNTER-COVID, která hodnotí účinek perorálního imatinib mesylátu u hospitalizovaných pacientů s COVID-19, skutečně prokazují, že dávkování 400 mg/den perorálně je dostatečné k dosažení výše popsaných cílových hladin.

   Na základě pozorování, že optimální protektivní účinek imatinibu na endoteliální bariéru se pohybuje mezi 2-10 μM, spolu s předchozími farmakokinetickými studiemi po intravenózním podání imatinibu navrhují výzkumníci dávkovací schéma 200 mg b.i.d. Ukázalo se, že toto dávkovací schéma poskytuje hladiny v plazmě, které odpovídají rozmezí 2-10 μM zjištěným v předchozích studiích in vitro. Současná studie bude hodnotit účinek intravenózního imatinibu na plicní edém měřený pomocí EVLWi. Použití intravenózního imatinibu v současné studii vede k několika argumentům: 1) protože většina pacientů na JIP je intubována, perorální podávání není optimální. 2) Střevní vychytávání u mechanicky ventilovaných pacientů na JIP je často narušeno v důsledku střevního edému. 3) intravenózním podáním se imatinib dostane přímo do cílového orgánu, tj. endotelu, což vyžaduje nižší dávkování a méně vedlejších účinků. Podrobná analýza dávkování a cesty podání je uvedena v brožuře Investigators Brochure.

   Pokud jde o bezpečnost, bylo prokázáno, že imatinib má mírné nebo žádné účinky na imunitní odpověď. Přestože byl imatinib vyvinut tak, aby cílil na leukemické buňky, téměř neovlivňuje zdravé leukocyty a u lymfocytů pacientů léčených imatinibem byla pozorována normální lymfocytární odpověď. Obzvláště důležité pro současný protokol se ukázalo, že léčba imatinibem neovlivňuje kontrolu primárních virových infekcí. Výzkumníci prokázali na modelu poškození plic zdravých dobrovolníků, že imatinib neovlivnil imunitní odpověď na inhalaci LPS u zdravých lidských subjektů. Konečně, první prozatímní analýza studie COUNTER-COVID, která testuje perorální imatinib u pacientů s COVID-19 přijatých do nemocnice s hypoxémií, neodhalila po zařazení prvních 140 pacientů bezpečnostní obavy.

   Celkem podstatné důkazy naznačují, že imatinib je ideálním kandidátem pro léčbu plicních komplikací SARS-CoV2, jako je ARDS, protože chrání před vaskulárním únikem a alveolárním edémem, čímž snižuje hypoxemické respirační selhání. Současná studie se snaží přímo změřit účinek intravenózního imatinibu na plicní vaskulární únik u COVID-19 ARDS. COVID-19 nabízí homogenní příčinu ARDS, nicméně dostupné důkazy naznačují, že ARDS z jiných příčin bude reagovat podobně jako imatinib. Proto může identifikace sloučeniny, která zvrátit prosakování plicních cév, prospívat mnohem více než COVID-19 ARDS a poskytnout první léčbu i pro jiné formy ARDS.

2. CÍLE

   Hlavní:

   • Účinnost: Vyhodnotit účinek intravenózního imatinibu ve srovnání se standardní péčí na omezení rozvoje extravaskulární plicní vody u invazivně mechanicky ventilovaných subjektů s ARDS souvisejícím s COVID-19.

   Sekundární:

   • Účinnost: Vyhodnotit účinek intravenózního imatinibu ve srovnání se standardní péčí na výsledky pacientů u mechanicky ventilovaných subjektů s ARDS souvisejícím s COVID-19.
   • Bezpečnost: Zhodnotit bezpečnost a snášenlivost intravenózního imatinibu ve srovnání se standardní péčí u mechanicky ventilovaných subjektů s ARDS souvisejícím s COVID-19
   • Farmakokinetika: Stanovení farmakokinetiky imatinibu u subjektů s ARDS souvisejícím s COVID-19.

3. NÁVRH STUDIE Toto je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická klinická studie s paralelními skupinami srovnávající intravenózní imatinib mesylát s placebem u invazivně mechanicky ventilovaných subjektů s ARDS souvisejícím s COVID-19. Do studie bude zařazeno 90 subjektů (45 subjektů/léčebné rameno; viz výpočet velikosti vzorku). V této dvouramenné studii budou způsobilí jedinci náhodně rozděleni tak, aby dostávali imatinib mesylát nebo placebo v poměru 1:1. Důležité je, že zahrnutí bude rozšířeno na ARDS ze všech příčin, pokud nábor klesne pod předem definovanou hranici (viz kritéria pro zařazení). Kromě randomizace k léčbě placebem bude o všechny subjekty postaráno pomocí místních léčebných protokolů jako standardní péče. V každém ze zúčastněných center mohou standardní léčebné protokoly zahrnovat: léky specifické pro COVID-19 (např. remdesivir a dexamethason), ventilace s nízkým dechovým objemem, konzervativní hospodaření s tekutinami a poloha na břiše v případě přetrvávajícího nízkého PaO2/FiO2.

   Kritéria způsobilosti a míry výsledků viz samostatná část.

4. VÝPOČET VELIKOSTI VZORKU Počet subjektů plánovaných pro zařazení do studie je 90, včetně 45 subjektů v rameni s placebem a 45 subjektů v rameni s imatinib mesylátem.

   Výpočty velikosti vzorku byly provedeny podle vzorce: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, ve kterém zα/2-zπ = 2,8 (α = 5 % en π = 80 %). Primárním výsledkem je změna (Δ) v EVLWi mezi dnem 0 a dnem 4. Vyšetřovatelé očekávají, že výchozí EVLWi bude kolem 17 ml/kg, jak bylo dříve popsáno u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS. Ve skupině s placebem se očekává, že ΔEVLW den 0 a den 4 bude 0,5 (μ1), na základě dřívější literatury od spolupracujících skupin; ve skupině s imatinibem se očekává, že ΔEVLWi bude -4 (μ2). To je považováno za klinicky relevantní rozdíl, protože bylo zjištěno, že tento rozdíl nezávisle předpovídá mortalitu na ARDS v jiné klinické studii. Očekávaný účinek léčby je založen na účinku imatinibu pozorovaném v preklinických datech: 25% snížení vaskulárního prosakování. Sigma (σ) pro ΔEVLWi je nastavena na 7,0 na základě předchozích studií EVLWi. Při použití výše uvedené rovnice to dává 76 subjektů s 38 subjekty/paži. Vezmeme-li v úvahu 15% míru opuštění, bude přijato celkem 90 subjektů.

5. LÉČBA PŘEDMĚTŮ

   5.1 Zkoumaný produkt/léčba Subjekty podstoupí randomizaci 1:1, aby dostávaly intravenózní imatinib (200 mg dvakrát denně) nebo placebo po dobu 7 dnů.

   5.2 Interakce Imatinib je substrátem pro CYP3A4 a P-gp. Inhibuje CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C9.

   Mezi nejrelevantnější interakce pro studovanou populaci patří:

   • Silná indukce CYP3A4. Následující léky jsou pro studii kontraindikovány: karbamazepin, efavirenz, enzalutamid, fenobarbital, fenytoin, hypericum, mitotan, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin.

   • Inhibice CYP3A4. Obecně je imatinib relativně necitlivý k inhibici CYP3A4, protože imatinib se může při svém metabolismu spoléhat na jiné enzymy než CYP3A4. Není tedy potřeba úpravy, ale důležitý je záznam následujících léků do eCRF: azolů.
   • Imatinib může měnit koncentraci jiných léků závislých na CYP3A4, CYP2D6 a CYP2C9, včetně antikoagulancií, cyklosporinu, simvastatinu atd. Všechny relevantní komedikace budou registrovány.

6. VYŠETŘOVACÍ PRODUKT

   6.1 Dávkování a podání 25ml objem IMP bude podáván během 2 hodin jako intravenózní infuze. To odpovídá dávce 200 mg imatinibu (100 mg/h) nebo 25 ml placeba (12,5 ml/h). Léčba bude podávána dvakrát denně (celková denní dávka imatinibu 400 mg) po dobu až 7 dnů nebo do propuštění pacienta z intenzivní péče, pokud dříve. První dávka IMP se podá 1. den, co nejdříve po randomizaci. IMP by měla být podávána s odstupem 12 hodin (± 2 hodiny) mezi 06:00 - 10:00 ráno a 18:00 - 22:00 večer. V den 1 může být první dávka IMP podána mezi 04:00 a 12:00 (08:00 ± 4 hodiny) a druhá dávka mezi 16:00 a 24:00 (20:00 ± 4 hodiny). Pacienti zahajující léčbu po 12:00 1. dne by měli dostat pouze jednu dávku IMP (mezi 16:00 a 24:00).

7. Randomizace, zaslepení a alokace léčby Randomizace: Před randomizací lékař studie zkontroluje všechna kritéria pro zařazení a vyloučení a zadá je do webové aplikace (Castor). Screening a umístění katétru PiCCO se provádí jako součást postupu odloženého souhlasu. U subjektů, které splňují kritéria způsobilosti, bude zákonný zástupce pacienta požádán o informovaný souhlas (§11.2.2). Když je poskytnut informovaný souhlas, subjekty budou randomizovány v poměru 1:1 k podávání placeba nebo imatinibu. Randomizace bude probíhat prostřednictvím Castor s použitím variabilních velikostí bloků se stratifikací podle zúčastněných center. Před výdejem léků lékárník zkontroluje příslušné lékové interakce.

   Zaslepení: Subjekty, klinický personál a zkoušející budou zaslepeni kvůli studijní medikaci. Zaslepení bude zaručeno zakrytím injekčních stříkaček obsahujících IMP, takže obsah nebude viditelný zvenčí.

   Prolomení kódu je povoleno za kterékoli z následujících okolností:

   • Ošetření jednotlivce v případě lékařské pohotovosti, kde je vyžadována znalost přidělení léčby.

   • V případě podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci (SUSAR) bude subjekt odslepen, pokud je to nutné pro léčbu SUSAR.

   • V případě, že je pracovník JIP/výzkumný pracovník náhodně vystaven studijní medikaci.

8. HLÁŠENÍ O BEZPEČNOSTI

   8.1 Dočasné zastavení z důvodu bezpečnosti subjektu V souladu s oddílem 10, pododdílem 4 WMO může zadavatel přerušit studii, pokud existují dostatečné důvody, že pokračování studie ohrozí zdraví nebo bezpečnost subjektu. Zadavatel oznámí akreditovanému METC bez zbytečného odkladu dočasné zastavení s uvedením důvodu takového jednání. Studie bude pozastavena až do dalšího kladného rozhodnutí akreditovaného METC. Zkoušející se postará o to, aby byly všechny subjekty průběžně informovány.

   8.2 AE, SAE a SUSAR: Vzhledem k povaze onemocnění je výskyt AE a SAE, stejně jako riziko úmrtí v důsledku základního onemocnění, vysoké (nemocniční mortalita u ventilovaných pacientů na JIP je 21 %). V klinických studiích prováděných u pacientů s ARDS jsou časté změny vitálních parametrů, včetně přechodných změn krevního tlaku a parametrů výměny plynů, stejně jako odchylky laboratorních hodnot a hodnot EKG.

   Hlášení AE:

   Vzhledem k vysokému výskytu nežádoucích účinků souvisejících s povahou základního onemocnění (tj. ARDS), vzhledem k bezpečnosti imatinibu, jak byla pozorována u pneumonitidy COVID-19 dříve (studie COUNTER-COVID), a vzhledem k pravidelnému zaznamenávání vitálních funkcí a krevní a EKG parametry jako bezpečnostní indikátory v eCRF, vyšetřovatelé navrhují nehlásit AE standardním způsobem, s výjimkou následujících událostí:

   • Plicní embolie, zjištěná na kontrastu, zvyšuje CT hrudníku, nevede k oběhové pulmonální nestabilitě.

   • Výskyt infekcí, vyžadující zahájení antibiotické terapie

   • Reakce na infuzi, které neohrožují život, mimo jiné včetně kožní vyrážky.

   Hlášení SAE:

   Vzhledem k vysokému výskytu nežádoucích účinků souvisejících s povahou základního onemocnění (tj. ARDS) a vzhledem k bezpečnosti imatinibu, jak byla pozorována u pneumonitidy COVID-19 dříve (studie COUNTER-COVID), navrhují vyšetřovatelé nehlásit všechny závažné události jako SAE.

   Budou hlášeny následující SAE:

   • Smrt z jakékoli příčiny

   • Kardiopulmonální: Potřeba mimotělní membránové oxygenace; Srdeční příhody jako arytmie vyžadující KPR nebo lékařskou resuscitaci; Tromboembolické příhody s život ohrožující oběhovou nebo plicní nestabilitou

   • Spontánní krvácení vyžadující krevní transfuzi nebo chirurgický zákrok.

   • Infarkt myokardu

   • Renální: potřeba renální substituční terapie

   • Jaterní: selhání jater (skóre SOFA v játrech >4)

   • Hematologie: Trombocytopenie (<50^109/l), difuzní intravaskulární koagulace, leukocytopenie (<2^109/l), anémie (hemoglobin <4 mmol/l).

   • Centrální nervový systém: Intrakraniální krvácení nebo ischemická cévní mozková příhoda.
   • Život ohrožující reakce na infuzi vyžadující zintenzivnění stávající intenzivní péče, včetně dalších vazopresorů, podpory tekutin, kortikosteroidů a antihistaminik.
   • Jakákoli neočekávaná závažná událost posouzena jako „nevhodná lékařská událost“.

   Hlášení podezření na neočekávané závažné nežádoucí účinky (SUSAR):

   • SUSAR, které se objevily během této klinické studie, která byla posouzena METC;
   • SUSAR, které se objevily v jiných klinických studiích stejného zadavatele a se stejným léčivým přípravkem a které by mohly mít důsledky pro bezpečnost subjektů zapojených do tohoto klinického hodnocení, které bylo hodnoceno METC.

10. STATISTICKÁ ANALÝZA Statistická analýza bude provedena pomocí programu SPSS verze 22.0 nebo R. Spojitá data budou testována na normální rozdělení pomocí Kolmogorov-Smirnovova testu. V případě normálního rozdělení budou spojitá data prezentována jako průměr ± směrodatná odchylka, v případě nenormálního rozdělení budou spojitá data prezentována jako medián ± interkvartilové (IQR) rozmezí. Kategorická data budou prezentována jako absolutní číslo (%). Spojité proměnné a kategoriální data budou kvantitativně prezentována v tabulkách a obrázcích. Chybějící data budou přijata po maximálním úsilí o získání dat.

10.1 Primární parametr(y) studie Primárním cílovým parametrem je změna indexu extravaskulární plicní vody (ΔEVLWi) mezi 1. dnem (výchozí hodnota) a 4. dnem. Primárním cílovým parametrem bude průměr ± standardní odchylka, v případě nenormální distribuce, spojitá data budou prezentována jako medián ± interkvartilové (IQR) rozmezí a budou testována na statistický rozdíl pomocí t-testu nebo Mann-Whitneyho U testu v případě nenormálního rozdělení. Kromě toho bude provedena analýza ANCOVA.

10.2 Parametr(y) sekundární studie U všech parametrů bude provedeno statistické srovnání mezi skupinou s placebem a skupinou s imatinibem.

Plazmatické koncentrace imatinibu při Ctrough budou popsány pomocí deskriptivních statistik, včetně průměru, SD, minima, maxima a mediánu.

11. ETICKÉ ÚVAHY 11.1 Prohlášení o nařízení Obecné principy informovaného souhlasu, etického přezkumu a správy dat budou v souladu se správnou klinickou praxí (GCP). Studie bude provedena podle zásad Helsinské deklarace (2013) a v souladu se zákonem o lékařském výzkumu zahrnujícím lidské subjekty (WMO).

11.2 Nábor a souhlas 11.2.1 Nábor Subjekty budou rekrutovány na pohotovostní jednotky AUMC, umístění AMC a VUMC, a Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, umístění Amsterdam Oost. Zvažují se dvě další centra. S minimem 5 aktivních center a předpokládanou dobou trvání studie 18 měsíců a cílovým počtem zahrnutí 90 subjektů to znamená, že je třeba zapsat 90/5 = 18 subjektů na centrum, což představuje <0,25 subjektů /centrum/týden. Při zvažování AMC a VUMC jako reprezentativních nemocnic je požadovaná míra inkluze/centra hluboko pod současnou mírou prezentací/centra.

11.2.2 Odložený souhlas Pro tuto studii je vyžadován odložený souhlas a vyšetřovatelé apelují na nouzový postup pro udělení souhlasu v lékařském výzkumu, jak je uvedeno v článku 6, odstavec 4 WMO, podobně jako v současné době probíhající studie ventilace u podobné kohorty pacientů , „REstricted versus Liberal pozitivní end-exspiratory pressure u pacientů bez akutního syndromu respirační tísně (RELAx)“ – multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie (NL60402.018.17).

Plicní vaskulární prosakování je fenomén, který je pozorován časně v průběhu ARDS. Dříve se časná „exsudativní“ fáze (prvních 3–5 dnů v průběhu ARDS) odlišovala od „reorganizační/proliferativní“ fáze (5. den a dále v průběhu onemocnění). Ačkoli je toto rozlišení formálně opuštěno, je obecně přijímáno, že časný průběh ARDS je charakterizován plicním vaskulárním prosakováním a alveolárními exsudáty, u nichž je plicní edém hlavní příčinou hypoxémie. Na základě preklinických a časných klinických údajů existuje rozumná šance, že pacienti budou mít prospěch z vaskuloprotektivního účinku imatinibu, zejména v časné, exsudativní fázi. Krátký rozsah této exsudativní fáze v čase (dny) ukazuje na omezené okno příležitostí k aplikaci terapií zaměřených na zachování nebo obnovu alveolokapilární bariéry. Z tohoto důvodu vyšetřovatelé považují za nanejvýš důležité zahájit vaskuloprotektivní léčbu imatinibem co nejdříve (tj. do 48 hodin po přijetí na JIP), neučinit tak by značně snížilo platnost této studie. Navíc potenciální přínos z intervence (která by mimo danou studii nebyla dostupná) je pravděpodobně nejvyšší v raných fázích.

Subjekty přijaté na JIP s ARDS nejsou bez výjimky způsobilé udělit informovaný souhlas. Osoby, které mohou zastávat roli zákonného zástupce v souladu s WGBO, jsou: předem určený zástupce, manžel nebo manželka, registrovaný partner nebo jiný životní partner, rodič nebo dítě, bratr nebo sestra a případně kurátor jmenovaný soudcem. Získání informovaného souhlasu od právního zástupce však v této situaci obvykle zabere mnoho času, a to i zkušenému výzkumnému týmu (viz rámeček A). Mezi důvody patří nepřítomnost právního zástupce během prvních 48 hodin po přijetí a brzy po přijetí na JIP se zákonní zástupci mnohem více zajímají o blaho pacienta než o účast ve studii.

Z těchto důvodů se vyšetřovatelé rozhodli pro použití odloženého souhlasu, kdy informovaný souhlas zákonného zástupce musí být získán co nejdříve, vždy však do 48 hodin po intubaci. Zatímco se čeká na odložený souhlas, subjekty podstoupí screening a první základní měření. Zavede se PiCCO katétr (pokud již není na místě) a provede se základní měření EVLW a PCP a také hrudní ultrazvuk v subpopulaci. Zavedení centrálního žilního katétru je součástí standardní péče u intubovaných osob. Pokud je poskytnut odložený souhlas, pacient bude pokračovat v účasti na studii randomizací a podáním první dávky IMP. Pokud nebude získán odložený souhlas z důvodu nepřítomnosti zákonného zástupce během prvních 48 hodin nebo pokud zákonný zástupce odmítne účast v časovém okně 48 hodin, pacient nebude zařazen a údaje ze screeningu již nebudou používány. V takovém případě bude katétr PiCCO použit jako arteriální linka v rámci standardní péče, což povede k tomu, že nebudou žádné další čisté další studijní postupy nad rámec standardní péče s výjimkou postupů potřebných k posouzení způsobilosti pro studii.

Další souhlas bude vyžadován od pacienta, pokud se dostatečně zotaví a znovu získá schopnost rozhodovat v nemocnici.

11.2.3 Žádný souhlas u subjektů, které zemřou před získáním odloženého souhlasu V případě, že pacient zemře dříve, než bylo možné získat informovaný souhlas od zákonného zástupce, vyšetřovatelé navrhují, aby údaje shromážděné během screeningu a na začátku nebyly nadále používány. To bude zaznamenáno jako selhání screeningu a bude zaznamenán důvod selhání.

11.2.4 Závěr odložený souhlas Kriticky nemocní pacienti, kteří potřebují ventilaci, nejsou bez výjimky schopni dát informovaný souhlas v okamžiku přijetí na JIP. Screening pacienta, kontrola vhodnosti a umístění katétru PICCO místo „normální arteriální linie“ jsou součástí postupů studie, ale nelze čekat, až bude získán informovaný souhlas od zákonného zástupce. Proto je pro současnou studii relevantní postup odloženého souhlasu. Studované léky budou podávány pouze po informovaném souhlasu.

11.2.5 Postup udělení souhlasu

Nábor studijních předmětů je následující:

1. Přístup subjektů (pokud je pacient kandidátem na účast ve studii)

   1. V případech, kdy je zákonný zástupce přítomen / přístupný u příjmu na JIP:

      Ošetřující lékař požádá zákonného zástupce, zda by zvážil účast v klinickém hodnocení, pro které by mohl být způsobilý, a získá jeho souhlas, aby je kontaktoval člen studijního týmu

   2. Pokud jejich zákonný zástupce není přítomen / přístupný u příjmu na JIP:

   Ošetřující lékař kontaktuje studijní tým, který zahájí postup odloženého souhlasu. Během doby odloženého souhlasu se bude člen studijního týmu pravidelně pokoušet kontaktovat zákonného zástupce pacienta, aby získal souhlas.

2. Informovaný souhlas Zkoušející poskytne pacientovi informace a prohlášení o souhlasu zákonnému zástupci pacienta, který odpoví na případné dotazy týkající se studie a na požádání poskytne další informace. Zákonný zástupce má minimálně 6 hodin na přečtení a zvážení, zda souhlas poskytne. Formulář informovaného souhlasu je podepsán do 48 hodin od přijetí na JIP.