Intravenøs imatinib hos mekanisk ventilerede COVID-19-patienter (INVENT COVID)

1. INTRODUKTION

   1.1 Baggrund for ARDS på grund af COVID-19

   COVID-19-pandemien har ført til en uventet stigning i antallet af patienter med ARDS indlagt på intensivafdelingen, hvilket bidrager til høj morbiditet og dødelighed samt et hidtil uset forbrug af medicinske ressourcer. COVID-19 er forårsaget af en coronavirus (videnskabeligt navn: SARS-CoV-2), et ikke-segmenteret, positiv sense RNA-virus. Selvom de fleste SARS-CoV-2-infektioner har et asymptomatisk eller mildt sygdomsforløb (80 %), har COVID-19 et skadeligt forløb hos et mindretal af patienterne (20 %), især hos ældre patienter eller patienter med lunge- eller kardiovaskulære komorbiditeter. I disse tilfælde er COVID-19-infektion karakteriseret ved beskadigelse af alveolokapillærvæggen og omfattende lungekapillærlækage. Den alveolære oversvømmelse resulterer i svækkelse af iltdiffusion og alvorlig hypoxæmisk respirationssvigt. I kinesiske registre blev disse tilfælde af COVID-19-sygdom klassificeret som enten 'alvorlige' i tilfælde af lav iltmætning eller 'kritiske', når invasiv mekanisk ventilation var nødvendig, eller der opstod multiorgansvigt. Radiologisk billeddannelse viser omfattende opaciteter af slebet glas, hvilket stemmer overens med alveolært ødem.

   Radiologisk såvel som patologisk undersøgelse viste, at kritiske COVID-19-infektioner tæt efterligner Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), en tilstand karakteriseret ved beskadigelse af alveolo-kapillærmembranen ved forskellige fornærmelser. Dødeligheden hos ICU-behandlede 'kritiske' COVID-19-patienter er sammenlignelig med dødeligheden hos ARDS-patienter. Af de patienter, der er indlagt med COVID-19-infektion på hospitalet, udvikler 17-35% ARDS, der kræver intensiv-indlæggelse eller endda invasiv mekanisk ventilation (29-91%). Ifølge de seneste anmeldelser kan dødeligheden stige op til 15-20 % (indlagte patienter) til endda 40 % hos intensive patienter. Af disse grunde har den nuværende COVID-19-pandemi resulteret i en enorm stigning i forekomsten af ​​ARDS med en homogen ætiologi, dvs. SARS-CoV2-infektion.

   Ifølge Berlin-definitionen er ARDS '...en akut diffus, inflammatorisk lungeskade, der fører til øget pulmonal vaskulær permeabilitet, øget lungevægt og tab af luftet lungevæv...[med] hypoxæmi og bilateral radiografisk uklarhed, forbundet med øget venøs blanding , øget fysiologisk dødrum og nedsat lungecompliance'. Det er karakteriseret ved en akut indtræden med bilaterale infiltrater på brystbilleddannelse på grund af lungeødem og med svær hypoxæmi trods mekanisk ventilation. Patofysiologisk er ARDS et resultat af en overvældende inflammatorisk proces, der involverer alveolær epitel- og vaskulær endotelskade i lungen, som kan være infektiøs og ikke-infektiøs af oprindelse. Den tidlige fase af ARDS er karakteriseret ved alveolær oversvømmelse med proteinrig væske på grund af øget vaskulær permeabilitet. Lungeødem fører derefter til den kliniske manifestation af dårlig lungecompliance, alvorlig hypoxæmi og bilaterale infiltrater på røntgenbillede af thorax. Det fører også til alveolær epitelskade af type I-celler, som yderligere bidrager til lungeødem. På trods af årtiers indsats er der i øjeblikket intet registreret lægemiddel til at målrette pulmonal vaskulær permeabilitet i ARDS.

   Nuværende behandling af patienter med 'kritisk' COVID-19 består af understøttende tiltag, herunder ilttilskud, diuretika og (ikke)-invasiv mekanisk ventilation. Nuværende retningslinjer foreskriver dexamethason og remdesivir til patienter med hypoxæmi. Selvom remdesivir og dexamethason retter sig mod vigtige patofysiologiske processer af COVID-19, som henholdsvis viral replikation og inflammatorisk skade, er der i øjeblikket ingen påvist fordel ved farmakologisk intervention for at vende pulmonal vaskulær lækage og ødem.

   1.2 Begrundelse for intervention Tidligere undersøgelser viser, at det anti-leukæmiske lægemiddel imatinib effektivt og konsekvent beskytter mod pulmonal vaskulær lækage og alveolært ødem under inflammatoriske stimuli. I 2008 blev en patient med akut respirationssvigt på grund af udbredt lungeødem behandlet med imatinibmesylat for en anden indikation end selve akutte respirationssvigt. Påbegyndelse af imatinib-behandlingen (200 mg/dag) blev imidlertid efterfulgt af en overraskende hurtig reversering af respirationssvigt. Reverseringen af ​​respirationssvigt blev sideløbende med et fald i lungeødem på radiologisk billeddannelse, hvilket resulterede i den hypotese, at imatinib direkte beskytter den pulmonale endotelbarriere. Denne uventede effekt af imatinib blev offentliggjort i 2008. Hypotesen blev testet i et omfattende præklinisk studie, der evaluerede effekten af ​​imatinib på endotelbarrierefunktionen under flere tilstande. Disse undersøgelser viste, at imatinib beskytter endotelbarrieren under inflammatoriske tilstande, både in vitro-modeller ved brug af flere typer endotelceller og forskellige inflammatoriske mediatorer og in vivo ved brug af forskellige dyremodeller til vaskulær lækage. De beskyttende virkninger af imatinib blev bekræftet af adskillige undersøgelser af uafhængige forskningsgrupper.

   Efter offentliggørelsen af ​​den første case-rapport og de prækliniske beviser for en beskyttende effekt af imatinib på endothelbarrieren, var imatinib (300 mg/dag) forbundet med klinisk forbedring af akut respirationssvigt hos 1 patient på et uafhængigt hospital. Derudover er imatinib blevet brugt i en medfølende anvendelse af 2 yderligere patienter på investigators hospital - i begge tilfælde blev initiering af imatinib-behandling (200-400 mg/dag) efterfulgt af reversering af vaskulær lækage og/eller respirationssvigt. Selvom disse tilfælde skal fortolkes med forsigtighed, tyder de konsekvent på en gavnlig effekt af imatinib på pulmonal vaskulær lækage og/eller respirationssvigt. Til dato er der offentliggjort en case-rapport, der bruger oral imatinib til succesfuld behandling af COVID-19-lungebetændelse. De beskyttende virkninger af imatinib på endotelniveau 2-10μM blev fundet ved koncentrationer, der er sammenlignelige med plasmaniveauer fundet hos patienter behandlet med imatinib for CML (2-5μM), hvilket indikerer, at regelmæssige doseringsskemaer af imatinib er tilstrækkelige til at inducere dets beskyttende virkning på endotelbarrieren. Foreløbige data fra COUNTER-COVID-studiet, som evaluerer effekten af ​​oralt imatinibmesylat hos indlagte patienter med COVID-19, viser faktisk, at en dosering på 400 mg/dag oralt er tilstrækkelig til at nå målniveauerne beskrevet ovenfor.

   Baseret på observationerne om, at den optimale beskyttende effekt af imatinib på endotelbarrieren varierer mellem 2-10μM, sammen med tidligere farmakokinetiske undersøgelser efter intravenøs imatinib, foreslår efterforskerne et doseringsskema på 200mg b.i.d. Dette doseringsskema viste sig at give plasmaniveauer, der svarer til 2-10μM-området fundet i tidligere in vitro-undersøgelser. Den nuværende undersøgelse vil evaluere effekten af ​​intravenøs imatinib på lungeødem målt med EVLWi. Adskillige argumenter driver brugen af ​​intravenøs imatinib i det aktuelle studie: 1) da de fleste ICU-patienter er intuberet, er oral administration suboptimal. 2) Tarmoptagelse hos mekanisk ventilerede ICU-patienter er ofte nedsat på grund af tarmødem. 3) ved intravenøs administration når imatinib direkte målorganet, dvs. endotelet, hvilket kræver lavere dosering og færre bivirkninger. En detaljeret analyse af dosering og administrationsvej findes i Investigators Brochure.

   Med hensyn til sikkerhed viste det sig, at imatinib havde mild eller ingen virkning på immunresponset. Selvom det er udviklet til at målrette leukæmiceller, påvirker imatinib næppe sunde leukocytter, og et normalt lymfocytisk respons blev observeret i lymfocytter fra patienter behandlet med imatinib. Af særlig relevans for den nuværende protokol blev det vist, at behandling med imatinib ikke påvirker kontrollen af ​​primære virusinfektioner. Forskerne påviste i en sund frivillig model for lungeskade, at imatinib ikke påvirkede immunresponset på LPS-inhalation hos raske mennesker. Endelig afslørede den første interimanalyse af COUNTER-COVID-studiet, som tester oral imatinib hos COVID-19-patienter indlagt på hospital med hypoxæmi, ikke sikkerhedsproblemer efter inklusion af de første 140 patienter.

   Alt i alt tyder væsentlige beviser på, at imatinib er en ideel kandidat til behandling af lungekomplikationer af SARS-CoV2 som ARDS, da det beskytter mod vaskulær lækage og alveolært ødem og derved reducerer hypoxæmisk respirationssvigt. Den nuværende undersøgelse søger direkte at måle effekten af ​​intravenøs imatinib på pulmonal vaskulær lækage i COVID-19 ARDS. COVID-19 tilbyder en homogen årsag til ARDS, men den tilgængelige dokumentation indikerer, at ARDS på grund af andre årsager vil reagere på samme måde som imatinib. Derfor kan identifikation af en forbindelse, der reverserer pulmonal vaskulær lækage, gavne langt ud over COVID-19 ARDS og også give en første behandling for andre former for ARDS.

2. MÅL

   Primær:

   • Effektivitet: At evaluere effekten af ​​intravenøs imatinib sammenlignet med standardbehandling på at begrænse udviklingen af ​​ekstravaskulært lungevand hos invasivt mekanisk ventilerede forsøgspersoner med COVID-19-relateret ARDS.

   Sekundær:

   • Effektivitet: At evaluere effekten af ​​intravenøs imatinib sammenlignet med standardbehandling på patientudfald hos mekanisk ventilerede forsøgspersoner med COVID-19-relateret ARDS.
   • Sikkerhed: At evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​intravenøs imatinib sammenlignet med standardbehandling hos mekanisk ventilerede forsøgspersoner med COVID-19-relateret ARDS
   • Farmakokinetik: Til bestemmelse af imatinibs farmakokinetik hos personer med COVID-19-relateret ARDS.

3. STUDIEDESIGN Dette er et randomiseret, dobbeltblindt, parallelgruppe, placebokontrolleret, multicenter klinisk studie, der sammenligner intravenøst ​​imatinibmesylat med placebo hos invasivt mekanisk ventilerede forsøgspersoner med COVID-19-relateret ARDS. Undersøgelsen vil inkludere 90 forsøgspersoner (45 forsøgspersoner/behandlingsarm; se prøvestørrelsesberegning). I denne to-armede undersøgelse vil kvalificerede forsøgspersoner blive tilfældigt allokeret til at modtage imatinibmesylat eller placebo i forholdet 1:1. Det er vigtigt, at inklusionen udvides til ARDS af alle årsager, hvis rekrutteringen falder til under en foruddefineret tærskel (se inklusionskriterier). Udover randomisering til behandling af placebo, vil alle forsøgspersoner blive behandlet ved at bruge lokale behandlingsprotokoller som standardbehandling. På hvert af de deltagende centre kan standardbehandlingsprotokoller omfatte: COVID-19-specifik medicin (f.eks. remdesivir og dexamethason), ventilation med lavt tidalvolumen, konservativ væskestyring og liggende position i tilfælde af vedvarende lavt PaO2/FiO2.

   For støtteberettigelseskriterier og resultatmål, se separat afsnit.

4. BEREGNING AF PRØVESTØRRELSE Antallet af forsøgspersoner, der er planlagt til inklusion i undersøgelsen, er 90, inklusive 45 forsøgspersoner i placebo-armen og 45 forsøgspersoner i imatinibmesylat-armen.

   Prøvestørrelsesberegninger blev udført med formlen: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, hvor zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80 %). Ændringen (Δ) i EVLWi mellem dag 0 og dag 4 er det primære resultat. Efterforskerne forventer, at baseline EVLWi er omkring 17 ml/kg, som tidligere beskrevet for patienter med moderat-svær ARDS. I placebogruppen forventes ΔEVLW dag 0 og dag 4 at være 0,5 (μ1), baseret på tidligere litteratur fra samarbejdsgrupper; i imatinib-gruppen forventes ΔEVLWi at være -4 (μ2). Dette anses for at være en klinisk relevant forskel, da denne forskel blev fundet uafhængigt at forudsige ARDS-dødelighed i et andet klinisk studie. Den forventede behandlingseffekt er baseret på imatinib-effekten observeret i prækliniske data: 25 % reduktion i vaskulær lækage. Sigma (σ) for ΔEVLWi er sat til 7.0, baseret på tidligere EVLWi undersøgelser. Ved at bruge ligningen ovenfor giver dette 76 forsøgspersoner med 38 forsøgspersoner/arm. Under hensyntagen til et frafald på 15 %, vil der blive rekrutteret i alt 90 forsøgspersoner.

5. BEHANDLING AF EMNE

   5.1 Undersøgelsesprodukt/behandling Forsøgspersoner vil gennemgå 1:1 randomisering for at modtage intravenøs imatinib (200 mg to gange dagligt) eller placebo i 7 dage.

   5.2 Interaktioner Imatinib er et substrat for CYP3A4 og P-gp. Det hæmmer CYP3A4, CYP2D6 og CYP2C9.

   De mest relevante interaktioner for undersøgelsespopulationen omfatter:

   • Stærk induktion af CYP3A4. Følgende lægemidler er kontraindiceret til undersøgelsen: Carbamazepin, efavirenz, enzalutamid, phenobarbital, phenytoin, hypericum, mitotane, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin.

   • CYP3A4 hæmning. Generelt er imatinib relativt ufølsom over for CYP3A4-hæmning, da imatinib kan være afhængig af andre enzymer end CYP3A4 for dets metabolisme. Derfor er der ikke behov for justering, men registrering af følgende lægemidler i eCRF er vigtig: azoler.
   • Imatinib kan ændre koncentrationen af ​​andre CYP3A4-, CYP2D6- og CYP2C9-afhængige lægemidler, inklusive antikoagulantia, cyclosporin, simvastatin osv. Al relevant samtidig medicin vil blive registreret.

6. UNDERSØGELSESPRODUKT

   6.1 Dosering og administration En 25 ml volumen IMP vil blive administreret over 2 timer som en intravenøs infusion. Dette svarer til en dosis på 200 mg imatinib (100 mg/t) eller 25 ml placebo (12,5 ml/t). Behandlingen vil blive administreret to gange dagligt (400 mg samlet daglig imatinib-dosis) i op til 7 dage, eller indtil patienten udskrives fra kritisk behandling, hvis tidligere. Den første dosis af IMP vil forekomme på dag 1, så hurtigt som muligt efter randomisering. IMP bør administreres med 12 timers mellemrum (± 2 timer) mellem 06:00 - 10:00 om morgenen og 18:00 - 22:00 om aftenen. På dag 1 kan den første dosis af IMP administreres mellem 04:00 og 12:00 (08:00 ± 4 timer) og den anden dosis mellem 16:00 og 24:00 (20:00 ± 4 timer). Patienter, der påbegynder behandling efter kl. 12.00 på dag 1, bør kun modtage én dosis IMP (mellem kl. 16.00 og 24.00).

7. Randomisering, blinding og behandlingstildeling Randomisering: Inden randomisering vil undersøgelseslægen tjekke alle inklusions- og eksklusionskriterier og indtaste disse i den webbaserede ansøgning (Castor). Screening og placering af PiCCO-kateteret udføres som en del af en udskudt samtykkeprocedure. For forsøgspersoner, der opfylder berettigelseskriterierne, vil patientens juridiske repræsentant blive bedt om informeret samtykke (§11.2.2). Når informeret samtykke er givet, vil forsøgspersoner blive randomiseret 1:1 til at modtage placebo eller imatinib. Randomisering vil foregå via Castor ved brug af variable blokstørrelser med stratificering pr. deltagende center. Apoteket vil kontrollere relevante lægemiddelinteraktioner før udlevering af medicin.

   Blindning: Forsøgspersoner, klinisk personale og efterforskere vil blive blindet for undersøgelsesmedicin. Blænding vil garanteret dække sprøjterne, der indeholder IMP, så indholdet ikke vil være synligt udefra.

   Kodebrud er tilladt under alle følgende omstændigheder:

   • Behandling af en person i en medicinsk nødsituation, hvor der kræves kendskab til behandlingstildelingen.

   • I tilfælde af en formodet uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) vil forsøgspersonen blive afblændet, hvis dette er påkrævet til behandling af SUSAR.

   • I tilfælde af, at ICU-personalet/forskeren ved et uheld bliver udsat for studiemedicin.

8. SIKKERHEDSRAPPORTERING

   8.1 Midlertidig standsning af hensyn til forsøgspersonens sikkerhed I henhold til WMO's § 10, stk. 4, kan sponsor suspendere undersøgelsen, hvis der er tilstrækkelig grund til, at en fortsættelse af undersøgelsen vil bringe forsøgspersonens sundhed eller sikkerhed i fare. Sponsoren vil uden unødig forsinkelse underrette den akkrediterede METC om et midlertidigt stop inklusive årsagen til en sådan handling. Undersøgelsen vil blive suspenderet i afventning af en yderligere positiv beslutning fra den akkrediterede METC. Efterforskeren vil sørge for, at alle forsøgspersoner holdes orienteret.

   8.2 AE'er, SAE'er og SUSAR'er: På grund af sygdommens karakter er forekomsten af ​​AE'er og SAE'er, samt risikoen for død på grund af den underliggende tilstand høj (hospitalsdødeligheden hos ventilerede ICU-patienter er 21%). I kliniske undersøgelser udført med patienter med ARDS er ændringer i vitale parametre hyppige, herunder midlertidige ændringer i blodtryk og gasudvekslingsparametre, ligesom afvigelser i laboratorieværdier og EKG-værdier.

   AE-rapportering:

   I betragtning af den høje forekomst af uønskede hændelser, der er forbundet med arten af ​​den underliggende tilstand (dvs. ARDS), givet sikkerheden af ​​imatinib som observeret ved COVID-19 pneumonitis før (COUNTER-COVID-undersøgelse), og i betragtning af den regelmæssige registrering af vitale tegn og blod- og EKG-parametre som sikkerhedsindikatorer i eCRF, foreslår efterforskerne ikke at rapportere AE'er på en standardmåde, bortset fra følgende hændelser:

   • Lungeemboli, som detekteret på kontrast, forstærker bryst-CT, hvilket ikke fører til cirkulatorisk lungeinstabilitet.

   • Forekomst af infektioner, der kræver påbegyndelse af antibiotikabehandling

   • Ikke-livstruende infusionsreaktioner, herunder men ikke begrænset til hududslæt.

   SAE-rapportering:

   I betragtning af den høje forekomst af uønskede hændelser, der er forbundet med arten af ​​den underliggende tilstand (dvs. ARDS), og i betragtning af sikkerheden af ​​imatinib som observeret ved COVID-19 pneumonitis før (COUNTER-COVID undersøgelse), foreslår efterforskerne ikke at rapportere alle alvorlige begivenheder som SAE'er.

   Følgende SAE'er vil blive rapporteret:

   • Dødsfald på grund af enhver årsag

   • Cardiopulmonal: Behovet for ekstrakorporal membraniltning; Hjertehændelser såsom arytmier, der kræver HLR eller medicinsk genoplivning; Trombo-emboliske hændelser med livstruende kredsløbs- eller pulmonal ustabilitet

   • Spontan blødning, der kræver blodtransfusion eller kirurgisk indgreb.

   • Myokardieinfarkt

   • Renal: behovet for nyresubstitutionsterapi

   • Lever: Leversvigt (hepatisk SOFA-score >4)

   • Hæmatologi: Trombocytopeni (<50^109/L), diffus intravaskulær koagulation, leukocytopeni (<2^109/L), anæmi (hæmoglobin <4mmol/L).

   • Centralnervesystemet: Intrakraniel blødning eller iskæmisk slagtilfælde.
   • Livstruende infusionsreaktioner, der kræver intensivering af eksisterende intensivbehandling, inklusive yderligere vasopressor, væskestøtte, kortikosteroider og antihistaminer.
   • Enhver uventet alvorlig hændelse bedømt som en "uønsket medicinsk hændelse".

   Indberetning af formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er):

   • SUSAR'er, der er opstået under dette kliniske forsøg, som blev vurderet af METC;
   • SUSAR'er, der er opstået i andre kliniske forsøg med samme sponsor og med samme lægemiddel, og som kan have konsekvenser for sikkerheden for de forsøgspersoner, der er involveret i dette kliniske forsøg, som blev vurderet af METC.

10. STATISTISK ANALYSE Den statistiske analyse vil blive udført ved hjælp af programmet SPSS version 22.0 eller R. Kontinuerlige data vil blive testet for normalfordeling ved hjælp af en Kolmogorov-Smirnov test. I tilfælde af normalfordeling vil kontinuerte data blive præsenteret som middel ± standardafvigelse, i tilfælde af ikke-normal fordeling vil kontinuerte data blive præsenteret som median ± interkvartil (IQR) interval. Kategoriske data vil blive præsenteret som absolutte tal (%). De kontinuerte variable og de kategoriske data vil blive præsenteret kvantitativt i tabeller og i figurer. Manglende data vil blive accepteret efter maksimal indsats for at hente data.

10.1 Primære undersøgelsesparametre Det primære endepunkt er ændringen i det ekstravaskulære lungevandindeks (ΔEVLWi) mellem dag 1 (baseline) og dag 4. Det primære endepunkt vil være repræsenteret middelværdi ± standardafvigelse, i tilfælde af ikke-normal fordeling, kontinuerlige data vil blive præsenteret som median ± interkvartil (IQR) område og testet for statistisk forskel ved hjælp af en t-test eller en Mann-Whitney U-test i tilfælde af ikke-normal fordeling. Derudover vil der blive udført ANCOVA-analyse.

10.2 Sekundære undersøgelsesparametre For alle parametre vil der blive udført statistisk sammenligning mellem placebo- og imatinib-gruppen.

Plasmakoncentrationer af imatinib ved Ctrough vil blive beskrevet ved beskrivende statistik, herunder middelværdi, SD, minimum, maksimum og median.

11. ETISKE OVERVEJELSER 11.1 Regelerklæring De generelle principper for informeret samtykke, etisk gennemgang og datahåndtering vil være i overensstemmelse med god klinisk praksis (GCP). Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen (2013) og i overensstemmelse med loven om medicinsk forskning involverer mennesker (WMO).

11.2 Rekruttering og samtykke 11.2.1 Rekruttering Emner vil blive rekrutteret på AUMC's beredskabsenheder, lokationerne AMC og VUMC, og Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, lokation Amsterdam Oost. To yderligere centre er under overvejelse. Med minimum 5 aktive centre og en forventet varighed af forsøget på 18 måneder og et mål for inklusioner på 90 forsøgspersoner betyder det, at der skal tilmeldes 90/5=18 forsøgspersoner pr. center, hvilket svarer til <0,25 forsøgspersoner /center/uge. Når man betragter AMC og VUMC som repræsentative sygehuse, er den påkrævede inklusion/center langt under den nuværende rate for præsentationer/center.

11.2.2 Udskudt samtykke Til dette forsøg anmodes om udskudt samtykke, og efterforskerne appellerer til nødproceduren for samtykke i medicinsk forskning som angivet i WMO's artikel 6, stk. 4, svarende til et igangværende forsøg med ventilation i en lignende patientkohorte , 'Restricted versus Liberal positive end-expiratory pressure in patients without Acute respiratory distress syndrome (RELAx)' - et multicenter randomiseret kontrolleret forsøg (NL60402.018.17).

Pulmonal vaskulær lækage er et fænomen, der observeres tidligt i løbet af ARDS. Tidligere blev en tidlig 'ekssudativ' fase (de første 3-5 dage i ARDS-forløbet) skelnet fra en 'reorganiserende/proliferativ' fase (dag 5 og videre i sygdomsforløbet). Selvom denne skelnen formelt er opgivet, er det generelt accepteret, at det tidlige forløb af ARDS er karakteriseret ved pulmonal vaskulær lækage og alveolære ekssudater, hvor lungeødemet er hovedårsagen til hypoxæmi. Baseret på prækliniske og tidlige kliniske data er der en rimelig chance for, at patienter vil drage fordel af den karbeskyttende effekt af imatinib, især i den tidlige eksudative fase. Den korte udstrækning af denne ekssudative fase i tid (dage) indikerer et begrænset vindue af muligheder for at anvende terapier rettet mod at bevare eller genoprette den alveolokapillære barriere. Af denne grund anser efterforskerne det for yderst vigtigt at påbegynde den vaskuloprotektive behandling med imatinib så hurtigt som muligt (dvs. inden for 48 timer efter ICU-indlæggelse), hvis man ikke gør det, vil det i høj grad reducere validiteten af ​​dette forsøg. Derudover er den potentielle fordel ved interventionen (som ikke ville være tilgængelig uden for et givet forsøg) sandsynligvis højest i de tidlige faser.

Forsøgspersoner indlagt på ICU med ARDS er uden undtagelse inkompetente til at give informeret samtykke. Personer, der kan påtage sig rollen som juridisk repræsentant i overensstemmelse med WGBO er: en foruddefineret repræsentant, mand eller hustru, registreret partner eller anden livspartner, en forælder eller barn, bror eller søster, og i øvrigt en kurator, der har udpeget dommeren. Men det tager normalt meget tid at indhente informeret samtykke fra en juridisk repræsentant i denne situation, selv af et erfarent forskerhold (se tekstboks A). Årsagerne omfatter fraværet af en juridisk repræsentant inden for de første 48 timer efter indlæggelsen, og tidligt efter indlæggelse på intensivafdelingen er de juridiske repræsentanter langt mere bekymrede for patientens velbefindende end deltagelse i et forsøg.

Af disse grunde vælger efterforskerne at bruge udskudt samtykke, hvor informeret samtykke fra en juridisk repræsentant skal indhentes hurtigst muligt, men altid inden for 48 timer efter intubation. Mens de afventer udskudt samtykke, vil forsøgspersonerne gennemgå screening og første baseline-målinger. Et PiCCO kateter vil blive placeret (hvis det ikke allerede er på plads), og baseline EVLW og PCP måling, samt thorax ultralyd i en subpopulation vil blive udført. Placeringen af ​​et centralt venekateter er en del af standardbehandlingen hos intuberede forsøgspersoner. Når der gives udskudt samtykke, vil patienten fortsætte studiedeltagelsen ved randomisering og administration af den første IMP-dosis. Når der ikke indhentes udskudt samtykke på grund af fravær af en juridisk repræsentant i de første 48 timer, eller hvis en juridisk repræsentant nægter deltagelse inden for tidsvinduet på 48 timer, vil patienten ikke blive tilmeldt, og screeningsdata vil ikke længere blive brugt. I så fald vil PiCCO-kateteret blive brugt som en arteriel linje som en del af standardbehandlingen, hvilket resulterer i ingen netto yderligere undersøgelsesprocedurer oven i standardplejen med undtagelse af de procedurer, der er nødvendige for at vurdere egnethed til undersøgelsen.

Yderligere samtykke vil blive indhentet fra patienten, hvis de kommer sig tilstrækkeligt og genvinder beslutningsevnen under indlæggelsen.

11.2.3 Intet samtykke hos forsøgspersoner, der dør før opnåelse af udskudt samtykke. Hvis en patient dør, før informeret samtykke kunne opnås fra den juridiske repræsentant, foreslår efterforskerne, at de data, der er indsamlet under screeningen og ved baseline, ikke længere vil blive brugt. Dette vil blive registreret som en screeningsfejl, og årsagen til fejlen vil blive registreret.

11.2.4 Konklusion udskudt samtykke Kritisk syge forsøgspersoner med behov for ventilation er uden undtagelse ude af stand til at give informeret samtykke på tidspunktet for ICU-indlæggelse. Patientscreening, berettigelseskontrol og placering af PICCO-kateteret i stedet for en "normal arteriel linje" er en del af undersøgelsesprocedurerne, men kan ikke vente, indtil informeret samtykke er opnået fra en juridisk repræsentant. Derfor er en udskudt samtykkeprocedure relevant for den aktuelle undersøgelse. Istudiemedicin vil kun blive administreret efter informeret samtykke.

11.2.5 Samtykkeprocedure

Rekrutteringen af ​​studiefag er som følger:

1. Tilgang til emner (hvis patienten er kandidat til undersøgelsesdeltagelse)

   1. I tilfælde, hvor en juridisk repræsentant er til stede/tilgængelig ved ICU-indlæggelse:

      Den behandlende læge spørger den juridiske repræsentant, om de vil overveje at deltage i et klinisk forsøg, som de kan være berettiget til, og indhenter deres tilladelse, så et medlem af undersøgelsesteamet kan kontakte dem

   2. Hvis deres juridiske repræsentant ikke er til stede/tilgængelig ved ICU-indlæggelse:

   Den behandlende læge kontakter det undersøgelsesteam, der påbegynder den udskudte samtykkeprocedure. I løbet af den udskudte samtykkeperiode vil et medlem af undersøgelsesteamet regelmæssigt forsøge at kontakte patientens juridiske repræsentant for at indhente samtykke.

2. Informeret samtykke Investigator giver patientoplysninger og samtykkeerklæring til patientens juridiske repræsentant og besvarer eventuelle spørgsmål om undersøgelsen, de måtte have, og giver yderligere oplysninger, når de anmodes om det. Den juridiske repræsentant har mindst 6 timer til at læse og overveje, om der skal gives samtykke. Formularen til informeret samtykke underskrives inden for 48 timer fra ICU-indlæggelse.