Imatinib intravenoso en pacientes con COVID-19 ventilados mecánicamente (INVENT COVID)

1. INTRODUCCIÓN

   1.1 Antecedentes del SDRA por COVID-19

   La pandemia de COVID-19 ha provocado un aumento no previsto del número de pacientes con SDRA ingresados ​​en UCI, contribuyendo a una elevada morbimortalidad, así como a un consumo de recursos médicos sin precedentes. El COVID-19 es causado por un coronavirus (nombre científico: SARS-CoV-2), un virus de ARN de sentido positivo no segmentado. Aunque la mayoría de las infecciones por SARS-CoV-2 tienen un curso de enfermedad leve o asintomático (80 %), el COVID-19 tiene un curso perjudicial en una minoría de pacientes (20 %), particularmente en pacientes de edad avanzada o pacientes con comorbilidades pulmonares o cardiovasculares. En estos casos, la infección por COVID-19 se caracteriza por daño en la pared alveolocapilar y fuga capilar pulmonar extensa. La inundación alveolar da como resultado un deterioro de la difusión de oxígeno y una insuficiencia respiratoria hipoxémica grave. En los registros chinos, estos casos de enfermedad por COVID-19 se clasificaron como "graves" en caso de baja saturación de oxígeno o "críticos" cuando se necesitaba ventilación mecánica invasiva o se producía una falla multiorgánica. Las imágenes radiológicas demuestran extensas opacidades en vidrio esmerilado, consistentes con edema alveolar.

   El examen radiológico y patológico demostró que las infecciones críticas por COVID-19 se asemejan mucho al Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA), una condición caracterizada por daño a la membrana alvéolo-capilar por varios insultos. La mortalidad en pacientes con COVID-19 "críticos" tratados en la UCI es comparable a la mortalidad en pacientes con ARDS. De los pacientes ingresados ​​con infección por COVID-19 en el hospital, el 17-35% desarrollan SDRA, que requieren ingreso en la UCI o incluso ventilación mecánica invasiva (29-91%). Según revisiones recientes, la mortalidad puede aumentar hasta un 15-20 % (pacientes hospitalizados) e incluso un 40 % en pacientes de la UCI. Por estas razones, la actual pandemia de COVID-19 ha resultado en un gran aumento en la incidencia de SDRA con una etiología homogénea, es decir, infección por SARS-CoV2.

   De acuerdo con la definición de Berlín, el ARDS es "... una lesión pulmonar inflamatoria difusa aguda, que conduce a un aumento de la permeabilidad vascular pulmonar, un aumento del peso pulmonar y la pérdida de tejido pulmonar aireado... [con] hipoxemia y opacidades radiográficas bilaterales, asociadas con un aumento de la mezcla venosa , aumento del espacio muerto fisiológico y disminución de la distensibilidad pulmonar'. Se caracteriza por un inicio agudo, con infiltrados bilaterales en la imagen de tórax debido a edema pulmonar, y con hipoxemia severa a pesar de la ventilación mecánica. Desde el punto de vista fisiopatológico, el SDRA es el resultado de un proceso inflamatorio abrumador que implica una lesión del endotelio vascular y del epitelio alveolar en el pulmón, que puede ser de origen infeccioso y no infeccioso. La fase temprana del ARDS se caracteriza por la inundación alveolar con líquido rico en proteínas debido al aumento de la permeabilidad vascular. El edema pulmonar conduce entonces a la manifestación clínica de distensibilidad pulmonar deficiente, hipoxemia grave e infiltrados bilaterales en la radiografía de tórax. También conduce a la lesión del epitelio alveolar de las células de tipo I, lo que contribuye aún más al edema pulmonar. A pesar de décadas de esfuerzos, actualmente no existe un fármaco registrado para tratar la permeabilidad vascular pulmonar en el ARDS.

   El tratamiento actual de pacientes con COVID-19 'crítico' consiste en medidas de apoyo, que incluyen suplementos de oxígeno, diuréticos y ventilación mecánica (no) invasiva. Las pautas actuales prescriben dexametasona y remdesivir para pacientes con hipoxemia. Aunque remdesivir y dexametasona se dirigen a procesos fisiopatológicos clave de COVID-19, como la replicación viral y el daño inflamatorio, respectivamente, actualmente no existe un beneficio comprobado de la intervención farmacológica para revertir la fuga vascular pulmonar y el edema.

   1.2 Justificación de la intervención Estudios anteriores demuestran que el fármaco antileucémico imatinib protege de forma eficaz y constante contra la fuga vascular pulmonar y el edema alveolar durante los estímulos inflamatorios. En 2008, un paciente con insuficiencia respiratoria aguda por edema pulmonar generalizado fue tratado con mesilato de imatinib por otra indicación distinta a la propia insuficiencia respiratoria aguda. Sin embargo, el inicio del tratamiento con imatinib (200 mg/día) fue seguido por una reversión sorprendentemente rápida de la insuficiencia respiratoria. La reversión de la insuficiencia respiratoria fue paralela a la disminución del edema pulmonar en las imágenes radiológicas, lo que dio lugar a la hipótesis de que el imatinib protege directamente la barrera endotelial pulmonar. Este efecto inesperado de imatinib se publicó en 2008. La hipótesis se probó en un extenso estudio preclínico, evaluando el efecto de imatinib sobre la función de barrera endotelial en varias condiciones. Estos estudios demostraron que imatinib protege la barrera endotelial en condiciones inflamatorias, tanto en modelos in vitro usando varios tipos de células endoteliales y varios mediadores inflamatorios, como in vivo, usando varios modelos animales para fuga vascular. Los efectos protectores de imatinib fueron confirmados por varios estudios realizados por grupos de investigación independientes.

   Tras la publicación del primer informe de caso y la evidencia preclínica de un efecto protector de imatinib sobre la barrera endotelial, imatinib (300 mg/día) se asoció con una mejoría clínica de la insuficiencia respiratoria aguda en 1 paciente en un hospital independiente. Además, imatinib se ha utilizado en un entorno de uso compasivo en 2 pacientes adicionales en el hospital de investigadores; en ambos casos, el inicio de la terapia con imatinib (200-400 mg/día) fue seguido por la reversión de la fuga vascular y/o insuficiencia respiratoria. Aunque estos casos deben interpretarse con cautela, consistentemente sugieren un efecto beneficioso de imatinib sobre la fuga vascular pulmonar y/o insuficiencia respiratoria. Hasta la fecha, se ha publicado un informe de caso en el que se usó imatinib oral para tratar con éxito la neumonía por COVID-19. Los efectos protectores de imatinib a nivel endotelial de 2-10 μM se encontraron en concentraciones comparables a los niveles plasmáticos encontrados en pacientes tratados con imatinib para LMC (2-5 μM), lo que indica que los esquemas de dosificación regulares de imatinib son suficientes para inducir su efecto protector sobre la barrera endotelial. De hecho, los datos preliminares del estudio COUNTER-COVID, que evalúa el efecto del mesilato de imatinib oral en pacientes hospitalizados con COVID-19, demuestran que la dosis de 400 mg/día por vía oral es suficiente para alcanzar los niveles objetivo descritos anteriormente.

   Con base en las observaciones de que el efecto protector óptimo de imatinib sobre la barrera endotelial oscila entre 2 y 10 μM, junto con estudios farmacocinéticos previos después de imatinib intravenoso, los investigadores proponen un esquema de dosificación de 200 mg dos veces al día. Se demostró que este esquema de dosificación proporciona niveles plasmáticos que corresponden al rango de 2-10 μM encontrado en estudios in vitro anteriores. El estudio actual evaluará el efecto del imatinib intravenoso sobre el edema pulmonar medido por EVLWi. Varios argumentos impulsan el uso de imatinib intravenoso en el estudio actual: 1) dado que la mayoría de los pacientes de la UCI están intubados, la administración oral es subóptima. 2) La captación intestinal en pacientes de la UCI con ventilación mecánica a menudo se ve afectada debido al edema intestinal. 3) por vía intravenosa, el imatinib alcanza directamente el órgano diana, es decir, el endotelio, requiriendo dosis más bajas y menos efectos secundarios. En el Folleto para investigadores se proporciona un análisis detallado de la dosificación y la vía de administración.

   En cuanto a la seguridad, se demostró que imatinib tiene efectos leves o nulos sobre la respuesta inmunitaria. Aunque se desarrolló para atacar las células leucémicas, imatinib apenas afecta a los leucocitos sanos y se observó una respuesta linfocitaria normal en los linfocitos de los pacientes tratados con imatinib. De particular relevancia para el protocolo actual, se demostró que el tratamiento con imatinib no afecta el control de las infecciones virales primarias. Los investigadores demostraron en un modelo de lesión pulmonar en voluntarios sanos que el imatinib no afectó la respuesta inmunitaria a la inhalación de LPS en sujetos humanos sanos. Finalmente, el primer análisis intermedio del estudio COUNTER-COVID, que prueba el imatinib oral en pacientes con COVID-19 ingresados ​​en el hospital con hipoxemia, no reveló problemas de seguridad después de la inclusión de los primeros 140 pacientes.

   En conjunto, evidencia sustancial indica que imatinib es un candidato ideal para el tratamiento de las complicaciones pulmonares del SARS-CoV2 como el SDRA, ya que protege contra la fuga vascular y el edema alveolar, lo que reduce la insuficiencia respiratoria hipoxémica. El estudio actual busca medir directamente el efecto del imatinib intravenoso en la fuga vascular pulmonar en el SDRA por COVID-19. COVID-19 ofrece una causa homogénea de SDRA, sin embargo, la evidencia disponible indica que el SDRA debido a otras causas responderá de manera similar al imatinib. Por lo tanto, la identificación de un compuesto que revierta la fuga vascular pulmonar puede beneficiar mucho más allá del SDRA por COVID-19 y proporcionar un primer tratamiento para otras formas de SDRA también.

2. OBJETIVOS

   Primario:

   • Eficacia: Evaluar el efecto de imatinib intravenoso en comparación con el estándar de atención para limitar el desarrollo de agua pulmonar extravascular en sujetos con ventilación mecánica invasiva con SDRA relacionado con COVID-19.

   Secundario:

   • Eficacia: Evaluar el efecto del imatinib intravenoso en comparación con el tratamiento estándar en los resultados de los pacientes con SDRA relacionado con COVID-19 con ventilación mecánica.
   • Seguridad: Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de imatinib intravenoso en comparación con el estándar de atención en sujetos ventilados mecánicamente con SDRA relacionado con COVID-19
   • Farmacocinética: para determinar la farmacocinética de imatinib en sujetos con ARDS relacionado con COVID-19.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y multicéntrico que compara el mesilato de imatinib intravenoso con el placebo en sujetos con ventilación mecánica invasiva con SDRA relacionado con COVID-19. El estudio inscribirá a 90 sujetos (45 sujetos/brazo de tratamiento; consulte el cálculo del tamaño de la muestra). En este estudio de dos brazos, los sujetos elegibles se asignarán al azar para recibir mesilato de imatinib o placebo en una proporción de 1:1. Es importante destacar que la inclusión se extenderá a todas las causas de ARDS si el reclutamiento cae por debajo de un umbral predefinido (consulte los criterios de inclusión). Además de la aleatorización al tratamiento con placebo, todos los sujetos serán atendidos utilizando los protocolos de tratamiento locales como estándar de atención. En cada uno de los centros participantes, los protocolos de tratamiento estándar pueden incluir: Medicamentos específicos para COVID-19 (p. remdesivir y dexametasona), ventilación con volumen tidal bajo, manejo conservador de líquidos y posición prona en caso de PaO2/FiO2 baja persistente.

   Para conocer los criterios de elegibilidad y las medidas de resultado, consulte la sección separada.

4. CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA El número de sujetos programados para su inclusión en el estudio es de 90, incluidos 45 sujetos en el brazo de placebo y 45 sujetos en el brazo de mesilato de imatinib.

   Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron con la fórmula: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, en la que zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80%). El cambio (Δ) en EVLWi entre el Día 0 y el Día 4 es el resultado primario. Los investigadores esperan que el valor inicial de EVLWi sea de alrededor de 17 ml/kg, como se describió anteriormente para pacientes con SDRA moderado a grave. En el grupo de placebo, se espera que el día 0 y el día 4 de ΔEVLW sea de 0,5 (μ1), según la literatura previa de los grupos colaboradores; en el grupo de imatinib, se espera que ΔEVLWi sea -4 (μ2). Esto se considera una diferencia clínicamente relevante ya que se descubrió que esta diferencia predice de forma independiente la mortalidad por SDRA en otro estudio clínico. El efecto esperado del tratamiento se basa en el efecto de imatinib observado en los datos preclínicos: reducción del 25 % en la fuga vascular. El sigma (σ) para ΔEVLWi se establece en 7,0, según estudios anteriores de EVLWi. Usando la ecuación anterior, esto produce 76 sujetos con 38 sujetos/brazo. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 15%, se reclutarán un total de 90 sujetos.

5. TRATAMIENTO DE SUJETOS

   5.1 Producto/tratamiento en investigación Los sujetos se someterán a una aleatorización 1:1 para recibir imatinib intravenoso (200 mg dos veces al día) o placebo durante 7 días.

   5.2 Interacciones Imatinib es un sustrato para CYP3A4 y P-gp. Inhibe CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9.

   Las interacciones más relevantes para la población de estudio incluyen:

   • Fuerte inducción de CYP3A4. Los siguientes fármacos están contraindicados para el estudio: carbamazepina, efavirenz, enzalutamida, fenobarbital, fenitoína, hipérico, mitotano, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina.

   • Inhibición de CYP3A4. En general, imatinib es relativamente insensible a la inhibición de CYP3A4, ya que imatinib puede depender de enzimas distintas a CYP3A4 para su metabolismo. Por lo tanto, no hay necesidad de ajuste, pero es importante registrar los siguientes medicamentos en el eCRF: azoles.
   • Imatinib puede cambiar la concentración de otros fármacos dependientes de CYP3A4, CYP2D6 y CYP2C9, incluidos anticoagulantes, ciclosporina, simvastatina, etc. Se registrará toda la co-medicación relevante.

6. PRODUCTO DE INVESTIGACIÓN

   6.1 Posología y administración Se administrará un volumen de 25 ml de IMP durante 2 horas como infusión intravenosa. Esto corresponde a una dosis de 200 mg de imatinib (100 mg/h) o 25 ml de placebo (12,5 ml/h). El tratamiento se administrará dos veces al día (dosis diaria total de imatinib de 400 mg) durante un máximo de 7 días, o hasta que el paciente sea dado de alta de cuidados intensivos, si es antes. La primera dosis de IMP se administrará el Día 1, tan pronto como sea posible después de la aleatorización. IMP debe administrarse con 12 h (± 2 h) de diferencia entre las 06:00 y las 10:00 de la mañana y las 18:00 y las 22:00 de la noche. El Día 1, la primera dosis de IMP puede administrarse entre las 04:00 y las 12:00 (08:00± 4h) y la segunda dosis entre las 16:00 y las 24:00 (20:00± 4h). Los pacientes que comiencen el tratamiento después de las 12:00 del día 1 deben recibir solo una dosis de IMP (entre las 16:00 y las 24:00).

7. Aleatorización, cegamiento y asignación al tratamiento Aleatorización: antes de la aleatorización, el médico del estudio comprobará todos los criterios de inclusión y exclusión y los introducirá en la aplicación web (Castor). La detección y colocación del catéter PiCCO se realiza como parte de un procedimiento de consentimiento diferido. Para los sujetos que cumplan con los criterios de elegibilidad, se solicitará el consentimiento informado al representante legal del paciente (§11.2.2). Cuando se proporciona el consentimiento informado, los sujetos se aleatorizarán 1:1 para recibir placebo o imatinib. La aleatorización se realizará a través de Castor utilizando tamaños de bloque variables con estratificación por centro participante. El farmacéutico comprobará las interacciones farmacológicas pertinentes antes de dispensar el medicamento.

   Cegamiento: los sujetos, el personal clínico y los investigadores estarán cegados para la medicación del estudio. Se garantizará el cegamiento cubriendo las jeringas que contengan el IMP para que el contenido no sea visible desde el exterior.

   Se permite romper el código en cualquiera de las siguientes circunstancias:

   • Tratamiento de un individuo en una emergencia médica donde se requiere el conocimiento de la asignación del tratamiento.

   • En caso de Sospecha de Reacción Adversa Grave Inesperada (SUSAR), se desbloqueará el cegamiento del sujeto, si es necesario para el tratamiento de la SUSAR.

   • En caso de que el personal/investigador de la UCI se exponga accidentalmente a la medicación del estudio.

8. INFORMES DE SEGURIDAD

   8.1 Interrupción temporal por razones de seguridad de los sujetos De acuerdo con la sección 10, subsección 4, de la OMM, el patrocinador puede suspender el estudio si existen motivos suficientes de que la continuación del estudio pondrá en peligro la salud o la seguridad de los sujetos. El patrocinador notificará al METC acreditado sin demora indebida de una suspensión temporal, incluyendo el motivo de tal acción. El estudio se suspenderá en espera de una nueva decisión positiva del METC acreditado. El investigador se encargará de que todos los sujetos se mantengan informados.

   8.2 EA, SAE y SUSAR: debido a la naturaleza de la enfermedad, la incidencia de EA y SAE, así como el riesgo de muerte debido a la afección subyacente, es alta (la mortalidad hospitalaria en pacientes ventilados en la UCI es del 21 %). En estudios clínicos realizados en pacientes con SDRA, los cambios en los parámetros vitales son frecuentes, incluidos cambios temporales en la presión arterial y los parámetros de intercambio de gases, al igual que las desviaciones en los valores de laboratorio y ECG.

   Informes de EA:

   Dada la alta incidencia de eventos adversos inherentes a la naturaleza de la afección subyacente (es decir, ARDS), dada la seguridad de imatinib como se observó antes en la neumonitis por COVID-19 (estudio COUNTER-COVID) y dado el registro regular de signos vitales y parámetros sanguíneos y de ECG como indicadores de seguridad en el eCRF, los investigadores proponen no informar los EA de manera estándar, excepto para los siguientes eventos:

   • Embolia pulmonar, detectada en la TC de tórax con realce de contraste, que no conduce a inestabilidad circulatoria o pulmonar.

   • Aparición de infecciones, que requieren el inicio de la terapia con antibióticos

   • Reacciones a la infusión que no pongan en peligro la vida, incluidas, entre otras, erupciones en la piel.

   Informes SAE:

   Dada la alta incidencia de eventos adversos inherentes a la naturaleza de la afección subyacente (es decir, ARDS), y dada la seguridad de imatinib como se observó antes en la neumonitis por COVID-19 (estudio COUNTER-COVID), los investigadores proponen no informar todos los casos graves. eventos como SAE.

   Se informarán los siguientes SAE:

   • Muerte por cualquier causa

   • Cardiopulmonar: La necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea; Eventos cardíacos como arritmias que requieren RCP o reanimación médica; Eventos tromboembólicos con inestabilidad circulatoria o pulmonar potencialmente mortal

   • Sangrado espontáneo, que requiere transfusión de sangre o intervención quirúrgica.

   • Infarto de miocardio

   • Renal: la necesidad de terapia de reemplazo renal

   • Hepático: Insuficiencia hepática (puntaje SOFA hepático >4)

   • Hematología: Trombocitopenia (<50^109/L), coagulación intravascular difusa, leucocitopenia (<2^109/L), anemia (hemoglobina <4mmol/L).

   • Sistema Nervioso Central: Hemorragia intracraneal o ictus isquémico.
   • Reacciones a la infusión potencialmente mortales, que requieren la intensificación del tratamiento de cuidados intensivos existente, incluidos vasopresores adicionales, soporte de líquidos, corticosteroides y antihistamínicos.
   • Cualquier acontecimiento grave inesperado juzgado como un "suceso médico adverso".

   Notificación de sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR):

   • SUSAR que han surgido durante este ensayo clínico que fue evaluado por el METC;
   • SUSARs que hayan surgido en otros ensayos clínicos del mismo promotor y con el mismo medicamento, y que puedan tener consecuencias para la seguridad de los sujetos implicados en este ensayo clínico evaluado por el METC.

10. ANÁLISIS ESTADÍSTICO El análisis estadístico se realizará utilizando el programa SPSS versión 22.0 o R. Los datos continuos se probarán para distribución normal utilizando una prueba de Kolmogorov-Smirnov. En caso de distribución normal, los datos continuos se presentarán como media ± desviación estándar, en caso de distribución no normal, los datos continuos se presentarán como mediana ± rango intercuartílico (RIC). Los datos categóricos se presentarán como número absoluto (%). Las variables continuas y los datos categóricos se presentarán cuantitativamente en tablas y figuras. Los datos faltantes serán aceptados después de los máximos esfuerzos para recuperar los datos.

10.1 Parámetro(s) primario(s) del estudio El criterio principal de valoración es el cambio en el índice de agua pulmonar extravascular (ΔEVLWi) entre el Día 1 (línea de base) y el Día 4. El criterio principal de valoración será la media ± desviación estándar, en caso de distribución no normal, los datos continuos se presentarán como mediana ± rango intercuartílico (RIC) y se evaluarán las diferencias estadísticas mediante una prueba t o una prueba U de Mann-Whitney en caso de distribución no normal. Además, se realizará el análisis ANCOVA.

10.2 Parámetro(s) secundario(s) del estudio Para todos los parámetros, se realizará una comparación estadística entre el grupo de placebo y el de imatinib.

Las concentraciones plasmáticas de imatinib en Cmin se describirán mediante estadísticas descriptivas, que incluyen la media, la desviación estándar, el mínimo, el máximo y la mediana.

11. CONSIDERACIONES ÉTICAS 11.1 Declaración de regulación Los principios generales de consentimiento informado, revisión ética y gestión de datos estarán en línea con las buenas prácticas clínicas (BPC). El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (2013) y de conformidad con la Ley de Investigación Médica con Seres Humanos (OMM).

11.2 Reclutamiento y consentimiento 11.2.1 Reclutamiento Los Sujetos serán reclutados en las unidades de emergencia de AUMC, ubicaciones AMC y VUMC, y Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, ubicación Amsterdam Oost. Se están considerando dos centros adicionales. Con un mínimo de 5 centros activos y una duración prevista del ensayo de 18 meses, y un número objetivo de inclusiones de 90 sujetos, esto significa que 90/5=18 sujetos deben inscribirse por centro, lo que equivale a <0,25 sujetos /centro/semana. Al considerar a AMC y VUMC como hospitales representativos, la tasa de inclusión/centro requerida está muy por debajo de la tasa actual de presentaciones/centro.

11.2.2 Consentimiento diferido Para este ensayo se solicita el consentimiento diferido y los investigadores apelan al procedimiento de emergencia para el consentimiento en la investigación médica como se establece en el artículo 6, párrafo 4 de la OMM, similar a un ensayo de ventilación actualmente en curso en una cohorte de pacientes similar , el 'Presión positiva al final de la espiración restringida versus liberal en pacientes sin síndrome de dificultad respiratoria aguda (RELAx)' - un ensayo controlado aleatorio multicéntrico (NL60402.018.17).

La fuga vascular pulmonar es un fenómeno que se observa temprano en el curso del ARDS. Previamente, una fase 'exudativa' temprana (los primeros 3-5 días en el curso del ARDS) se distinguía de una fase 'reorganizadora/proliferativa' (Día 5 y posteriores en el curso de la enfermedad). Aunque formalmente se abandona esta distinción, en general se acepta que el curso temprano del SDRA se caracteriza por fuga vascular pulmonar y exudados alveolares, en los que el edema pulmonar es la principal causa de hipoxemia. Según los datos preclínicos y clínicos iniciales, existe una posibilidad razonable de que los pacientes se beneficien del efecto vasculoprotector de imatinib, especialmente en la fase exudativa temprana. La corta extensión de esta fase exudativa en el tiempo (días) indica una ventana de oportunidad limitada para aplicar terapias dirigidas a preservar o restaurar la barrera alveolocapilar. Por este motivo, los investigadores consideran de suma importancia iniciar el tratamiento vasculoprotector con imatinib lo antes posible (es decir, dentro de las 48 horas posteriores al ingreso en la UCI), ya que no hacerlo reduciría en gran medida la validez de este ensayo. Además, el beneficio potencial de la intervención (que no estaría disponible fuera de un ensayo dado) probablemente sea mayor en las primeras fases.

Los sujetos ingresados ​​en la UCI con SDRA son, sin excepción, incapaces de dar su consentimiento informado. Las personas que pueden asumir el papel de representante legal de conformidad con la WGBO son: un representante predefinido, esposo o esposa, pareja registrada u otra pareja de hecho, padre o hijo, hermano o hermana, y de paso un curador designado por el juez. Sin embargo, obtener el consentimiento informado de un representante legal en esta situación suele llevar mucho tiempo, incluso si se trata de un equipo de investigación experimentado (consulte el Cuadro de texto A). Las razones incluyen la ausencia de un representante legal dentro de las primeras 48 horas después de la admisión, y poco después de la admisión a la UCI, los representantes legales están mucho más preocupados por el bienestar del paciente que por la participación en un ensayo.

Por estas razones, los investigadores optan por utilizar el consentimiento diferido, donde se debe obtener el consentimiento informado de un representante legal lo antes posible, pero siempre dentro de las 48 horas posteriores a la intubación. Mientras esperan el consentimiento diferido, los sujetos se someterán a exámenes de detección y primeras mediciones de referencia. Se colocará un catéter PiCCO (si aún no está colocado) y se realizará la medición de EVLW y PCP de referencia, así como una ecografía torácica en una subpoblación. La colocación de un catéter venoso central es parte del cuidado estándar en sujetos intubados. Cuando se proporciona el consentimiento diferido, el paciente continuará participando en el estudio mediante la aleatorización y la administración de la primera dosis de IMP. Cuando no se obtiene el consentimiento diferido debido a la ausencia de un representante legal en las primeras 48 horas, o si un representante legal niega la participación dentro de la ventana de tiempo de 48 horas, el paciente no se inscribirá y los datos de detección ya no se utilizarán. En ese caso, el catéter PiCCO se usará como línea arterial como parte de la atención estándar, lo que resultará en procedimientos de estudio adicionales netos además de la atención estándar, con la excepción de los procedimientos necesarios para evaluar la elegibilidad para el estudio.

Se buscará el consentimiento adicional del paciente si se recupera lo suficiente y recupera la capacidad de toma de decisiones mientras está en el hospital.

11.2.3 Sin consentimiento en sujetos que mueren antes de obtener el consentimiento diferido En caso de que un paciente muera antes de que se pueda obtener el consentimiento informado del representante legal, los investigadores proponen que los datos recopilados durante la selección y al inicio del estudio ya no se utilicen. Esto se registrará como una falla de detección y se registrará el motivo de la falla.

11.2.4 Conclusión consentimiento diferido Los sujetos críticamente enfermos que necesitan ventilación son, sin excepción, incapaces de dar su consentimiento informado en el momento de la admisión en la UCI. La selección de pacientes, la verificación de elegibilidad y la colocación del catéter PICCO en lugar de una "línea arterial normal" son parte de los procedimientos del estudio, pero no pueden esperar hasta que se obtenga el consentimiento informado de un representante legal. Por lo tanto, un procedimiento de consentimiento diferido es relevante para el presente estudio. La medicación del estudio solo se administrará después del consentimiento informado.

11.2.5 Procedimiento de consentimiento

El reclutamiento de sujetos de estudio es el siguiente:

1. Enfoque de los sujetos (si el paciente es candidato para participar en el estudio)

   1. En los casos en que un representante legal esté presente/accesible en el ingreso a la UCI:

      El médico tratante le pregunta al representante legal si consideraría participar en un ensayo clínico para el cual puede ser elegible y obtiene su permiso para que un miembro del equipo del estudio se comunique con él.

   2. Si su representante legal no está presente/accesible en el ingreso a la UCI:

   El médico tratante se pone en contacto con el equipo de estudio que inicia el procedimiento de consentimiento diferido. Durante el período de consentimiento diferido, un miembro del equipo del estudio intentará comunicarse periódicamente con el representante legal del paciente para obtener el consentimiento.

2. Consentimiento informado El investigador entrega la información del paciente y la declaración de consentimiento al representante legal del paciente respondiendo cualquier pregunta sobre el estudio que pueda tener y brindando información adicional cuando se le solicite. El representante legal tiene al menos 6 horas para leer y considerar si otorga su consentimiento. El formulario de consentimiento informado se firma dentro de las 48 horas posteriores al ingreso en la UCI.