기계 환기 COVID-19 환자의 정맥 Imatinib (INVENT COVID)

1. 소개

   1.1 COVID-19로 인한 ARDS 발생 배경

   COVID-19 대유행으로 ICU에 입원하는 ARDS 환자의 예상치 못한 증가로 인해 높은 이환율과 사망률, 전례 없는 의료 자원 소비에 기여했습니다. COVID-19는 비분절 양성 센스 RNA 바이러스인 코로나바이러스(학명: SARS-CoV-2)에 의해 발생합니다. 대부분의 SARS-CoV-2 감염은 무증상 또는 경미한 질병 과정(80%)을 보이지만, COVID-19는 소수의 환자(20%), 특히 고령 환자 또는 폐 또는 심혈관 동반 질환이 있는 환자에서 해로운 과정을 보입니다. 이 경우 COVID-19 감염은 폐포 모세혈관 벽의 손상과 광범위한 폐 모세관 누출이 특징입니다. 폐포 범람은 산소 확산 장애 및 심각한 저산소증 호흡 부전을 초래합니다. 중국 등록부에서 이러한 COVID-19 질병 사례는 낮은 산소 포화도의 경우 '심각'으로 분류되거나 침습적 기계 환기가 필요하거나 다기관 부전이 발생한 경우 '심각'으로 분류되었습니다. 방사선 영상은 폐포 부종과 일치하는 광범위한 젖빛 유리 혼탁을 보여줍니다.

   방사선학적 및 병리학적 검사는 중요한 COVID-19 감염이 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)과 매우 유사한 것으로 나타났습니다. 중환자실에서 치료받은 '위독한' COVID-19 환자의 사망률은 ARDS 환자의 사망률과 비슷합니다. COVID-19 감염으로 병원에 입원한 환자 중 17-35%는 ARDS로 진행되어 ICU 입원 또는 심지어 침습적 기계 환기(29-91%)가 필요합니다. 최근 리뷰에 따르면 사망률은 ICU 환자의 경우 최대 15-20%(입원 환자)에서 심지어 40%까지 증가할 수 있습니다. 이러한 이유로 현재의 COVID-19 대유행은 SARS-CoV2 감염과 같은 동종 병인을 가진 ARDS 발생률을 크게 증가시켰습니다.

   베를린 정의에 따르면, ARDS는 '…급성 미만성 염증성 폐 손상으로 폐 혈관 투과성 증가, 폐 중량 증가, 공기 포화 폐 조직 손실…[함께] 저산소혈증 및 양측 방사선 혼탁 증가, 정맥 혼화 증가와 관련됨 , 생리학적 사강 증가 및 폐 순응도 감소'. 폐부종으로 인한 흉부 영상상 양측 침윤과 기계적 환기에도 불구하고 심각한 저산소혈증이 있는 급성 발병이 특징입니다. 병태생리학적으로, ARDS는 기원이 감염성 및 비감염성일 수 있는 폐의 폐포 상피 및 혈관 내피 손상을 포함하는 압도적인 염증 과정으로부터 발생합니다. ARDS의 초기 단계는 증가된 혈관 투과성으로 인해 단백질이 풍부한 체액으로 폐포 범람을 특징으로 합니다. 폐부종은 낮은 폐 순응도, 심한 저산소혈증, 흉부 방사선 사진에서 양측 침윤의 임상 증상으로 이어집니다. 그것은 또한 I형 세포의 폐포 상피 손상으로 이어지며, 이는 폐부종에 추가로 기여합니다. 수십 년간의 노력에도 불구하고 현재 ARDS에서 폐혈관 투과성을 표적으로 하는 등록된 약물은 없습니다.

   '중증' COVID-19 환자의 현재 치료는 산소 보충, 이뇨제 및 (비)침습적 기계 환기를 포함한 보조 조치로 구성됩니다. 현재 가이드라인에서는 저산소증 환자에게 덱사메타손과 렘데시비르를 처방하고 있습니다. 렘데시비르와 덱사메타손은 각각 바이러스 복제 및 염증 손상과 같은 COVID-19의 주요 병태생리학적 과정을 표적으로 하지만, 현재 폐혈관 누출 및 부종을 역전시키기 위한 약리학적 개입의 입증된 이점은 없습니다.

   1.2 개입의 근거 이전 연구에서는 항백혈병 약물인 imatinib이 염증 자극 동안 폐혈관 누출과 폐포 부종을 효과적이고 일관되게 보호한다는 것을 보여줍니다. 2008년 광범위한 폐부종으로 인한 급성 호흡 부전 환자는 급성 호흡 부전 자체가 아닌 다른 적응증에 대해 이마티닙 메실레이트로 치료를 받았습니다. 그러나 imatinib 치료(200mg/일)를 시작한 후 호흡 부전이 놀라울 정도로 빠르게 회복되었습니다. 호흡 부전의 역전은 방사선 영상에서 폐부종의 감소와 병행하여 imatinib이 폐 내피 장벽을 직접 보호한다는 가설을 낳았습니다. imatinib의 이러한 예상치 못한 효과는 2008년에 발표되었습니다. 이 가설은 여러 조건에서 내피 장벽 기능에 대한 imatinib의 효과를 평가하는 광범위한 전임상 연구에서 테스트되었습니다. 이러한 연구는 imatinib이 여러 유형의 내피 세포와 다양한 염증 매개체를 사용하는 시험관 내 모델과 혈관 누출에 대한 다양한 동물 모델을 사용하는 생체 내 모두에서 염증 조건 하에서 내피 장벽을 보호한다는 것을 입증했습니다. imatinib의 보호 효과는 독립적인 연구 그룹의 여러 연구에서 확인되었습니다.

   내피 장벽에 대한 imatinib의 보호 효과에 대한 첫 번째 증례 보고서 및 전임상 증거가 발표된 후 독립 병원에서 환자 1명에서 imatinib(300mg/일)이 급성 호흡 부전의 임상적 개선과 관련이 있었습니다. 또한, 이매티닙은 연구자 병원의 추가 환자 2명에게 자비로운 사용 환경에서 사용되었습니다. 두 경우 모두 이마티닙 요법(200-400mg/일)을 시작한 후 혈관 누출 및/또는 호흡 부전이 역전되었습니다. 이러한 사례는 주의해서 해석해야 하지만 폐혈관 누출 및/또는 호흡 부전에 대한 imatinib의 유익한 효과를 일관되게 시사합니다. 현재까지 COVID-19 폐렴을 성공적으로 치료하기 위해 경구용 이마티닙을 사용한 한 사례 보고서가 발표되었습니다. 내피 수준 2-10μM에서 이마티닙의 보호 효과는 CML(2-5μM)에 대해 이마티닙으로 치료받은 환자에서 발견된 혈장 수준과 비슷한 농도에서 발견되었으며, 이는 이마티닙의 정기적인 투여 계획이 보호 효과를 유도하기에 충분함을 나타냅니다. 내피 장벽에. 실제로, COVID-19로 입원한 환자에서 경구용 이마티닙 메실레이트의 효과를 평가하는 COUNTER-COVID 연구의 예비 데이터는 경구로 하루 400mg을 투여하면 위에서 설명한 목표 수준에 도달하기에 충분하다는 것을 보여줍니다.

   내피 장벽에 대한 이마티닙의 최적 보호 효과가 2-10μM 범위라는 관찰과 정맥 이마티닙 후의 이전 약동학 연구를 기반으로 연구자들은 200mg b.i.d.의 투여 계획을 제안합니다. 이 투약 계획은 이전 시험관 내 연구에서 발견된 2-10μM 범위에 해당하는 혈장 수준을 제공하는 것으로 나타났습니다. 현재 연구는 EVLWi로 측정한 폐부종에 대한 정맥 주사 이마티닙의 효과를 평가할 것입니다. 현재 연구에서 정맥내 imatinib의 사용을 유도하는 몇 가지 주장: 1) 대부분의 ICU 환자가 삽관을 받기 때문에 경구 투여는 최적이 아닙니다. 2) 기계적 환기를 받는 중환자실 환자의 장내 흡수는 종종 장 부종으로 인해 손상됩니다. 3) 정맥 투여에 의해 이마티닙은 표적 기관, 즉 내피에 직접 도달하므로 더 적은 용량과 더 적은 부작용이 필요합니다. 투약 및 투여 경로에 대한 자세한 분석은 조사자 브로셔에서 제공됩니다.

   안전성과 관련하여 imatinib은 면역 ​​반응에 약간의 영향을 미치거나 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 백혈병 세포를 대상으로 개발되었지만, 이마티닙은 건강한 백혈구에 거의 영향을 미치지 않으며 이마티닙으로 치료받은 환자의 림프구에서 정상적인 림프구 반응이 관찰되었습니다. 현재 프로토콜과 특히 관련이 있는 것은 imatinib을 사용한 치료가 1차 바이러스 감염의 제어에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 연구자들은 폐 손상의 건강한 지원자 모델에서 imatinib이 건강한 인간 피험자의 LPS 흡입에 대한 면역 반응에 영향을 미치지 않는다는 것을 입증했습니다. 마지막으로, 저산소혈증으로 병원에 입원한 COVID-19 환자를 대상으로 경구용 이마티닙을 테스트하는 COUNTER-COVID 연구의 첫 번째 중간 분석에서는 처음 140명의 환자를 포함시킨 후 안전 문제가 나타나지 않았습니다.

   전반적으로 실질적인 증거는 이마티닙이 ARDS와 같은 SARS-CoV2의 폐 합병증 치료를 위한 이상적인 후보라는 것을 나타냅니다. 이는 혈관 누출 및 폐포 부종으로부터 보호하여 저산소성 호흡 부전을 감소시키기 때문입니다. 현재 연구는 COVID-19 ARDS에서 폐혈관 누출에 대한 정맥 내 imatinib의 효과를 직접 측정하고자 합니다. COVID-19는 ARDS의 동종 원인을 제공하지만, 사용 가능한 증거에 따르면 다른 원인으로 인한 ARDS는 imatinib과 유사하게 반응합니다. 따라서 폐혈관 누출을 역전시키는 화합물의 식별은 COVID-19 ARDS를 훨씬 능가하는 이점이 있을 수 있으며 다른 형태의 ARDS에 대한 첫 번째 치료법도 제공할 수 있습니다.

2. 목표

   주요한:

   • 효능: COVID-19 관련 ARDS가 있는 침습적 기계 환기 대상자에서 혈관외 폐수 발생을 제한하는 표준 치료와 비교하여 정맥 내 이마티닙의 효과를 평가합니다.

   중고등 학년:

   • 효능: COVID-19 관련 ARDS가 있는 기계 환기 대상자에서 환자 결과에 대한 치료 표준과 비교하여 정맥 이마티닙의 효과를 평가합니다.
   • 안전성: COVID-19 관련 ARDS가 있는 기계 환기 대상자에서 치료 표준과 비교하여 정맥 이마티닙의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해
   • 약동학: COVID-19 관련 ARDS 환자에서 이마티닙 약동학을 결정합니다.

3. 연구 설계 이것은 COVID-19 관련 ARDS가 있는 침습적 기계 환기 대상자를 대상으로 정맥 내 imatinib mesylate와 위약을 비교하는 무작위, 이중 맹검, 평행 그룹, 위약 대조, 다중 센터 임상 연구입니다. 이 연구는 90명의 피험자를 등록할 것입니다(45명의 피험자/치료군; 샘플 크기 계산 참조). 이 2군 연구에서 적격 대상자는 1:1 비율로 이마티닙 메실레이트 또는 위약을 받도록 무작위로 할당됩니다. 중요한 것은 채용이 미리 정의된 임계값 아래로 떨어지면 모든 원인의 ARDS로 포함이 확장된다는 것입니다(포함 기준 참조). 위약 치료에 대한 무작위 배정 외에, 모든 피험자는 치료 표준으로 현지 치료 프로토콜을 사용하여 치료를 받게 됩니다. 각 참여 센터에서 표준 치료 프로토콜에는 다음이 포함될 수 있습니다. 렘데시비르 및 덱사메타손), 낮은 일회 호흡량 환기, 보존적 수액 관리 및 지속적으로 낮은 PaO2/FiO2의 경우 엎드린 체위.

   자격 기준 및 결과 측정에 대해서는 별도 섹션을 참조하십시오.

4. 샘플 크기 계산 연구에 포함될 예정인 피험자의 수는 위약군에 45명의 피험자와 imatinib mesylate 군에 45명의 피험자를 포함하여 90명입니다.

   샘플 크기 계산은 다음 공식으로 수행되었습니다. zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, 여기서 zα/2-zπ = 2,8 = 80%). 0일과 4일 사이의 EVLWi의 변화(Δ)가 주요 결과입니다. 연구자들은 중등도-중증 ARDS 환자에 대해 이전에 설명한 바와 같이 기준선 EVLWi가 약 17ml/kg이 될 것으로 예상합니다. 위약 그룹에서 ΔEVLW 0일 및 4일은 협력 그룹의 이전 문헌에 기초하여 0.5(μ1)일 것으로 예상됩니다. imatinib 그룹에서 ΔEVLWi는 -4(μ2)가 될 것으로 예상됩니다. 이것은 다른 임상 연구에서 ARDS 사망률을 독립적으로 예측하는 것으로 밝혀졌기 때문에 임상적으로 관련된 차이로 간주됩니다. 예상되는 치료 효과는 전임상 데이터에서 관찰된 이마티닙 효과(혈관 누출 25% 감소)를 기반으로 합니다. ΔEVLWi의 시그마(σ)는 이전 EVLWi 연구를 기반으로 7.0으로 설정됩니다. 위의 방정식을 사용하면 38개 주제/암으로 76개 주제가 산출됩니다. 탈락률 15%를 감안해 총 90명을 모집한다.

5. 피험자의 치료

   5.1 조사 제품/치료 피험자는 7일 동안 imatinib 정맥 주사(200mg bid) 또는 위약을 투여하기 위해 1:1 무작위 배정을 받게 됩니다.

   5.2 상호 작용 Imatinib은 CYP3A4 및 P-gp의 기질입니다. CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C9를 억제합니다.

   연구 모집단과 가장 관련성이 높은 상호 작용은 다음과 같습니다.

   • CYP3A4의 강력한 유도. 다음 약물은 연구에 금기입니다: Carbamazepine, efavirenz, enzalutamide, phenobarbital, phenytoin, hypericum, mitotane, nevirapine, primidone, rifabutin, rifampicin.

   • CYP3A4 억제. 일반적으로 이마티닙은 신진대사를 위해 CYP3A4 이외의 효소에 의존할 수 있기 때문에 CYP3A4 억제에 상대적으로 둔감합니다. 따라서 조정할 필요는 없지만 eCRF에 다음 약물을 기록하는 것이 중요합니다.
   • 이마티닙은 항응고제, 사이클로스포린, 심바스타틴 등을 포함한 다른 CYP3A4, CYP2D6 및 CYP2C9 의존 약물의 농도를 변경할 수 있습니다. 모든 관련 공동 약물이 등록됩니다.

6. 조사 제품

   6.1 용량 및 투여 25ml 용량의 IMP를 정맥 주입으로 2시간에 걸쳐 투여합니다. 이것은 200mg imatinib(100mg/h) 또는 25ml 위약(12.5ml/h) 용량에 해당합니다. 치료는 최대 7일 동안 또는 환자가 더 이른 경우 중환자실에서 퇴원할 때까지 하루에 두 번(400mg 일일 imatinib 용량) 투여됩니다. IMP의 첫 번째 용량은 무작위 배정 후 가능한 한 빨리 1일에 발생합니다. IMP는 아침 06:00 - 10:00, 저녁 18:00 - 22:00 사이에 12시간(± 2시간) 간격으로 투여해야 합니다. 1일차에 IMP의 첫 번째 용량은 04:00~12:00(08:00±4h) 사이에 투여하고 두 번째 용량은 16:00~24:00(20:00±4h) 사이에 투여할 수 있습니다. 1일 12:00 이후에 치료를 시작하는 환자는 IMP를 1회만 투여해야 합니다(16:00~24:00 사이).

7. 무작위화, 눈가림 및 치료 할당 무작위화: 무작위화 전에 연구 의사는 모든 포함 및 제외 기준을 확인하고 이를 웹 기반 응용 프로그램(Castor)에 입력합니다. PiCCO 카테터의 스크리닝 및 배치는 연기된 동의 절차의 일부로 수행됩니다. 적격 기준을 충족하는 피험자의 경우 환자의 법정 대리인에게 사전 동의를 요청합니다(§11.2.2). 정보에 입각한 동의가 제공되면 피험자는 무작위로 1:1로 위약 또는 이마티닙을 투여받게 됩니다. 무작위화는 참여 센터별로 층화와 함께 가변 블록 크기를 사용하여 Castor를 통해 이루어집니다. 약사는 약을 조제하기 전에 관련 약물 상호 작용을 확인합니다.

   맹검: 피험자, 임상 직원 및 조사자는 연구 약물에 대해 눈이 멀게 됩니다. 내용물이 외부에서 보이지 않도록 IMP가 들어있는 주사기를 가리는 것이 보장됩니다.

   코드 해독은 다음과 같은 상황에서 허용됩니다.

   • 치료 할당에 대한 지식이 필요한 의료 응급 상황에 처한 개인의 치료.

   • 예상되지 않은 심각한 부작용(SUSAR)이 의심되는 경우, SUSAR 치료에 필요한 경우 피험자의 눈가림이 해제됩니다.

   • ICU 직원/연구원이 실수로 연구 약물에 노출된 경우.

8. 안전 보고

   8.1 피험자 안전상의 이유로 일시적 중단 WMO의 섹션 10, 하위 섹션 4에 따라, 연구의 지속이 피험자의 건강이나 안전을 위태롭게 할 충분한 근거가 있는 경우 의뢰자는 연구를 중단할 수 있습니다. 스폰서는 그러한 조치의 이유를 포함하여 일시적인 중단에 대해 부당한 지체 없이 공인된 METC에 통지합니다. 이 연구는 공인된 METC의 추가 긍정적인 결정이 있을 때까지 중단될 것입니다. 조사관은 모든 피험자에게 정보를 제공하도록 주의를 기울일 것입니다.

   8.2 AE, SAE 및 SUSAR: 질병의 특성으로 인해 AE 및 SAE의 발생률과 기저 질환으로 인한 사망 위험이 높습니다(환기 중인 ICU 환자의 병원 사망률은 21%). ARDS 환자를 대상으로 수행된 임상 연구에서 실험실 값과 ECG 값의 편차와 마찬가지로 혈압 및 가스 교환 매개변수의 일시적인 변화를 포함하여 생체 매개변수의 변화가 빈번합니다.

   AE 보고:

   기저 질환(즉, ARDS)의 특성에 내재된 이상 반응의 높은 발생률, 이전 COVID-19 폐렴(COUNTER-COVID 연구)에서 관찰된 이마티닙의 안전성, 활력 징후 및 혈액 및 ECG 매개변수를 eCRF의 안전 지표로 사용하는 경우 조사자는 다음 이벤트를 제외하고 표준 방식으로 AE를 보고하지 않을 것을 제안합니다.

   • 조영제에서 발견되는 폐색전증은 흉부 CT를 향상시켜 폐 순환 불안정을 유발하지 않습니다.

   • 항생제 치료를 시작해야 하는 감염 발생

   • 피부 발진을 포함하되 이에 국한되지 않는 생명을 위협하지 않는 주입 반응.

   SAE 보고:

   기저 질환(즉, ARDS)의 특성에 내재된 이상 반응의 높은 발생률과 이전 COVID-19 폐렴(COUNTER-COVID 연구)에서 관찰된 이마티닙의 안전성을 고려할 때, 조사관은 모든 심각한 부작용을 보고하지 않을 것을 제안합니다. SAE로 이벤트.

   다음 SAE가 보고됩니다.

   • 모든 원인으로 인한 사망

   • 심폐: 체외막 산소화의 필요성; CPR 또는 의학적 소생술이 필요한 부정맥과 같은 심장 사건; 생명을 위협하는 순환기 또는 폐 불안정성을 동반한 혈전색전증

   • 수혈이나 수술이 필요한 자연 출혈.

   • 심근 경색증

   • 신장: 신장 대체 요법의 필요성

   • 간: 간부전(간 SOFA 점수 >4)

   • 혈액학: 혈소판 감소증(<50^109/L), 미만성 혈관내 응고, 백혈구 감소증(<2^109/L), 빈혈(헤모글로빈 <4mmol/L).

   • 중추신경계: 두개내 출혈 또는 허혈성 뇌졸중.
   • 추가적인 승압제, 수액 지원, 코르티코스테로이드 및 항히스타민제를 포함하여 기존 집중 치료 치료의 강화가 필요한 생명을 위협하는 주입 반응.
   • "의학적 이상"으로 판단되는 예상치 못한 중대한 사건.

   의심되는 예상치 못한 심각한 부작용(SUSAR) 보고:

   • METC에서 평가한 이 임상 시험 중에 발생한 SUSAR;
   • 동일한 스폰서 및 동일한 의약품을 사용한 다른 임상 시험에서 발생했으며 METC에서 평가한 이 임상 시험에 관련된 피험자의 안전에 영향을 미칠 수 있는 SUSAR.

10. 통계 분석 통계 분석은 프로그램 SPSS 버전 22.0 또는 R을 사용하여 수행됩니다. 연속 데이터는 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 정규 분포에 대해 테스트됩니다. 정규 분포의 경우 연속 데이터는 평균±표준편차로, 비정규 분포의 경우 연속 데이터는 중앙값±사분위간(IQR) 범위로 표시됩니다. 범주형 데이터는 절대값(%)으로 표시됩니다. 연속 변수와 범주형 데이터는 표와 그림으로 정량적으로 표시됩니다. 누락된 데이터는 데이터를 검색하기 위해 최대한의 노력을 기울인 후에 허용됩니다.

10.1 1차 연구 매개변수 1차 종점은 1일(기준선)과 4일 사이의 혈관외 폐수 지수(ΔEVLWi)의 변화입니다. 1차 종점은 비정규 분포의 경우 평균 ± 표준 편차로 표시됩니다. 연속 데이터는 중앙값 ± 사분위수(IQR) 범위로 표시되며 비정규 분포의 경우 t-테스트 또는 Mann-Whitney U 테스트를 사용하여 통계적 차이를 테스트합니다. 또한 ANCOVA 분석이 수행됩니다.

10.2 2차 연구 매개변수 모든 매개변수에 대해 위약과 이마티닙 그룹 간에 통계적 비교가 수행됩니다.

Ctrough에서 이마티닙의 혈장 농도는 평균, SD, 최소, 최대 및 중앙값을 포함하는 기술 통계로 설명됩니다.

11. 윤리적 고려 사항 11.1 규정 성명 정보에 입각한 동의, 윤리 검토 및 데이터 관리의 일반 원칙은 GCP(Good Clinical Practice)와 일치합니다. 이 연구는 헬싱키 선언(2013)의 원칙과 인간 피험자를 포함하는 의학 연구법(WMO)에 따라 수행될 것입니다.

11.2 모집 및 동의 11.2.1 모집 대상자는 AMC, 위치 AMC 및 VUMC, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, 위치 Amsterdam Oost의 비상 부서에서 모집됩니다. 두 개의 추가 센터가 고려 중입니다. 최소 5개의 활성 센터와 18개월의 예상 시험 기간, 90명의 피험자 포함 목표 수를 사용하여 센터당 90/5=18명의 피험자를 등록해야 하며 이는 <0.25 피험자에 해당합니다. /센터/주. AMC와 VUMC를 대표 병원으로 볼 때, 요구되는 포함/센터 비율은 현재 제시/센터 비율보다 훨씬 낮습니다.

11.2.2 연기된 동의 이 시험에 대해 연기된 동의가 요청되고 연구자는 유사한 환자 코호트에서 현재 실행 중인 환기 시험과 유사하게 WMO의 6조 4항에 명시된 의학 연구의 동의를 위한 긴급 절차에 호소합니다. , '급성 호흡곤란 증후군(RELAx)이 없는 환자의 REstricted 대 Liberal 양성 호기말 압력' - 다기관 무작위 대조 시험(NL60402.018.17).

폐혈관 누출은 ARDS 과정 초기에 관찰되는 현상입니다. 이전에는 초기 '삼출성' 단계(ARDS 과정의 처음 3-5일)는 '재조직화/증식' 단계(5일 및 이후 질병 과정)와 구별되었습니다. 이러한 구분은 공식적으로 폐기되었지만 일반적으로 ARDS의 초기 과정은 폐혈관 누출 및 폐포 삼출물을 특징으로 하며 폐부종이 저산소혈증의 주요 원인인 것으로 받아들여지고 있습니다. 전임상 및 초기 임상 데이터를 기반으로 환자가 특히 초기 삼출 단계에서 이마티닙의 혈관 보호 효과로부터 혜택을 받을 가능성이 있습니다. 이 삼출성 단계의 짧은 기간(일)은 폐포모세혈관 장벽을 보존하거나 복원하기 위한 요법을 적용할 기회가 제한되어 있음을 나타냅니다. 이러한 이유로 연구자들은 가능한 한 빨리(즉, ICU 입원 후 48시간 이내) imatinib로 혈관 보호 치료를 시작하는 것이 가장 중요하다고 생각하며, 그렇게 하지 않으면 이 시험의 유효성이 크게 감소합니다. 또한 개입의 잠재적 이점(주어진 임상시험 외부에서는 사용할 수 없음)은 초기 단계에서 가장 높을 가능성이 높습니다.

ARDS로 ICU에 입원한 피험자는 예외 없이 정보에 입각한 동의를 할 능력이 없습니다. WGBO에 따라 법정대리인의 역할을 할 수 있는 사람은 사전 정의된 대리인, 남편 또는 아내, 등록된 파트너 또는 기타 동거인, 부모 또는 자녀, 형제 또는 자매, 부수적으로 판사가 임명한 큐레이터입니다. 그러나 이러한 상황에서 법적 대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 얻는 것은 숙련된 연구팀이더라도 일반적으로 많은 시간이 걸립니다(텍스트 상자 A 참조). 그 이유는 입원 후 48시간 이내에 법정대리인이 부재하고 ICU에 입원한 직후 법정대리인이 임상시험 참여보다 환자의 안녕에 훨씬 더 관심을 갖기 때문입니다.

이러한 이유로 조사관은 연기 동의를 사용하기로 선택합니다. 이 경우 법적 대리인의 정보에 입각한 동의를 가능한 한 빨리 얻어야 하지만 항상 삽관 후 48시간 이내에 해야 합니다. 연기된 동의를 기다리는 동안 피험자는 선별 검사와 첫 번째 기준선 측정을 받게 됩니다. PiCCO 카테터가 배치되고(아직 배치되지 않은 경우) 기준선 EVLW 및 PCP 측정과 하위 모집단의 흉부 초음파가 수행됩니다. 중심 정맥 카테터의 배치는 삽관 환자의 표준 치료의 일부입니다. 연기 동의가 제공되면 환자는 첫 번째 IMP 용량의 무작위 배정 및 투여를 통해 연구 참여를 계속합니다. 최초 48시간 이내에 법정대리인 부재로 인한 유예 동의를 받지 못하거나 법정대리인이 48시간 내에 참여를 거부하는 경우 환자는 등록되지 않으며 선별검사 데이터는 더 이상 사용되지 않습니다. 이 경우 PiCCO 카테터는 표준 치료의 일부로 동맥 라인으로 사용되어 연구 적격성을 평가하는 데 필요한 절차를 제외하고 표준 치료 외에 순 추가 연구 절차가 없습니다.

환자가 병원에 ​​있는 동안 충분히 회복하고 의사 결정 능력을 회복하는 경우 환자에게 추가 동의를 구할 것입니다.

11.2.3 유예 동의를 얻기 전에 사망한 피험자에 대한 동의 없음 법적 대리인으로부터 사전 동의를 얻기 전에 환자가 사망한 경우 조사관은 스크리닝 및 기준선에서 수집된 데이터를 더 이상 사용하지 않을 것을 제안합니다. 이는 심사 불합격으로 기록되며, 불합격 사유가 기록됩니다.

11.2.4 결론 연기 동의 인공호흡이 필요한 중환자는 예외 없이 ICU 입소 시점에 정보에 입각한 동의를 할 수 없습니다. 환자 선별, 적격성 확인 및 "정상 동맥 라인" 대신 PICCO 카테터 배치는 연구 절차의 일부이지만 법적 대리인으로부터 정보에 입각한 동의를 얻을 때까지 기다릴 수 없습니다. 따라서 연기 동의 절차는 현재 연구와 관련이 있습니다. IStudy 약물은 정보에 입각한 동의 후에만 투여됩니다.

11.2.5 동의 절차

연구대상자 모집은 다음과 같습니다.

1. 피험자의 접근 방식(환자가 연구 참여 후보인 경우)

   1. 중환자실 입원 시 법정대리인이 출석/접수할 수 있는 경우:

      치료 의사는 법적 대리인에게 자격이 될 수 있는 임상 시험 참여를 고려하고 연구 팀 구성원이 연락할 수 있도록 허가를 받을 수 있는지 묻습니다.

   2. ICU 입원 시 법적 대리인이 없거나 접근할 수 없는 경우:

   치료 의사는 연기된 동의 절차를 시작하는 연구 팀에 연락합니다. 유예 동의 기간 동안 연구 팀원은 동의를 얻기 위해 정기적으로 환자의 법적 대리인에게 연락을 시도합니다.

2. 정보에 입각한 동의 조사관은 환자 정보와 동의서를 환자의 법적 대리인에게 제공하고 그들이 가질 수 있는 연구에 대한 질문에 답하고 요청 시 추가 정보를 제공합니다. 법정대리인은 최소 6시간의 시간을 갖고 동의 여부를 숙지합니다. 정보에 입각한 동의서는 ICU 입원 후 48시간 이내에 서명됩니다.