Intravenöses Imatinib bei maschinell beatmeten COVID-19-Patienten (INVENT COVID)

1. EINLEITUNG

   1.1 Hintergrund von ARDS aufgrund von COVID-19

   Die COVID-19-Pandemie hat zu einem unerwarteten Anstieg der Zahl der Patienten mit ARDS geführt, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, was zu einer hohen Morbidität und Mortalität sowie zu einem beispiellosen Verbrauch medizinischer Ressourcen beigetragen hat. COVID-19 wird durch ein Coronavirus (wissenschaftlicher Name: SARS-CoV-2) verursacht, ein nicht segmentiertes RNA-Virus mit positivem Sinn. Obwohl die meisten SARS-CoV-2-Infektionen asymptomatisch oder mild verlaufen (80 %), verläuft COVID-19 bei einer Minderheit der Patienten (20 %) nachteilig, insbesondere bei älteren Patienten oder Patienten mit pulmonalen oder kardiovaskulären Begleiterkrankungen. In diesen Fällen ist die COVID-19-Infektion durch eine Schädigung der alveolokapillaren Wand und ein ausgedehntes Lungenkapillarleck gekennzeichnet. Die alveoläre Flutung führt zu einer Beeinträchtigung der Sauerstoffdiffusion und einem schweren hypoxämischen Atemversagen. In chinesischen Registern wurden diese Fälle der COVID-19-Erkrankung entweder als „schwer“ bei niedriger Sauerstoffsättigung oder „kritisch“ eingestuft, wenn eine invasive mechanische Beatmung erforderlich war oder ein Multiorganversagen auftrat. Die radiologische Bildgebung zeigt ausgedehnte Milchglastrübungen, die mit einem Alveolarödem übereinstimmen.

   Sowohl radiologische als auch pathologische Untersuchungen zeigten, dass kritische COVID-19-Infektionen dem akuten Atemnotsyndrom (ARDS) sehr ähnlich sind, einem Zustand, der durch eine Schädigung der alveolokapillaren Membran durch verschiedene Beleidigungen gekennzeichnet ist. Die Mortalität bei auf der Intensivstation behandelten „kritischen“ COVID-19-Patienten ist vergleichbar mit der Mortalität bei ARDS-Patienten. Von den Patienten, die mit einer COVID-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden, entwickeln 17–35 % ein ARDS, das eine Aufnahme auf der Intensivstation oder sogar eine invasive mechanische Beatmung erfordert (29–91 %). Jüngsten Übersichten zufolge kann die Mortalität bis zu 15-20 % (Krankenhauspatienten) und sogar 40 % bei Intensivpatienten betragen. Aus diesen Gründen hat die aktuelle COVID-19-Pandemie zu einem enormen Anstieg der Inzidenz von ARDS mit einer homogenen Ätiologie, d. h. einer SARS-CoV2-Infektion, geführt.

   Nach der Berliner Definition ist ARDS „… eine akute diffuse, entzündliche Lungenschädigung, die zu einer erhöhten Lungengefäßpermeabilität, einem erhöhten Lungengewicht und einem Verlust von belüftetem Lungengewebe führt … [mit] Hypoxämie und bilateralen Röntgentrübungen, verbunden mit einer erhöhten venösen Beimischung , erhöhter physiologischer Totraum und verringerte Lungencompliance'. Es ist gekennzeichnet durch einen akuten Beginn mit bilateralen Infiltraten in der Thoraxbildgebung aufgrund eines Lungenödems und mit schwerer Hypoxämie trotz mechanischer Beatmung. Pathophysiologisch resultiert ARDS aus einem überwältigenden Entzündungsprozess, der eine alveoläre Epithel- und vaskuläre Endothelverletzung in der Lunge umfasst, die infektiösen und nicht-infektiösen Ursprungs sein kann. Die frühe Phase des ARDS ist durch eine Überschwemmung der Alveolen mit proteinreicher Flüssigkeit aufgrund erhöhter Gefäßpermeabilität gekennzeichnet. Das Lungenödem führt dann zur klinischen Manifestation einer schlechten Lungencompliance, einer schweren Hypoxämie und bilateralen Infiltraten im Thoraxröntgenbild. Es führt auch zu einer Schädigung des Alveolarepithels von Typ-I-Zellen, was weiter zum Lungenödem beiträgt. Trotz jahrzehntelanger Bemühungen gibt es derzeit kein zugelassenes Medikament, das auf die pulmonale Gefäßpermeabilität bei ARDS abzielt.

   Die derzeitige Behandlung von Patienten mit „kritischem“ COVID-19 besteht aus unterstützenden Maßnahmen, einschließlich Sauerstoffergänzung, Diuretika und (nicht)-invasiver mechanischer Beatmung. Aktuelle Leitlinien schreiben Dexamethason und Remdesivir für Patienten mit Hypoxämie vor. Obwohl Remdesivir und Dexamethason auf wichtige pathophysiologische Prozesse von COVID-19 wie Virusreplikation bzw. Entzündungsschäden abzielen, gibt es derzeit keinen nachgewiesenen Nutzen einer pharmakologischen Intervention zur Umkehrung von Lungengefäßlecks und -ödemen.

   1.2 Gründe für die Intervention Frühere Studien zeigen, dass das Anti-Leukämie-Medikament Imatinib bei entzündlichen Reizen effektiv und konsistent vor Lungengefäßlecks und Alveolarödemen schützt. Im Jahr 2008 wurde ein Patient mit akutem Lungenversagen aufgrund eines ausgedehnten Lungenödems mit Imatinibmesylat für eine andere Indikation als das akute Lungenversagen selbst behandelt. Auf den Beginn der Behandlung mit Imatinib (200 mg/Tag) folgte jedoch eine überraschend schnelle Umkehrung der Ateminsuffizienz. Die Umkehrung der respiratorischen Insuffizienz ging mit einer Abnahme des Lungenödems in der radiologischen Bildgebung einher, was zu der Hypothese führte, dass Imatinib die pulmonale endotheliale Barriere direkt schützt. Diese unerwartete Wirkung von Imatinib wurde 2008 veröffentlicht. Die Hypothese wurde in einer umfangreichen präklinischen Studie getestet, in der die Wirkung von Imatinib auf die endotheliale Barrierefunktion bei mehreren Erkrankungen bewertet wurde. Diese Studien zeigten, dass Imatinib die Endothelbarriere unter entzündlichen Bedingungen schützt, sowohl in In-vitro-Modellen mit mehreren Arten von Endothelzellen und verschiedenen Entzündungsmediatoren als auch in vivo unter Verwendung verschiedener Tiermodelle für Gefäßleckagen. Die Schutzwirkung von Imatinib wurde durch mehrere Studien unabhängiger Forschungsgruppen bestätigt.

   Nach der Veröffentlichung des ersten Fallberichts und dem präklinischen Nachweis einer schützenden Wirkung von Imatinib auf die Endothelbarriere wurde Imatinib (300 mg/Tag) bei einem Patienten in einem unabhängigen Krankenhaus mit einer klinischen Besserung des akuten Lungenversagens in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurde Imatinib bei 2 weiteren Patienten im Krankenhaus der Prüfärzte in einer Compassionate-Use-Einstellung angewendet – in beiden Fällen folgte auf den Beginn der Imatinib-Therapie (200-400 mg/Tag) die Umkehrung des vaskulären Lecks und/oder der Ateminsuffizienz. Obwohl diese Fälle mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weisen sie durchweg auf eine vorteilhafte Wirkung von Imatinib auf Lungengefäßlecks und/oder Atemversagen hin. Bisher wurde ein Fallbericht veröffentlicht, in dem orales Imatinib zur erfolgreichen Behandlung von COVID-19-Pneumonie verwendet wurde. Die Schutzwirkung von Imatinib auf Endothelspiegel von 2-10 μM wurde bei Konzentrationen festgestellt, die mit Plasmaspiegeln vergleichbar sind, die bei Patienten gefunden wurden, die mit Imatinib gegen CML (2-5 μM) behandelt wurden, was darauf hinweist, dass regelmäßige Dosierungsschemata von Imatinib ausreichen, um seine Schutzwirkung zu induzieren an der Endothelbarriere. Tatsächlich zeigen vorläufige Daten aus der COUNTER-COVID-Studie, die die Wirkung von oralem Imatinibmesylat bei Krankenhauspatienten mit COVID-19 bewertet, dass eine orale Dosierung von 400 mg/Tag ausreicht, um die oben beschriebenen Zielspiegel zu erreichen.

   Basierend auf den Beobachtungen, dass die optimale Schutzwirkung von Imatinib auf die Endothelbarriere zwischen 2 und 10 μM liegt, schlagen die Forscher zusammen mit früheren pharmakokinetischen Studien nach intravenöser Imatinib ein Dosierungsschema von 200 mg b.i.d. vor. Es wurde gezeigt, dass dieses Dosierungsschema Plasmaspiegel liefert, die dem Bereich von 2–10 μM entsprechen, der in früheren In-vitro-Studien gefunden wurde. Die aktuelle Studie wird die Wirkung von intravenösem Imatinib auf das Lungenödem, gemessen durch EVLWi, bewerten. Mehrere Argumente sprechen für die Anwendung von intravenösem Imatinib in der aktuellen Studie: 1) Da die meisten Intensivpatienten intubiert sind, ist die orale Verabreichung suboptimal. 2) Die Darmaufnahme bei maschinell beatmeten Intensivpatienten ist häufig aufgrund eines Darmödems beeinträchtigt. 3) Durch intravenöse Verabreichung erreicht Imatinib direkt das Zielorgan, d. h. das Endothel, was eine niedrigere Dosierung und weniger Nebenwirkungen erfordert. Eine detaillierte Analyse der Dosierung und des Verabreichungswegs ist in der Prüferbroschüre enthalten.

   Bezüglich der Sicherheit hat sich gezeigt, dass Imatinib nur geringe oder keine Auswirkungen auf die Immunantwort hat. Obwohl Imatinib entwickelt wurde, um auf Leukämiezellen abzuzielen, wirkt es sich kaum auf gesunde Leukozyten aus, und bei Lymphozyten von Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, wurde eine normale Lymphozytenreaktion beobachtet. Von besonderer Bedeutung für das aktuelle Protokoll ist, dass gezeigt wurde, dass die Behandlung mit Imatinib die Kontrolle primärer Virusinfektionen nicht beeinflusst. Die Forscher zeigten in einem Lungenverletzungsmodell mit gesunden Freiwilligen, dass Imatinib die Immunantwort auf die Inhalation von LPS bei gesunden menschlichen Probanden nicht beeinflusste. Schließlich ergab die erste Zwischenanalyse der COUNTER-COVID-Studie, in der orales Imatinib bei COVID-19-Patienten getestet wird, die mit Hypoxämie ins Krankenhaus eingeliefert wurden, keine Sicherheitsbedenken nach Einschluss der ersten 140 Patienten.

   Insgesamt deuten substanzielle Beweise darauf hin, dass Imatinib ein idealer Kandidat für die Behandlung von pulmonalen Komplikationen von SARS-CoV2 wie ARDS ist, da es vor Gefäßleckagen und Alveolarödemen schützt und dadurch hypoxämisches Atemversagen reduziert. Die aktuelle Studie zielt darauf ab, die Wirkung von intravenösem Imatinib auf das Lungengefäßleck bei COVID-19 ARDS direkt zu messen. COVID-19 bietet eine homogene Ursache für ARDS, die verfügbaren Beweise deuten jedoch darauf hin, dass ARDS aufgrund anderer Ursachen ähnlich auf Imatinib ansprechen. Daher kann die Identifizierung einer Verbindung, die Lungengefäßlecks umkehrt, weit über COVID-19 ARDS hinaus von Nutzen sein und auch eine erste Behandlung für andere Formen von ARDS bieten.

2. ZIELE

   Primär:

   • Wirksamkeit: Bewertung der Wirkung von intravenösem Imatinib im Vergleich zur Standardbehandlung auf die Begrenzung der Entwicklung von extravaskulärem Lungenwasser bei invasiv mechanisch beatmeten Patienten mit COVID-19-bedingtem ARDS.

   Sekundär:

   • Wirksamkeit: Bewertung der Wirkung von intravenösem Imatinib im Vergleich zur Standardbehandlung auf die Patientenergebnisse bei mechanisch beatmeten Patienten mit COVID-19-bedingtem ARDS.
   • Sicherheit: Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intravenösem Imatinib im Vergleich zum Behandlungsstandard bei mechanisch beatmeten Probanden mit COVID-19-bedingtem ARDS
   • Pharmakokinetik: Bestimmung der Pharmakokinetik von Imatinib bei Patienten mit COVID-19-bedingtem ARDS.

3. STUDIENDESIGN Dies ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Parallelgruppenstudie zum Vergleich von intravenösem Imatinibmesylat mit Placebo bei invasiv mechanisch beatmeten Patienten mit COVID-19-bedingtem ARDS. In die Studie werden 90 Probanden aufgenommen (45 Probanden/Behandlungsarm; siehe Berechnung der Stichprobengröße). In dieser zweiarmigen Studie werden geeignete Probanden nach dem Zufallsprinzip Imatinibmesylat oder Placebo im Verhältnis 1:1 erhalten. Wichtig ist, dass die Aufnahme auf ARDS aller Ursachen ausgeweitet wird, wenn die Rekrutierung unter einen vordefinierten Schwellenwert fällt (siehe Aufnahmekriterien). Neben der Randomisierung zur Behandlung mit Placebo werden alle Probanden unter Verwendung lokaler Behandlungsprotokolle als Behandlungsstandard betreut. In jedem der teilnehmenden Zentren können Standardbehandlungsprotokolle Folgendes umfassen: COVID-19-spezifische Medikamente (z. Remdesivir und Dexamethason), Beatmung mit niedrigem Tidalvolumen, konservatives Flüssigkeitsmanagement und Bauchlage bei anhaltend niedrigem PaO2/FiO2.

   Zu den Eignungskriterien und Ergebnismessungen siehe separater Abschnitt.

4. BERECHNUNG DER PROBENUMFANGSZAHL Die Anzahl der für die Aufnahme in die Studie vorgesehenen Probanden beträgt 90, darunter 45 Probanden im Placebo-Arm und 45 Probanden im Imatinibmesylat-Arm.

   Berechnungen der Stichprobengröße wurden mit der Formel durchgeführt: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, wobei zα/2-zπ = 2,8 (α = 5 % en π). = 80 %). Die Veränderung (Δ) des EVLWi zwischen Tag 0 und Tag 4 ist das primäre Ergebnis. Die Prüfärzte erwarten, dass der Ausgangs-EVLWi etwa 17 ml/kg beträgt, wie zuvor für Patienten mit mittelschwerem ARDS beschrieben. In der Placebogruppe wird erwartet, dass ΔEVLW an Tag 0 und Tag 4 0,5 (μ1) beträgt, basierend auf früherer Literatur von kooperierenden Gruppen; in der Imatinib-Gruppe wird ein ΔEVLWi von -4 (μ2) erwartet. Dies wird als klinisch relevanter Unterschied angesehen, da festgestellt wurde, dass dieser Unterschied in einer anderen klinischen Studie die ARDS-Mortalität unabhängig vorhersagte. Der erwartete Behandlungseffekt basiert auf dem in präklinischen Daten beobachteten Effekt von Imatinib: 25 %ige Verringerung des Gefäßlecks. Das Sigma (σ) für ΔEVLWi ist auf 7,0 festgelegt, basierend auf früheren EVLWi-Studien. Unter Verwendung der obigen Gleichung ergibt dies 76 Probanden mit 38 Probanden/Arm. Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 15 % werden insgesamt 90 Probanden rekrutiert.

5. BEHANDLUNG VON THEMEN

   5.1 Prüfprodukt/Behandlung Die Probanden werden 1:1 randomisiert, um intravenös Imatinib (200 mg zweimal täglich) oder Placebo für 7 Tage zu erhalten.

   5.2 Wechselwirkungen Imatinib ist ein Substrat für CYP3A4 und P-gp. Es hemmt CYP3A4, CYP2D6 und CYP2C9.

   Zu den relevantesten Wechselwirkungen für die Studienpopulation gehören:

   • Starke Induktion von CYP3A4. Die folgenden Medikamente sind für die Studie kontraindiziert: Carbamazepin, Efavirenz, Enzalutamid, Phenobarbital, Phenytoin, Hypericum, Mitotan, Nevirapin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin.

   • CYP3A4-Hemmung. Im Allgemeinen ist Imatinib relativ unempfindlich gegenüber einer CYP3A4-Hemmung, da Imatinib für seinen Metabolismus auf andere Enzyme als CYP3A4 angewiesen sein kann. Daher besteht kein Anpassungsbedarf, jedoch ist die Erfassung folgender Medikamente im eCRF wichtig: Azole.
   • Imatinib kann die Konzentration anderer CYP3A4-, CYP2D6- und CYP2C9-abhängiger Arzneimittel verändern, einschließlich Antikoagulantien, Cyclosporin, Simvastatin usw. Alle relevanten Komedikationen werden registriert.

6. UNTERSUCHUNGSPRODUKT

   6.1 Dosierung und Verabreichung Ein Volumen von 25 ml IMP wird über 2 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht. Dies entspricht einer Dosis von 200 mg Imatinib (100 mg/h) oder 25 ml Placebo (12,5 ml/h). Die Behandlung wird zweimal täglich (400 mg Imatinib-Gesamtdosis pro Tag) für bis zu 7 Tage oder bis zur Entlassung des Patienten aus der Intensivstation, falls früher, verabreicht. Die erste IMP-Dosis wird so bald wie möglich nach der Randomisierung an Tag 1 verabreicht. IMP sollte im Abstand von 12 Stunden (± 2 Stunden) zwischen 06:00 - 10:00 Uhr morgens und 18:00 - 22:00 Uhr abends verabreicht werden. An Tag 1 kann die erste IMP-Dosis zwischen 04:00 und 12:00 (08:00 ± 4 h) und die zweite Dosis zwischen 16:00 und 24:00 (20:00 ± 4 h) verabreicht werden. Patienten, die die Behandlung nach 12:00 Uhr an Tag 1 beginnen, sollten nur eine Dosis IMP erhalten (zwischen 16:00 und 24:00 Uhr).

7. Randomisierung, Verblindung und Behandlungszuteilung Randomisierung: Vor der Randomisierung überprüft der Studienarzt alle Ein- und Ausschlusskriterien und gibt diese in die webbasierte Anwendung (Castor) ein. Das Screening und die Platzierung des PiCCO-Katheters werden im Rahmen eines aufgeschobenen Einwilligungsverfahrens durchgeführt. Für Probanden, die die Eignungskriterien erfüllen, wird der gesetzliche Vertreter des Patienten um eine informierte Zustimmung gebeten (§11.2.2). Wenn die Einverständniserklärung erteilt wird, werden die Probanden 1:1 randomisiert, um Placebo oder Imatinib zu erhalten. Die Randomisierung erfolgt über Castor unter Verwendung variabler Blockgrößen mit Stratifizierung pro teilnehmendem Zentrum. Der Apotheker prüft relevante Arzneimittelwechselwirkungen, bevor er Medikamente ausgibt.

   Verblindung: Probanden, klinisches Personal und Prüfärzte werden für die Studienmedikation verblindet. Die Verblindung wird gewährleistet, indem die Spritzen mit dem IMP so abgedeckt werden, dass der Inhalt von außen nicht sichtbar ist.

   Das Knacken von Codes ist unter folgenden Umständen erlaubt:

   • Behandlung einer Person in einem medizinischen Notfall, bei der die Kenntnis der Behandlungsverteilung erforderlich ist.

   • Im Falle einer vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung (SUSAR) wird der Proband entblindet, wenn dies für die Behandlung der SUSAR erforderlich ist.

   • Für den Fall, dass das Personal/der Forscher der Intensivstation versehentlich der Studienmedikation ausgesetzt wird.

8. SICHERHEITSMELDUNG

   8.1 Vorübergehende Unterbrechung aus Gründen der Probandensicherheit Gemäß § 10 Abs. 4 WMO kann der Sponsor die Studie aussetzen, wenn hinreichende Gründe dafür vorliegen, dass die Fortsetzung der Studie die Gesundheit oder Sicherheit der Probanden gefährden wird. Der Sponsor wird das akkreditierte METC unverzüglich über eine vorübergehende Einstellung unter Angabe des Grundes für eine solche Maßnahme informieren. Die Studie wird bis zu einer weiteren positiven Entscheidung des akkreditierten METC ausgesetzt. Der Ermittler wird dafür sorgen, dass alle Probanden auf dem Laufenden gehalten werden.

   8.2 UEs, SUEs und SUSARs: Aufgrund der Art der Erkrankung ist die Inzidenz von UEs und SUEs sowie das Todesrisiko aufgrund der Grunderkrankung hoch (die Krankenhaussterblichkeit bei beatmeten Intensivpatienten beträgt 21 %). In klinischen Studien, die bei Patienten mit ARDS durchgeführt wurden, treten häufig Veränderungen von Vitalparametern auf, einschließlich vorübergehender Veränderungen von Blutdruck und Gasaustauschparametern, sowie Abweichungen von Laborwerten und EKG-Werten.

   AE-Berichte:

   Angesichts der hohen Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die der Art der zugrunde liegenden Erkrankung (d. h. ARDS) inhärent sind, angesichts der Sicherheit von Imatinib, wie sie zuvor bei COVID-19-Pneumonitis beobachtet wurde (COUNTER-COVID-Studie), und angesichts der regelmäßigen Aufzeichnung von Vitalzeichen und Blut- und EKG-Parameter als Sicherheitsindikatoren im eCRF schlagen die Prüfärzte vor, UE nicht standardmäßig zu melden, mit Ausnahme der folgenden Ereignisse:

   • Lungenembolie, die im Thorax-CT mit Kontrastmittelverstärkung erkannt wird und nicht zu einer Kreislauf- oder Lungeninstabilität führt.

   • Auftreten von Infektionen, die den Beginn einer Antibiotikatherapie erfordern

   • Nicht lebensbedrohliche Infusionsreaktionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hautausschlag.

   SAE-Berichte:

   Angesichts der hohen Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die der Art der zugrunde liegenden Erkrankung (d. h. ARDS) inhärent sind, und angesichts der Sicherheit von Imatinib, wie sie zuvor bei COVID-19-Pneumonitis beobachtet wurde (COUNTER-COVID-Studie), schlagen die Prüfärzte vor, nicht alle schwerwiegenden Ereignisse zu melden Ereignisse als SAE.

   Die folgenden SUEs werden gemeldet:

   • Tod aus irgendeinem Grund

   • Kardiopulmonal: Die Notwendigkeit einer extrakorporalen Membranoxygenierung; Herzereignisse wie Arrhythmien, die eine HLW oder medizinische Wiederbelebung erfordern; Thromboembolische Ereignisse mit lebensbedrohlicher Kreislauf- oder Lungeninstabilität

   • Spontane Blutungen, die eine Bluttransfusion oder einen chirurgischen Eingriff erfordern.

   • Herzinfarkt

   • Renal: die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie

   • Leber: Leberversagen (hepatischer SOFA-Score >4)

   • Hämatologie: Thrombozytopenie (<50^109/l), diffuse intravaskuläre Gerinnung, Leukozytopenie (<2^109/l), Anämie (Hämoglobin <4mmol/l).

   • Zentralnervensystem: Intrakranielle Blutung oder ischämischer Schlaganfall.
   • Lebensbedrohliche Infusionsreaktionen, die eine Intensivierung der bestehenden intensivmedizinischen Behandlung erfordern, einschließlich zusätzlicher Vasopressoren, Flüssigkeitsunterstützung, Kortikosteroiden und Antihistaminika.
   • Jedes unerwartete schwerwiegende Ereignis, das als „unerwünschtes medizinisches Ereignis“ beurteilt wird.

   Meldung von vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkungen (SUSARs):

   • SUSARs, die während dieser vom METC bewerteten klinischen Studie aufgetreten sind;
   • SUSARs, die in anderen klinischen Studien desselben Sponsors und mit demselben Arzneimittel aufgetreten sind und Folgen für die Sicherheit der an dieser vom METC bewerteten klinischen Studie beteiligten Probanden haben könnten.

10. STATISTISCHE ANALYSE Die statistische Analyse wird mit dem Programm SPSS Version 22.0 oder R durchgeführt. Kontinuierliche Daten werden mit einem Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung getestet. Im Falle einer Normalverteilung werden kontinuierliche Daten als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt, im Falle einer Nicht-Normalverteilung werden kontinuierliche Daten als Median ± Interquartil (IQR)-Bereich dargestellt. Kategoriale Daten werden als absolute Zahl (%) dargestellt. Die stetigen Variablen und die kategorialen Daten werden quantitativ tabellarisch und grafisch dargestellt. Fehlende Daten werden nach maximalem Aufwand zum Abrufen der Daten akzeptiert.

10.1 Primäre(r) Studienparameter Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des extravaskulären Lungenwasserindex (ΔEVLWi) zwischen Tag 1 (Ausgangswert) und Tag 4. Der primäre Endpunkt wird als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt, im Falle einer Nicht-Normalverteilung, Kontinuierliche Daten werden als Median ± Interquartil (IQR)-Bereich dargestellt und im Falle einer Nicht-Normalverteilung mithilfe eines t-Tests oder eines Mann-Whitney-U-Tests auf statistische Unterschiede getestet. Zusätzlich wird eine ANCOVA-Analyse durchgeführt.

10.2 Sekundäre Studienparameter Für alle Parameter wird ein statistischer Vergleich zwischen der Placebo- und der Imatinib-Gruppe durchgeführt.

Plasmakonzentrationen von Imatinib bei Ctrough werden durch deskriptive Statistiken beschrieben, einschließlich Mittelwert, SD, Minimum, Maximum und Median.

11. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN 11.1 Erklärung zu Vorschriften Die allgemeinen Grundsätze der Einwilligung nach Aufklärung, der Ethikprüfung und des Datenmanagements entsprechen der guten klinischen Praxis (GCP). Die Studie wird nach den Prinzipien der Deklaration von Helsinki (2013) und in Übereinstimmung mit dem Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) durchgeführt.

11.2 Rekrutierung und Einwilligung 11.2.1 Rekrutierung Die Probanden werden in den Notfalleinheiten des AUMC, Standorte AMC und VUMC, und im Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Standort Amsterdam Oost, rekrutiert. Zwei weitere Zentren sind in Erwägung gezogen. Bei einem Minimum von 5 aktiven Zentren und einer erwarteten Studiendauer von 18 Monaten und einer angestrebten Einschlusszahl von 90 Probanden bedeutet dies, dass 90/5 = 18 Probanden pro Zentrum aufgenommen werden müssen, was <0,25 Probanden ausmacht /Zentrum/Woche. Betrachtet man die AMC und VUMC als repräsentative Krankenhäuser, so liegt die geforderte Einschlussrate/Zentrum weit unter der aktuellen Vorstellungsrate/Zentrum.

11.2.2 Aufgeschobene Einwilligung Für diese Studie wird um eine aufgeschobene Einwilligung gebeten, und die Prüfer wenden sich an das Notfallverfahren für die Einwilligung in die medizinische Forschung gemäß Artikel 6 Absatz 4 der WMO, ähnlich wie bei einer derzeit laufenden Beatmungsstudie in einer ähnlichen Patientenkohorte , „REstricted versus Liberal positiver endexspiratorischer Druck bei Patienten ohne akutes Atemnotsyndrom (RELAx)“ – eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie (NL60402.018.17).

Das Lungengefäßleck ist ein Phänomen, das früh im Verlauf von ARDS beobachtet wird. Früher wurde zwischen einer frühen „exsudativen“ Phase (die ersten 3-5 Tage im Verlauf des ARDS) und einer „reorganisierenden/proliferativen“ Phase (ab Tag 5 im Krankheitsverlauf) unterschieden. Obwohl diese Unterscheidung formell aufgegeben wird, ist es allgemein anerkannt, dass der frühe Verlauf von ARDS durch Lungengefäßlecks und alveoläre Exsudate gekennzeichnet ist, bei denen das Lungenödem die Hauptursache für Hypoxämie ist. Basierend auf präklinischen und frühen klinischen Daten besteht eine begründete Chance, dass Patienten von der vaskuloprotektiven Wirkung von Imatinib profitieren, insbesondere in der frühen, exsudativen Phase. Die kurze Dauer dieser exsudativen Phase (Tage) weist auf ein begrenztes Zeitfenster hin, um Therapien anzuwenden, die auf den Erhalt oder die Wiederherstellung der alveolokapillaren Barriere abzielen. Aus diesem Grund halten es die Prüfärzte für äußerst wichtig, die vaskuloprotektive Behandlung mit Imatinib so schnell wie möglich (d. h. innerhalb von 48 Stunden nach der Aufnahme auf der Intensivstation) einzuleiten, da dies nicht die Aussagekraft dieser Studie stark beeinträchtigen würde. Darüber hinaus ist der potenzielle Nutzen der Intervention (die außerhalb der jeweiligen Studie nicht verfügbar wäre) in den frühen Phasen wahrscheinlich am größten.

Patienten, die mit ARDS auf der Intensivstation aufgenommen werden, sind ausnahmslos nicht in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen. Personen, die die Rolle des gesetzlichen Vertreters im Sinne des WGBO einnehmen können, sind: ein vordefinierter Vertreter, Ehemann oder Ehefrau, eingetragener Partner oder sonstiger Lebenspartner, ein Elternteil oder Kind, Bruder oder Schwester und im Übrigen ein zum Richter bestellter Pfleger. Das Einholen der informierten Einwilligung eines gesetzlichen Vertreters in dieser Situation nimmt jedoch normalerweise viel Zeit in Anspruch, selbst von einem erfahrenen Forschungsteam (siehe Textbox A). Zu den Gründen gehört das Fehlen eines gesetzlichen Vertreters innerhalb der ersten 48 Stunden nach der Aufnahme, und früh nach der Aufnahme auf der Intensivstation sind die gesetzlichen Vertreter viel mehr um das Wohl des Patienten besorgt als um die Teilnahme an einer Studie.

Aus diesen Gründen entscheiden sich die Prüfärzte für die Verwendung der aufgeschobenen Einwilligung, bei der die informierte Einwilligung eines gesetzlichen Vertreters so schnell wie möglich eingeholt werden muss, jedoch immer innerhalb von 48 Stunden nach der Intubation. Während sie auf die verzögerte Zustimmung warten, werden die Probanden einem Screening und ersten Basismessungen unterzogen. Ein PiCCO-Katheter wird platziert (falls noch nicht vorhanden) und die EVLW- und PCP-Basismessung sowie ein Thorax-Ultraschall in einer Subpopulation werden durchgeführt. Das Legen eines zentralen Venenkatheters gehört zur Standardversorgung bei intubierten Personen. Wenn die Einwilligung aufgeschoben erteilt wird, wird der Patient die Studienteilnahme durch Randomisierung und Verabreichung der ersten IMP-Dosis fortsetzen. Wenn die aufgeschobene Einwilligung aufgrund der Abwesenheit eines gesetzlichen Vertreters in den ersten 48 Stunden nicht eingeholt wird oder ein gesetzlicher Vertreter die Teilnahme innerhalb des Zeitfensters von 48 Stunden verweigert, wird der Patient nicht aufgenommen und die Screening-Daten werden nicht mehr verwendet. In diesem Fall wird der PiCCO-Katheter als arterielle Leitung im Rahmen der Standardversorgung verwendet, was zu keinen zusätzlichen Studienverfahren zusätzlich zur Standardversorgung führt, mit Ausnahme der Verfahren, die zur Beurteilung der Eignung für die Studie erforderlich sind.

Eine weitere Zustimmung des Patienten wird eingeholt, wenn er sich während des Krankenhausaufenthalts ausreichend erholt und seine Entscheidungsfähigkeit wiedererlangt.

11.2.3 Keine Einwilligung bei Probanden, die sterben, bevor die aufgeschobene Einwilligung eingeholt wurde Falls ein Patient stirbt, bevor eine Einverständniserklärung des gesetzlichen Vertreters eingeholt werden konnte, schlagen die Prüfärzte vor, dass die während des Screenings und zu Studienbeginn gesammelten Daten nicht mehr verwendet werden. Dies wird als Überprüfungsfehler aufgezeichnet, und der Grund für den Fehler wird aufgezeichnet.

11.2.4 Schlussfolgerung aufgeschobene Einwilligung Schwerkranke Personen, die eine Beatmung benötigen, sind ausnahmslos nicht in der Lage, zum Zeitpunkt der Aufnahme auf der Intensivstation eine informierte Einwilligung zu geben. Patientenscreening, Eignungsprüfung und Platzierung des PICCO-Katheters anstelle eines „normalen arteriellen Zugangs“ sind Teil des Studienverfahrens, können jedoch nicht warten, bis die Einverständniserklärung eines gesetzlichen Vertreters eingeholt wird. Daher ist für die aktuelle Studie ein Deferred-Consent-Verfahren relevant. IStudienmedikation wird nur nach Einverständniserklärung verabreicht.

11.2.5 Zustimmungsverfahren

Die Rekrutierung von Studienfächern gestaltet sich wie folgt:

1. Ansprache der Probanden (wenn Patient Kandidat für Studienteilnahme ist)

   1. In Fällen, in denen ein gesetzlicher Vertreter bei der Aufnahme auf der Intensivstation anwesend / erreichbar ist:

      Der behandelnde Arzt fragt den gesetzlichen Vertreter, ob er die Teilnahme an einer klinischen Studie in Erwägung ziehen würde, für die er möglicherweise in Frage kommt, und holt dessen Erlaubnis ein, dass ein Mitglied des Studienteams mit ihm Kontakt aufnimmt

   2. Wenn ihr gesetzlicher Vertreter bei der Aufnahme auf der Intensivstation nicht anwesend / erreichbar ist:

   Der behandelnde Arzt kontaktiert das Studienteam, das das Verfahren der aufgeschobenen Zustimmung einleitet. Während des Zeitraums der aufgeschobenen Einwilligung wird ein Mitglied des Studienteams regelmäßig versuchen, den gesetzlichen Vertreter des Patienten zu kontaktieren, um die Einwilligung einzuholen.

2. Einwilligungserklärung Der Prüfarzt gibt die Patienteninformationen und die Einwilligungserklärung an den gesetzlichen Vertreter des Patienten weiter, der alle Fragen zur Studie beantwortet und auf Anfrage zusätzliche Informationen bereitstellt. Der gesetzliche Vertreter hat mindestens 6 Stunden Zeit, um zu lesen und zu überlegen, ob er seine Zustimmung erteilt. Die Einwilligungserklärung wird innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation unterzeichnet.