机械通气 COVID-19 患者静脉注射伊马替尼 (INVENT COVID)

1. 介绍

   1.1 COVID-19 引起的 ARDS 背景

   COVID-19 大流行导致入住 ICU 的 ARDS 患者数量意外增加，导致高发病率和死亡率，以及前所未有的医疗资源消耗。 COVID-19 是由冠状病毒（学名：SARS-CoV-2）引起的，是一种不分节段的正义 RNA 病毒。 尽管大多数 SARS-CoV-2 感染没有症状或病程较轻 (80%)，但 COVID-19 在少数患者 (20%) 中具有有害病程，尤其是在老年患者或患有肺部或心血管合并症的患者中。 在这些情况下，COVID-19 感染的特征是肺泡毛细血管壁受损和广泛的肺毛细血管渗漏。 肺泡积水导致氧扩散受损和严重的低氧性呼吸衰竭。 在中国的登记处，这些 COVID-19 疾病病例在低氧饱和度情况下被归类为“严重”，在需要有创机械通气或发生多器官衰竭时被归类为“危重”。 放射成像显示广泛的毛玻璃混浊，与肺泡水肿一致。

   放射学和病理学检查表明，严重的 COVID-19 感染与急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 非常相似，ARDS 是一种以肺泡毛细血管膜因各种损伤而受损为特征的疾病。 ICU 治疗的“重症”COVID-19 患者的死亡率与 ARDS 患者的死亡率相当。 在因 COVID-19 感染入院的患者中，17-35% 发展为 ARDS，需要入住 ICU 甚至有创机械通气 (29-91%)。 根据最近的评论，ICU 患者的死亡率可能高达 15-20%（住院患者）甚至 40%。 由于这些原因，当前的 COVID-19 大流行导致 ARDS 的发病率大幅增加，具有同源性，即 SARS-CoV2 感染。

   根据柏林定义，ARDS 是“……一种急性弥漫性炎症性肺损伤，导致肺血管通透性增加、肺重量增加和通气肺组织丢失……[伴有]低氧血症和双侧影像学混浊，与静脉混合增加有关，增加了生理死腔，降低了肺顺应性。 它的特点是起病急，由于肺水肿，胸部影像学显示双侧浸润，尽管进行了机械通气，但仍伴有严重的低氧血症。 在病理生理学上，ARDS 由涉及肺中肺泡上皮和血管内皮损伤的压倒性炎症过程引起，其起源可以是感染性和非感染性的。 ARDS 早期的特征是由于血管通透性增加导致肺泡充满富含蛋白质的液体。 肺水肿导致肺顺应性差、严重低氧血症和胸片双侧浸润的临床表现。 它还会导致 I 型细胞的肺泡上皮损伤，从而进一步导致肺水肿。 尽管经过数十年的努力，目前还没有针对 ARDS 患者肺血管通透性的注册药物。

   目前对“危重”COVID-19 患者的治疗包括支持性措施，包括补氧、利尿剂和（非）有创机械通气。 目前的指南为低氧血症患者规定了地塞米松和瑞德西韦。 尽管瑞德西韦和地塞米松分别针对 COVID-19 的关键病理生理过程，如病毒复制和炎症损伤，但目前还没有证据表明药物干预对逆转肺血管渗漏和水肿有好处。

   1.2 干预的基本原理 早期研究表明，抗白血病药物伊马替尼在炎症刺激期间有效且持续地防止肺血管渗漏和肺泡水肿。 2008 年，一名因广泛性肺水肿导致急性呼吸衰竭的患者接受了甲磺酸伊马替尼治疗，治疗的是除急性呼吸衰竭本身以外的另一种适应症。 然而，开始伊马替尼治疗（200 毫克/天）后，呼吸衰竭出现了惊人的快速逆转。 呼吸衰竭的逆转伴随着放射学影像学上肺水肿的减少，导致伊马替尼直接保护肺内皮屏障的假设。 伊马替尼的这种意想不到的效果发表于 2008 年。 该假设在广泛的临床前研究中得到检验，评估了伊马替尼在多种情况下对内皮屏障功能的影响。 这些研究表明，伊马替尼在炎症条件下保护内皮屏障，无论是在使用几种类型的内皮细胞和各种炎症介质的体外模型中，还是在使用各种血管渗漏动物模型的体内模型中。 独立研究小组的几项研究证实了伊马替尼的保护作用。

   在第一份病例报告和伊马替尼对内皮屏障保护作用的临床前证据发表后，伊马替尼（300 毫克/天）与一家独立医院的 1 名患者的急​​性呼吸衰竭临床改善相关。 此外，伊马替尼已在研究人员医院的另外 2 名患者中用于同情使用环境 - 在这两种情况下，伊马替尼治疗开始（200-400 毫克/天）后血管渗漏和/或呼吸衰竭得到逆转。 尽管应谨慎解读这些病例，但它们一致表明伊马替尼对肺血管渗漏和/或呼吸衰竭有益。 迄今为止，已发表一例使用口服伊马替尼成功治疗 COVID-19 肺炎的病例报告。 伊马替尼在内皮水平 2-10μM 的保护作用被发现的浓度与用伊马替尼治疗 CML 的患者的血浆水平 (2-5μM) 相当，表明伊马替尼的常规给药方案足以诱导其保护作用在内皮屏障上。 事实上，来自 COUNTER-COVID 研究的初步数据评估了口服甲磺酸伊马替尼对 COVID-19 住院患者的影响，表明口服 400 毫克/天的剂量足以达到上述目标水平。

   基于伊马替尼对内皮屏障的最佳保护作用范围在 2-10μM 之间的观察结果，以及之前静脉注射伊马替尼后的药代动力学研究，研究者提出了 200mg b.i.d. 的给药方案。 该给药方案显示可提供对应于先前体外研究中发现的 2-10μM 范围的血浆水平。 目前的研究将评估静脉注射伊马替尼对通过 EVLWi 测量的肺水肿的影响。 有几个论据推动在当前研究中使用静脉注射伊马替尼：1) 由于大多数 ICU 患者都是插管的，因此口服给药不是最佳选择。 2) 机械通气 ICU 患者的肠道摄取通常因肠道水肿而受损。 3）伊马替尼静脉给药，直达靶器官内皮，剂量小，副作用小。 研究人员手册中提供了剂量和给药途径的详细分析。

   关于安全性，伊马替尼被证明对免疫反应有轻微影响或没有影响。 虽然伊马替尼是针对白血病细胞开发的，但它几乎不影响健康的白细胞，并且在接受伊马替尼治疗的患者的淋巴细胞中观察到正常的淋巴细胞反应。 与当前协议特别相关的是，结果表明，伊马替尼治疗不会影响原发性病毒感染的控制。 研究人员在肺损伤的健康志愿者模型中证明，伊马替尼不会影响健康人类受试者对 LPS 吸入的免疫反应。 最后，COUNTER-COVID 研究的第一个中期分析，该研究在因低氧血症入院的 COVID-19 患者中测试了口服伊马替尼，在纳入前 140 名患者后未发现安全问题。

   总而言之，大量证据表明伊马替尼是治疗 SARS-CoV2 肺部并发症如 ARDS 的理想候选药物，因为它可以防止血管渗漏和肺泡水肿，从而减少低氧性呼吸衰竭。 目前的研究旨在直接测量静脉注射伊马替尼对 COVID-19 ARDS 患者肺血管渗漏的影响。 COVID-19 提供了 ARDS 的同质原因，但是，现有证据表明，其他原因引起的 ARDS 对伊马替尼的反应相似。 因此，鉴定一种逆转肺血管渗漏的化合物可能有益于 COVID-19 ARDS，并为其他形式的 ARDS 提供初步治疗。

2. 目标

   基本的：

   • 功效：评估静脉注射伊马替尼与标准护理相比对限制有创机械通气 COVID-19 相关 ARDS 患者血管外肺水发展的影响。

   中学：

   • 功效：评估静脉注射伊马替尼与护理标准相比对 COVID-19 相关 ARDS 机械通气受试者患者预后的影响。
   • 安全性：评估与 COVID-19 相关 ARDS 机械通气受试者的护理标准相比，静脉注射伊马替尼的安全性和耐受性
   • 药代动力学：确定伊马替尼在 COVID-19 相关 ARDS 患者中的药代动力学。

3. 研究设计 这是一项随机、双盲、平行组、安慰剂对照、多中心临床研究，比较静脉注射甲磺酸伊马替尼与安慰剂对患有 COVID-19 相关 ARDS 的有创机械通气受试者的影响。 该研究将招募 90 名受试者（45 名受试者/治疗组；参见样本量计算）。 在这项双臂研究中，符合条件的受试者将被随机分配接受 1:1 比例的甲磺酸伊马替尼或安慰剂。 重要的是，如果招募下降到预定阈值以下（参见纳入标准），纳入将扩展到全因 ARDS。 除了随机分配到安慰剂治疗外，所有受试者都将使用当地治疗方案作为护理标准进行护理。 在每个参与中心，标准治疗方案可能包括： COVID-19 特异性药物（例如 瑞德西韦和地塞米松）、低潮气量通气、保守的液体管理和俯卧位以防持续低 PaO2/FiO2。

   有关资格标准和结果衡量标准，请参阅单独的部分。

4. 样本量计算 计划纳入研究的受试者数量为 90，包括安慰剂组 45 名受试者和甲磺酸伊马替尼组 45 名受试者。

   使用以下公式计算样本量：zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ，其中 zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80%)。 第 0 天和第 4 天之间 EVLWi 的变化 (Δ) 是主要结果。 研究人员预计基线 EVLWi 约为 17ml/kg，正如之前针对中度至重度 ARDS 患者所描述的那样。 根据合作组先前的文献，安慰剂组第 0 天和第 4 天的 ΔEVLW 预计为 0.5 (μ1)；在伊马替尼组中，ΔEVLWi 预计为 -4 (μ2)。 这被认为是临床相关的差异，因为在另一项临床研究中发现这种差异可以独立预测 ARDS 死亡率。 预期治疗效果基于临床前数据中观察到的伊马替尼效应：血管渗漏减少 25%。 根据之前的 EVLWi 研究，ΔEVLWi 的西格玛 (σ) 设置为 7.0。 使用上面的等式，这会产生 76 个受试者，每组 38 个受试者。 考虑到15%的辍学率，共招募90名受试者。

5. 受试者的治疗

   5.1 研究产品/治疗 受试者将接受 1:1 随机分配以接受静脉注射伊马替尼（200 毫克 bid）或安慰剂 7 天。

   5.2 相互作用 Imatinib 是 CYP3A4 和 P-gp 的底物。 它抑制 CYP3A4、CYP2D6 和 CYP2C9。

   与研究人群最相关的相互作用包括：

   • CYP3A4 的强诱​​导作用。 以下药物禁忌用于该研究：卡马西平、依非韦伦、恩杂鲁胺、苯巴比妥、苯妥英、金丝桃、米托坦、奈韦拉平、扑米酮、利福布汀、利福平。

   • CYP3A4 抑制。 一般来说，伊马替尼对 CYP3A4 抑制相对不敏感，因为伊马替尼可能依赖 CYP3A4 以外的酶进行代谢。 因此，无需调整，但在 eCRF 中记录以下药物很重要：唑类。
   • 伊马替尼可能会改变其他 CYP3A4、CYP2D6 和 CYP2C9 依赖药物的浓度，包括抗凝剂、环孢菌素、辛伐他汀等。 所有相关的联合用药都将被注册。

6. 研究产品

   6.1 剂量和给药 25ml 体积的 IMP 将在 2 小时内作为静脉输注给药。 这相当于 200 毫克伊马替尼 (100 毫克/小时) 或 25 毫升安慰剂 (12.5 毫升/小时) 的剂量。 治疗将每天进行两次（伊马替尼每日总剂量为 400 毫克），持续长达 7 天，或者直到患者从重症监护中出院，如果更早的话。 第一剂 IMP 将在第 1 天进行，在随机化后尽快进行。 IMP 应在早上 06:00 - 10:00 和晚上 18:00 - 22:00 之间间隔 12 小时（± 2 小时）给药。 在第 1 天，第一剂 IMP 可在 04:00 至 12:00（08:00±4h）之间给药，第二剂可在 16:00 至 24:00（20:00±4h）之间给药。 在第 1 天 12:00 后开始治疗的患者应仅接受一剂 IMP（16:00 至 24:00 之间）。

7. 随机化、盲法和治疗分配 随机化：在随机化之前，研究医师将检查所有纳入和排除标准，并将这些标准输入基于网络的应用程序 (Castor)。 PiCCO 导管的筛选和放置是作为延迟同意程序的一部分进行的。 对于符合资格标准的受试者，将征求患者的法定代表的知情同意（§11.2.2）。 提供知情同意书后，受试者将按 1:1 的比例随机接受安慰剂或伊马替尼。 随机化将通过 Castor 使用可变块大小进行，每个参与中心进行分层。 药剂师会在配药前检查相关的药物相互作用。

   盲法：受试者、临床工作人员和研究人员将对研究药物不知情。 盲法将确保覆盖含有 IMP 的注射器，以便从外部看不到内容物。

   有下列情形之一的，允许破码：

   • 在需要了解治疗分配知识的医疗紧急情况下对个人进行治疗。

   • 如果发生疑似意外严重不良反应(SUSAR)，如果治疗SUSAR 需要这样做，受试者将被揭盲。

   • 如果ICU 工作人员/研究人员意外接触研究药物。

8. 安全报告

   8.1 出于受试者安全原因暂停 根据 WMO 第 10 节第 4 小节，如果有充分理由表明继续研究会危及受试者健康或安全，申办者可以暂停研究。 赞助商将立即通知经认可的 METC 临时停止，包括采取此类行动的原因。 该研究将暂停，等待经认可的 METC 做出进一步的积极决定。 调查员会注意让所有受试者了解情况。

   8.2 AEs、SAEs 和 SUSARs：由于疾病的性质，AEs 和 SAEs 的发生率以及因基础疾病导致的死亡风险很高（通气 ICU 患者的住院死亡率为 21%）。 在对 ARDS 患者进行的临床研究中，生命参数经常发生变化，包括血压和气体交换参数的暂时变化，以及实验室值和心电图值的偏差。

   不良事件报告：

   鉴于潜在疾病（即 ARDS）的性质所固有的不良事件的高发生率，鉴于伊马替尼之前在 COVID-19 肺炎中观察到的安全性（COUNTER-COVID 研究），以及定期记录生命体征和血液和 ECG 参数作为 eCRF 中的安全指标，研究人员建议不以标准方式报告 AE，但以下事件除外：

   • 肺栓塞，如增强胸部 CT 所检测到的，不会导致肺循环不稳定。

   • 发生感染，需要开始抗生素治疗

   • 非危及生命的输液反应，包括但不限于皮疹。

   SAE 报告：

   鉴于潜在疾病（即 ARDS）的性质固有的不良事件发生率很高，并且考虑到之前在 COVID-19 肺炎（COUNTER-COVID 研究）中观察到的伊马替尼的安全性，研究人员建议不报告所有严重的作为 SAE 的事件。

   将报告以下 SAE：

   • 因任何原因死亡

   • 心肺：需要体外膜氧合；需要心肺复苏术或医疗复苏的心律失常等心脏事件；具有危及生命的循环或肺不稳定的血栓栓塞事件

   • 自发性出血，需要输血或外科手术。

   • 心肌梗塞

   • 肾脏：需要进行肾脏替代治疗

   • 肝脏：肝功能衰竭（肝脏 SOFA 评分 >4）

   • 血液学：血小板减少症（<50^109/L）、弥漫性血管内凝血、白细胞减少症（<2^109/L）、贫血（血红蛋白<4mmol/L）。

   • 中枢神经系统：颅内出血或缺血性中风。
   • 危及生命的输液反应，需要加强现有的重症监护治疗，包括额外的血管加压药、液体支持、皮质类固醇和抗组胺药。
   • 任何被判断为“不良医疗事件”的意外严重事件。

   疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 的报告：

   • METC 评估的临床试验期间出现的 SUSAR；
   • 在同一申办者和使用同一医药产品的其他临床试验中出现的 SUSAR，可能对参与由 METC 评估的该临床试验的受试者的安全性产生影响。

10. 统计分析 统计分析将使用程序 SPSS 22.0 或 R 进行。连续数据将使用 Kolmogorov-Smirnov 测试测试正态分布。 在正态分布的情况下，连续数据将呈现为平均值±标准差，在非正态分布的情况下，连续数据将呈现为中位数±四分位数（IQR）范围。 分类数据将以绝对数 (%) 的形式呈现。 连续变量和分类数据将以表格和数字的形式定量呈现。 尽最大努力检索数据后，将接受丢失的数据。

10.1 主要研究参数 主要终点是第 1 天（基线）和第 4 天之间血管外肺水指数 (ΔEVLWi) 的变化。主要终点将表示为平均值±标准偏差，在非正态分布的情况下，连续数据将呈现为中位数±四分位数 (IQR) 范围，并在非正态分布的情况下使用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验测试统计差异。 此外，还将进行 ANCOVA 分析。

10.2 次要研究参数 对于所有参数，将在安慰剂组和伊马替尼组之间进行统计比较。

C 谷的伊马替尼血浆浓度将通过描述性统计来描述，包括平均值、SD、最小值、最大值和中值。

11. 伦理考虑 11.1 法规声明 知情同意、伦理审查和数据管理的一般原则将符合良好临床实践 (GCP)。 该研究将根据《赫尔辛基宣言》(2013) 的原则和《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 进行。

11.2 招募和同意 11.2.1 招募对象将在 AUMC 的紧急单位（位于 AMC 和 VUMC）以及 Onze Lieve Vrouwe Gasthuis（位于阿姆斯特丹东区）招募。 另外两个中心正在考虑中。 至少有 5 个活动中心，预计试验持续时间为 18 个月，目标纳入人数为 90 名受试者，这意味着每个中心需要招募 90/5=18 名受试者，即 <0.25 名受试者/中心/周。 当将 AMC 和 VUMC 视为代表性医院时，所需的纳入率/中心远低于当前的就诊率/中心。

11.2.2 延迟同意 本试验征求延迟同意，研究人员根据 WMO 第 6 条第 4 款的规定诉诸医学研究中的紧急同意程序，类似于目前在类似患者队列中进行的通气试验，“在没有急性呼吸窘迫综合征 (RELAx) 的患者中限制呼气末正压与自由呼气末正压”——一项多中心随机对照试验 (NL60402.018.17)。

肺血管渗漏是在 ARDS 病程早期观察到的一种现象。 以前，早期的“渗出”阶段（ARDS 病程中的前 3-5 天）与“重组/增殖”阶段（病程中的第 5 天和更远的天数）是有区别的。 虽然这种区分已被正式放弃，但普遍认为ARDS早期病程以肺血管渗漏和肺泡渗出液为特征，其中肺水肿是低氧血症的主要原因。 根据临床前和早期临床数据，患者很有可能受益于伊马替尼的血管保护作用，尤其是在早期渗出期。 这种渗出阶段的时间（天）时间较短，表明应用旨在保护或恢复肺泡毛细血管屏障的疗法的机会窗口有限。 出于这个原因，研究人员认为尽快开始使用伊马替尼进行血管保护治疗至关重要（即在入住 ICU 后 48 小时内），否则会大大降低该试验的有效性。 此外，干预的潜在益处（在给定试验之外无法获得）可能在早期阶段最高。

因 ARDS 进入 ICU 的受试者无一例外地无法给予知情同意。 根据 WGBO，可以担任法定代表人的人有：预先确定的代表、丈夫或妻子、注册伴侣或其他生活伴侣、父母或子女、兄弟或姐妹，以及顺便指定法官的馆长。 然而，在这种情况下获得法律代表的知情同意通常需要很长时间，即使是经验丰富的研究团队也是如此（见文本框 A）。 原因包括在入院后的第一个 48 小时内没有法定代表，以及在进入 ICU 后的早期，法定代表比参与试验更关心患者的健康。

出于这些原因，研究人员选择使用延迟同意，即必须尽快获得法定代表的知情同意，但始终在插管后 48 小时内。 在等待延迟同意的同时，受试者将接受筛查和首次基线测量。 将放置 PiCCO 导管（如果尚未到位），并将执行基线 EVLW 和 PCP 测量，以及亚群的胸部超声检查。 中心静脉导管的放置是插管受试者标准护理的一部分。 当提供延迟同意时，患者将通过随机化和给予第一剂 IMP 继续参与研究。 如果在前 48 小时内因法定代表缺席而未获得延迟同意，或者如果法定代表在 48 小时的时间窗内拒绝参与，则患者将不会被纳入，筛选数据将不再使用。 在这种情况下，PiCCO 导管将作为标准护理的一部分用作动脉管路，因此除了评估研究资格所需的程序外，不会在标准护理之上进行净额外的研究程序。

如果他们在住院期间充分康复并恢复决策能力，将征求患者的进一步同意。

11.2.3 在获得延迟同意之前死亡的受试者没有同意如果患者在从法定代表处获得知情同意之前死亡，研究人员建议不再使用筛选期间和基线时收集的数据。 这将被记录为筛选失败，并记录失败的原因。

11.2.4 结论 延迟同意 需要通气的重症患者无一例外地无法在入住ICU时给出知情同意。 患者筛选、资格检查和放置 PICCO 导管而不是“正常动脉管路”是研究程序的一部分，但不能等到获得法定代表的知情同意。 因此，延迟同意程序与当前研究相关。 IStudy 药物治疗仅在知情同意后进行。

11.2.5 同意程序

研究对象招募情况如下：

1. 受试者的方法（如果患者是研究参与的候选人）

   1. 如果在 ICU 入院时有法定代表在场/可接触：

      治疗医师询问法定代表他们是否会考虑参加他们可能有资格参加的临床试验并获得他们的许可，以便研究团队的成员与他们联系

   2. 如果他们的法定代表在 ICU 入院时不在场/无法接触到：

   主治医师联系启动延迟同意程序的研究团队。 在延迟同意期间，研究小组的一名成员将定期尝试联系患者的法定代表以获得同意。

2. 知情同意 研究者向患者的法定代表提供患者信息和同意声明，回答有关他们可能进行的研究的任何问题，并在要求时提供额外信息。 法定代表人至少有 6 小时的时间阅读并考虑是否提供同意。 在入住 ICU 后 48 小时内签署知情同意书。