Dożylne podawanie imatynibu u wentylowanych mechanicznie pacjentów z COVID-19 (INVENT COVID)

1. WPROWADZANIE

   1.1 Tło ARDS z powodu COVID-19

   Pandemia COVID-19 doprowadziła do nieoczekiwanego wzrostu liczby pacjentów z ARDS przyjmowanych na OIT, przyczyniając się do wysokiej zachorowalności i śmiertelności, a także bezprecedensowego zużycia zasobów medycznych. COVID-19 jest wywoływany przez koronawirusa (nazwa naukowa: SARS-CoV-2), niesegmentowanego wirusa RNA o pozytywnym sensie. Chociaż większość zakażeń SARS-CoV-2 ma przebieg bezobjawowy lub łagodny (80%), COVID-19 ma szkodliwy przebieg u mniejszości pacjentów (20%), szczególnie u starszych pacjentów lub pacjentów ze współistniejącymi chorobami płuc lub układu krążenia. W takich przypadkach infekcja COVID-19 charakteryzuje się uszkodzeniem ściany pęcherzyków płucnych i rozległym przeciekiem naczyń włosowatych płuc. Zalanie pęcherzyków płucnych powoduje upośledzenie dyfuzji tlenu i ciężką hipoksemiczną niewydolność oddechową. W chińskich rejestrach te przypadki choroby COVID-19 zostały sklasyfikowane jako „ciężkie” w przypadku niskiego nasycenia tlenem lub „krytyczne”, gdy konieczna była inwazyjna wentylacja mechaniczna lub wystąpiła niewydolność wielonarządowa. Obrazowanie radiologiczne wykazuje rozległe zmętnienia matowej szyby, zgodne z obrzękiem pęcherzyków płucnych.

   Badania radiologiczne i patologiczne wykazały, że krytyczne infekcje COVID-19 bardzo przypominają zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), stan charakteryzujący się uszkodzeniem błony pęcherzykowo-włośniczkowej przez różne urazy. Śmiertelność u pacjentów z COVID-19 leczonych na OIT w stanie krytycznym jest porównywalna ze śmiertelnością u pacjentów z ARDS. Spośród pacjentów przyjętych do szpitala z zakażeniem COVID-19 u 17-35% rozwija się ARDS, wymagający przyjęcia na OIOM lub nawet inwazyjnej wentylacji mechanicznej (29-91%). Według ostatnich przeglądów śmiertelność może sięgać od 15-20% (pacjenci hospitalizowani) do nawet 40% u pacjentów OIOM. Z tych powodów obecna pandemia COVID-19 spowodowała ogromny wzrost zachorowań na ARDS o jednorodnej etiologii, jakim jest zakażenie SARS-CoV2.

   Zgodnie z definicją berlińską ARDS to „…ostre rozlane, zapalne uszkodzenie płuc, prowadzące do zwiększonej przepuszczalności naczyń płucnych, zwiększenia masy płuc i utraty napowietrzonej tkanki płucnej… [z] hipoksemią i obustronnymi zmętnieniami radiograficznymi, związanymi ze zwiększoną domieszką żylną , zwiększona fizjologiczna przestrzeń martwa i zmniejszona podatność płuc”. Charakteryzuje się ostrym początkiem, z obustronnymi naciekami w obrazie klatki piersiowej spowodowanymi obrzękiem płuc i ciężką hipoksemią pomimo wentylacji mechanicznej. Patofizjologicznie ARDS wynika z rozległego procesu zapalnego obejmującego uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych i śródbłonka naczyń w płucach, które mogą mieć pochodzenie infekcyjne i niezakaźne. Wczesna faza ARDS charakteryzuje się zalaniem pęcherzyków płucnych płynem bogatym w białko z powodu zwiększonej przepuszczalności naczyń. Obrzęk płuc prowadzi następnie do klinicznej manifestacji słabej podatności płuc, ciężkiej hipoksemii i obustronnych nacieków na radiogramie klatki piersiowej. Prowadzi to również do uszkodzenia nabłonka pęcherzyków płucnych komórek typu I, co dodatkowo przyczynia się do obrzęku płuc. Pomimo dziesięcioleci wysiłków, obecnie nie ma zarejestrowanego leku ukierunkowanego na przepuszczalność naczyń płucnych w ARDS.

   Obecne leczenie pacjentów z „krytycznym” COVID-19 obejmuje środki wspomagające, w tym suplementację tlenem, leki moczopędne i (nie)inwazyjną wentylację mechaniczną. Aktualne wytyczne zalecają deksametazon i remdesivir pacjentom z hipoksemią. Chociaż remdesiwir i deksametazon są ukierunkowane na kluczowe procesy patofizjologiczne COVID-19, takie jak odpowiednio replikacja wirusa i uszkodzenie zapalne, obecnie nie ma udowodnionych korzyści z interwencji farmakologicznej w celu odwrócenia wycieku z naczyń płucnych i obrzęku.

   1.2 Uzasadnienie interwencji Wcześniejsze badania wykazały, że lek przeciwbiałaczkowy imatynib skutecznie i konsekwentnie chroni przed przeciekiem naczyniowym płuc i obrzękiem pęcherzyków płucnych podczas bodźców zapalnych. W 2008 roku pacjent z ostrą niewydolnością oddechową w przebiegu rozległego obrzęku płuc był leczony mesylanem imatynibu z innego wskazania niż sama ostra niewydolność oddechowa. Jednak po rozpoczęciu leczenia imatynibem (200 mg/dobę) następowało zaskakująco szybkie odwrócenie niewydolności oddechowej. Odwróceniu niewydolności oddechowej towarzyszyło zmniejszenie obrzęku płuc w obrazowaniu radiologicznym, co doprowadziło do hipotezy, że imatynib bezpośrednio chroni barierę śródbłonka płuc. Ten nieoczekiwany efekt imatynibu został opublikowany w 2008 roku. Hipotezę przetestowano w szeroko zakrojonym badaniu przedklinicznym oceniającym wpływ imatynibu na funkcję bariery śródbłonka w kilku warunkach. Badania te wykazały, że imatynib chroni barierę śródbłonka w stanach zapalnych, zarówno w modelach in vitro wykorzystujących kilka typów komórek śródbłonka i różnych mediatorów stanu zapalnego, jak i in vivo, stosując różne modele zwierzęce przecieku naczyniowego. Ochronne działanie imatynibu zostało potwierdzone w kilku badaniach przeprowadzonych przez niezależne grupy badawcze.

   Po opublikowaniu pierwszego opisu przypadku i przedklinicznych dowodów na ochronne działanie imatynibu na barierę śródbłonka, imatynib (300 mg/dobę) był związany z kliniczną poprawą ostrej niewydolności oddechowej u 1 pacjenta w niezależnym szpitalu. Ponadto imatynib był stosowany w ramach leczenia indywidualnego u 2 dodatkowych pacjentów w szpitalu badaczy – w obu przypadkach po rozpoczęciu leczenia imatynibem (200-400 mg/dobę) następowało odwrócenie przecieku naczyniowego i/lub niewydolności oddechowej. Chociaż przypadki te należy interpretować z ostrożnością, konsekwentnie sugerują one korzystny wpływ imatynibu na przeciek w naczyniach płucnych i/lub niewydolność oddechową. Do tej pory opublikowano jeden opis przypadku zastosowania doustnego imatynibu do skutecznego leczenia zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19. Ochronne działanie imatynibu na poziomie śródbłonka 2-10 μM stwierdzono w stężeniach porównywalnych do stężeń w osoczu stwierdzanych u pacjentów leczonych imatynibem z powodu CML (2-5 μM), co wskazuje, że regularne schematy dawkowania imatynibu są wystarczające do wywołania jego działania ochronnego na barierę śródbłonka. Rzeczywiście, wstępne dane z badania COUNTER-COVID, w którym ocenia się wpływ doustnego mesylanu imatynibu na hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, pokazują, że doustne dawkowanie 400 mg/dobę jest wystarczające do osiągnięcia poziomów docelowych opisanych powyżej.

   Opierając się na obserwacjach, że optymalny efekt ochronny imatynibu na barierę śródbłonka mieści się w przedziale 2-10 μM, wraz z wcześniejszymi badaniami farmakokinetycznymi po dożylnym podaniu imatynibu, badacze proponują schemat dawkowania 200 mg dwa razy na dobę. Wykazano, że ten schemat dawkowania zapewnia poziomy w osoczu, które odpowiadają zakresowi 2-10 μM stwierdzonemu we wcześniejszych badaniach in vitro. Obecne badanie oceni wpływ dożylnego imatinibu na obrzęk płuc mierzony za pomocą EVLWi. Za zastosowaniem dożylnego imatynibu w obecnym badaniu przemawia kilka argumentów: 1) ponieważ większość pacjentów OIOM jest zaintubowanych, podawanie doustne jest suboptymalne. 2) Wychwyt jelitowy u wentylowanych mechanicznie pacjentów OIOM jest często upośledzony z powodu obrzęku jelit. 3) po podaniu dożylnym imatinib dociera bezpośrednio do narządu docelowego, czyli śródbłonka, co wymaga mniejszego dawkowania i mniejszej liczby skutków ubocznych. Szczegółowa analiza dotycząca dawkowania i drogi podania znajduje się w broszurze dla badaczy.

   Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, wykazano, że imatynib ma łagodny wpływ na odpowiedź immunologiczną lub nie ma go wcale. Chociaż imatynib został opracowany z myślą o komórkach białaczkowych, prawie nie wpływa na zdrowe leukocyty, aw limfocytach pacjentów leczonych imatynibem zaobserwowano prawidłową odpowiedź limfocytarną. Szczególnie istotne dla obecnego protokołu było wykazanie, że leczenie imatynibem nie wpływa na kontrolę pierwotnych infekcji wirusowych. Badacze wykazali w modelu uszkodzenia płuc u zdrowych ochotników, że imatynib nie wpływa na odpowiedź immunologiczną na inhalację LPS u zdrowych osób. Wreszcie, pierwsza tymczasowa analiza badania COUNTER-COVID, w którym testuje się doustny imatynib u pacjentów z COVID-19 przyjętych do szpitala z hipoksemią, nie ujawniła obaw dotyczących bezpieczeństwa po włączeniu pierwszych 140 pacjentów.

   Podsumowując, istotne dowody wskazują, że imatynib jest idealnym kandydatem do leczenia powikłań płucnych SARS-CoV2, takich jak ARDS, ponieważ chroni przed przeciekiem naczyniowym i obrzękiem pęcherzyków płucnych, zmniejszając w ten sposób hipoksemiczną niewydolność oddechową. Obecne badanie ma na celu bezpośredni pomiar wpływu dożylnego imatinibu na przeciek w naczyniach płucnych w ARDS COVID-19. COVID-19 oferuje jednorodną przyczynę ARDS, jednak dostępne dowody wskazują, że ARDS z innych przyczyn zareaguje podobnie na imatynib. Dlatego identyfikacja związku, który odwraca wyciek z naczyń płucnych, może przynieść korzyści znacznie wykraczające poza ARDS COVID-19 i zapewnić pierwsze leczenie również innych postaci ARDS.

2. CELE

   Podstawowy:

   • Skuteczność: Ocena wpływu imatynibu podawanego dożylnie w porównaniu ze standardowym leczeniem na ograniczenie rozwoju pozanaczyniowej wody w płucach u pacjentów wentylowanych inwazyjnie mechanicznie z ARDS związanym z COVID-19.

   Wtórny:

   • Skuteczność: ocena wpływu dożylnego imatynibu w porównaniu ze standardową opieką na wyniki pacjentów wentylowanych mechanicznie z ARDS związanym z COVID-19.
   • Bezpieczeństwo: ocena bezpieczeństwa i tolerancji imatynibu podawanego dożylnie w porównaniu ze standardową opieką u wentylowanych mechanicznie pacjentów z ARDS związanym z COVID-19
   • Farmakokinetyka: określenie farmakokinetyki imatynibu u pacjentów z ARDS związanym z COVID-19.

3. PROJEKT BADANIA Jest to wieloośrodkowe badanie kliniczne z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, kontrolowane placebo, porównujące mesylan imatynibu podawany dożylnie z placebo u pacjentów wentylowanych inwazyjnie mechanicznie z ARDS związanym z COVID-19. Do badania zostanie włączonych 90 pacjentów (45 pacjentów/ramię leczenia; patrz obliczenie wielkości próby). W tym dwuramiennym badaniu kwalifikujące się osoby zostaną losowo przydzielone do grupy otrzymującej mesylan imatynibu lub placebo w stosunku 1:1. Co ważne, włączenie zostanie rozszerzone na wszystkie przyczyny ARDS, jeśli rekrutacja spadnie poniżej wcześniej określonego progu (patrz kryteria włączenia). Oprócz randomizacji do grupy otrzymującej placebo, wszyscy pacjenci będą objęci opieką zgodnie z lokalnymi protokołami leczenia jako standardem opieki. W każdym z uczestniczących ośrodków standardowe protokoły leczenia mogą obejmować: leki specyficzne dla COVID-19 (np. remdesivir i deksametazon), wentylacja z małą objętością oddechową, konserwatywne zarządzanie płynami i ułożenie na brzuchu w przypadku utrzymującego się niskiego PaO2/FiO2.

   Aby zapoznać się z kryteriami kwalifikowalności i miarami wyników, zob. oddzielną sekcję.

4. OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Liczba pacjentów planowanych do włączenia do badania wynosi 90, w tym 45 pacjentów w ramieniu placebo i 45 pacjentów w ramieniu mesylanu imatynibu.

   Liczebność próby obliczono według wzoru: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, w którym zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80%). Głównym wynikiem jest zmiana (Δ) EVLWi między dniem 0 a dniem 4. Badacze spodziewają się, że wyjściowa wartość EVLWi wyniesie około 17 ml/kg, jak opisano wcześniej dla pacjentów z ARDS o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu. Oczekuje się, że w grupie placebo ΔEVLW w dniu 0 i dniu 4 wyniesie 0,5 (μ1), na podstawie wcześniejszej literatury pochodzącej z grup współpracujących; w grupie otrzymującej imatynib oczekuje się, że ΔEVLWi wyniesie -4 (μ2). Uznaje się to za istotną klinicznie różnicę, ponieważ w innym badaniu klinicznym stwierdzono, że ta różnica pozwala niezależnie przewidywać śmiertelność z powodu ARDS. Oczekiwany efekt leczenia opiera się na działaniu imatynibu obserwowanym w danych przedklinicznych: 25% zmniejszenie przecieku naczyniowego. Sigma (σ) dla ΔEVLWi wynosi 7,0 na podstawie wcześniejszych badań EVLWi. Używając powyższego równania, daje to 76 pacjentów z 38 pacjentami/ramię. Biorąc pod uwagę wskaźnik rezygnacji wynoszący 15%, zostanie zrekrutowanych łącznie 90 osób.

5. TRAKTOWANIE PRZEDMIOTÓW

   5.1 Badany produkt/leczenie Uczestnicy zostaną poddani randomizacji w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dożylnie imatynib (200 mg dwa razy na dobę) lub placebo przez 7 dni.

   5.2 Interakcje Imatynib jest substratem dla CYP3A4 i P-gp. Hamuje CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9.

   Najbardziej istotne interakcje dla badanej populacji obejmują:

   • Silna indukcja CYP3A4. Następujące leki są przeciwwskazane do badania: karbamazepina, efawirenz, enzalutamid, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec, mitotan, newirapina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna.

   • Hamowanie CYP3A4. Ogólnie rzecz biorąc, imatynib jest stosunkowo niewrażliwy na hamowanie CYP3A4, ponieważ metabolizm imatynibu może opierać się na enzymach innych niż CYP3A4. Nie ma zatem potrzeby korekty, ale istotne jest odnotowanie w eCRF następujących leków: azoli.
   • Imatynib może zmieniać stężenie innych leków zależnych od CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9, w tym leków przeciwzakrzepowych, cyklosporyny, symwastatyny itp. Wszystkie odpowiednie skojarzone leki zostaną zarejestrowane.

6. PRODUKT BADAWCZY

   6.1 Dawkowanie i podawanie Objętość 25 ml IMP będzie podawana w ciągu 2 godzin we wlewie dożylnym. Odpowiada to dawce 200 mg imatynibu (100 mg/h) lub 25 ml placebo (12,5 ml/h). Leczenie będzie podawane dwa razy dziennie (całkowita dzienna dawka imatynibu 400 mg) przez maksymalnie 7 dni lub do wypisu pacjenta z intensywnej opieki medycznej, jeśli nastąpi to wcześniej. Pierwsza dawka IMP zostanie podana pierwszego dnia, tak szybko jak to możliwe po randomizacji. IMP należy podawać co 12 godzin (± 2 godziny) w godzinach 06:00 - 10:00 rano i 18:00 - 22:00 wieczorem. W dniu 1 pierwszą dawkę IMP można podać między godziną 04:00 a 12:00 (08:00±4h), a drugą dawkę między godziną 16:00 a 24:00 (20:00±4h). Pacjenci rozpoczynający leczenie po godzinie 12:00 w dniu 1. powinni otrzymać tylko jedną dawkę IMP (pomiędzy 16:00 a 24:00).

7. Randomizacja, zaślepienie i przydział leczenia Randomizacja: Przed randomizacją lekarz prowadzący badanie sprawdzi wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia i wprowadzi je do aplikacji internetowej (Castor). Badanie przesiewowe i umieszczenie cewnika PiCCO odbywa się w ramach procedury odroczonej zgody. W przypadku pacjentów, którzy spełniają kryteria kwalifikacji, przedstawiciel prawny pacjenta zostanie poproszony o wyrażenie świadomej zgody (§11.2.2). Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup otrzymujących placebo lub imatynib. Randomizacja odbędzie się za pośrednictwem Castor przy użyciu bloków o różnych rozmiarach z podziałem na uczestniczące ośrodki. Farmaceuta sprawdzi odpowiednie interakcje leków przed wydaniem leku.

   Zaślepienie: Badani, personel kliniczny i badacze zostaną zaślepieni na badany lek. Zaślepienie gwarantuje zakrycie strzykawek zawierających IMP tak, aby zawartość nie była widoczna z zewnątrz.

   Łamanie kodu jest dozwolone w następujących okolicznościach:

   • Leczenie osoby w nagłym przypadku medycznym, gdzie wymagana jest znajomość przydziału leczenia.

   • W przypadku podejrzenia nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej (SUSAR) pacjent zostanie odślepiony, jeśli jest to wymagane do leczenia SUSAR.

   • W przypadku przypadkowego narażenia personelu/naukowca OIOM na badany lek.

8. RAPORTY DOTYCZĄCE BEZPIECZEŃSTWA

   8.1 Tymczasowe wstrzymanie ze względu na bezpieczeństwo uczestników Zgodnie z sekcją 10, podsekcja 4 WMO, sponsor może zawiesić badanie, jeżeli istnieją wystarczające powody, by kontynuacja badania zagrozi zdrowiu lub bezpieczeństwu uczestnika. Sponsor bez zbędnej zwłoki powiadomi akredytowany METC o tymczasowym zatrzymaniu, podając przyczynę takiego działania. Badanie zostanie zawieszone w oczekiwaniu na kolejną pozytywną decyzję akredytowanego METC. Badacz zadba o to, aby wszystkie osoby badane były na bieżąco informowane.

   8.2 AE, SAE i SUSAR: Ze względu na charakter choroby częstość występowania AE i SAE oraz ryzyko zgonu z powodu choroby podstawowej jest wysokie (śmiertelność szpitalna wśród wentylowanych pacjentów OIT wynosi 21%). W badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów z ARDS często występują zmiany parametrów życiowych, w tym przejściowe zmiany ciśnienia krwi i parametrów wymiany gazowej, a także odchylenia w wartościach laboratoryjnych i zapisach EKG.

   Raportowanie AE:

   Biorąc pod uwagę dużą częstość występowania zdarzeń niepożądanych nieodłącznie związanych z charakterem choroby podstawowej (tj. ARDS), biorąc pod uwagę bezpieczeństwo imatynibu obserwowane wcześniej w zapaleniu płuc wywołanym przez COVID-19 (badanie COUNTER-COVID) oraz biorąc pod uwagę regularne rejestrowanie parametrów życiowych i parametrów krwi i EKG jako wskaźników bezpieczeństwa w eCRF, badacze proponują nie zgłaszać zdarzeń niepożądanych w standardowy sposób, z wyjątkiem następujących zdarzeń:

   • Zator tętnicy płucnej, wykryty w CT klatki piersiowej z kontrastem, nie prowadzący do niestabilności krążenia lub płuc.

   • Występowanie infekcji wymagających rozpoczęcia antybiotykoterapii

   • Niezagrażające życiu reakcje związane z infuzją, w tym między innymi wysypka skórna.

   Raport SAE:

   Biorąc pod uwagę dużą częstość występowania zdarzeń niepożądanych nieodłącznie związanych z charakterem choroby podstawowej (tj. ARDS) oraz bezpieczeństwo imatynibu obserwowane wcześniej w zapaleniu płuc wywołanym przez COVID-19 (badanie COUNTER-COVID), badacze proponują nie zgłaszać wszystkich poważnych zdarzenia jako SAE.

   Zostaną zgłoszone następujące SAE:

   • Śmierć z jakiejkolwiek przyczyny

   • Układ sercowo-płucny: potrzeba pozaustrojowego natleniania membranowego; Zdarzenia sercowe, takie jak arytmie wymagające RKO lub resuscytacji medycznej; Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe z zagrażającą życiu niestabilnością krążenia lub płuc

   • Samoistne krwawienie, wymagające transfuzji krwi lub interwencji chirurgicznej.

   • Zawał mięśnia sercowego

   • Nerki: potrzeba terapii nerkozastępczej

   • Wątroba: niewydolność wątroby (wątrobowy wynik SOFA >4)

   • Hematologia: małopłytkowość (<50^109/l), rozlane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, leukocytopenia (<2^109/l), niedokrwistość (hemoglobina <4mmol/l).

   • Centralny układ nerwowy: Krwawienie wewnątrzczaszkowe lub udar niedokrwienny.
   • Zagrażające życiu reakcje na wlew, wymagające intensyfikacji dotychczasowego leczenia intensywnej terapii, w tym dodatkowego wazopresora, wspomagania płynowego, kortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych.
   • Każde nieoczekiwane poważne zdarzenie oceniane jako „nieprzewidziane zdarzenie medyczne”.

   Zgłaszanie podejrzewanych niespodziewanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR):

   • SUSAR, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego, które zostało ocenione przez METC;
   • SUSAR, które wystąpiły w innych badaniach klinicznych tego samego sponsora i tego samego produktu leczniczego, i które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników tego badania klinicznego, które zostało ocenione przez METC.

10. ANALIZA STATYSTYCZNA Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu programu SPSS wersja 22.0 lub R. Dane ciągłe zostaną przetestowane pod kątem rozkładu normalnego za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. W przypadku rozkładu normalnego dane ciągłe zostaną przedstawione jako średnia ± odchylenie standardowe, w przypadku rozkładu innego niż normalny dane ciągłe zostaną przedstawione jako mediana ± rozstęp międzykwartylowy (IQR). Dane kategoryczne zostaną przedstawione w liczbach bezwzględnych (%). Zmienne ciągłe i dane kategoryczne zostaną przedstawione ilościowo w tabelach i na rysunkach. Brakujące dane zostaną zaakceptowane po maksymalnych staraniach w celu ich odzyskania.

10.1 Pierwszorzędowy parametr(y) badania Pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmiana wskaźnika pozanaczyniowej wody w płucach (ΔEVLWi) między dniem 1. (linia wyjściowa) a dniem 4. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie średnia ± odchylenie standardowe, w przypadku rozkładu innego niż normalny, dane ciągłe zostaną przedstawione jako zakres mediany ± międzykwartylowy (IQR) i przetestowane pod kątem różnic statystycznych przy użyciu testu t lub testu U Manna-Whitneya w przypadku rozkładu innego niż normalny. Dodatkowo zostanie przeprowadzona analiza ANCOVA.

10.2 Parametr(y) badania drugorzędowego Dla wszystkich parametrów zostanie przeprowadzone porównanie statystyczne pomiędzy grupą otrzymującą placebo i imatynib.

Stężenia imatynibu w osoczu przy Ctrough zostaną opisane za pomocą statystyk opisowych, w tym średniej, SD, minimum, maksimum i mediany.

11. WZGLĘDY ETYCZNE 11.1 Oświadczenie dotyczące przepisów Ogólne zasady świadomej zgody, przeglądu etycznego i zarządzania danymi będą zgodne z dobrą praktyką kliniczną (GCP). Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej (2013) oraz zgodnie z Ustawą o badaniach medycznych z udziałem ludzi (WMO).

11.2 Rekrutacja i zgoda 11.2.1 Rekrutacja Podmioty będą rekrutowane w jednostkach ratunkowych AUMC, lokalizacje AMC i VUMC oraz Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, lokalizacja Amsterdam Oost. Rozważane są dwa dodatkowe ośrodki. Przy minimum 5 aktywnych ośrodkach i przewidywanym czasie trwania badania wynoszącym 18 miesięcy oraz docelowej liczbie włączonych 90 pacjentów oznacza to, że należy zapisać 90/5=18 pacjentów na ośrodek, co daje <0,25 pacjentów /centrum/tydzień. Biorąc pod uwagę AMC i VUMC jako reprezentatywne szpitale, wymagany wskaźnik włączenia/ośrodka jest znacznie niższy od obecnego wskaźnika zgłoszeń/ośrodka.

11.2.2 Zgoda odroczona W przypadku tego badania wymagana jest odroczona zgoda, a badacze odwołują się do procedury udzielania zgody w nagłych wypadkach w badaniach medycznych, jak określono w artykule 6, ustęp 4 WMO, podobnie jak obecnie przeprowadzana próba wentylacji w podobnej kohorcie pacjentów , „REstricted versus Liberal dodatnie ciśnienie końcowo-wydechowe u pacjentów bez zespołu ostrej niewydolności oddechowej (RELAx)” – wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane (NL60402.018.17).

Przeciek naczyniowy płucny jest zjawiskiem obserwowanym we wczesnym przebiegu ARDS. Wcześniej rozróżniano wczesną fazę „wysiękową” (pierwsze 3-5 dni w przebiegu ARDS) od fazy „reorganizującej/proliferacyjnej” (5. dzień i dalej w przebiegu choroby). Chociaż formalnie odrzucono to rozróżnienie, ogólnie przyjmuje się, że wczesny przebieg ARDS charakteryzuje się przeciekiem naczyniowym płuc i wysiękiem pęcherzykowym, w którym obrzęk płuc jest główną przyczyną hipoksemii. Na podstawie danych przedklinicznych i wczesnych danych klinicznych istnieje uzasadnione prawdopodobieństwo, że pacjenci odniosą korzyść z ochronnego działania imatynibu na naczynia krwionośne, zwłaszcza we wczesnej fazie wysiękowej. Krótki zasięg tej fazy wysiękowej w czasie (dni) wskazuje na ograniczone okno możliwości zastosowania terapii ukierunkowanych na zachowanie lub przywrócenie bariery pęcherzykowo-włośniczkowej. Z tego powodu badacze uważają, że niezwykle ważne jest jak najszybsze rozpoczęcie leczenia ochronnego naczyń za pomocą imatynibu (tj. w ciągu 48 godzin po przyjęciu na OIOM). Ponadto potencjalna korzyść z interwencji (która nie byłaby dostępna poza danym badaniem) jest prawdopodobnie największa we wczesnych fazach.

Osoby przyjęte na OIT z ARDS są bez wyjątku niezdolne do wyrażenia świadomej zgody. Osobami, które mogą pełnić rolę przedstawiciela ustawowego zgodnie z WGBO są: predefiniowany przedstawiciel, mąż lub żona, zarejestrowany partner lub inny partner życiowy, rodzic lub dziecko, brat lub siostra, a także kurator ustanowiony na sędziego. Jednak uzyskanie świadomej zgody przedstawiciela prawnego w takiej sytuacji zwykle zajmuje dużo czasu, nawet dla doświadczonego zespołu badawczego (zob. ramka A). Przyczyną może być nieobecność przedstawiciela prawnego w ciągu pierwszych 48 godzin po przyjęciu, a wkrótce po przyjęciu na OIT przedstawicielowi prawnemu dużo bardziej zależy na dobru pacjenta niż na uczestnictwie w badaniu.

Z tych powodów badacze decydują się na zastosowanie zgody odroczonej, w przypadku której należy uzyskać świadomą zgodę przedstawiciela prawnego tak szybko, jak to możliwe, ale zawsze w ciągu 48 godzin po intubacji. W oczekiwaniu na odroczoną zgodę osoby zostaną poddane badaniu przesiewowemu i pierwszym pomiarom wyjściowym. Zostanie założony cewnik PiCCO (jeżeli jeszcze nie jest założony) i wykonane zostaną podstawowe pomiary EVLW i PCP oraz USG klatki piersiowej w subpopulacji. Zakładanie cewnika do żyły centralnej jest częścią standardowej opieki nad pacjentami zaintubowanymi. W przypadku wyrażenia odroczonej zgody pacjent będzie kontynuował udział w badaniu poprzez randomizację i podanie pierwszej dawki IMP. Jeśli odroczona zgoda nie zostanie uzyskana z powodu nieobecności przedstawiciela prawnego w ciągu pierwszych 48 godzin lub jeśli przedstawiciel prawny odmówi udziału w oknie czasowym 48 godzin, pacjent nie zostanie wpisany, a dane przesiewowe nie będą już wykorzystywane. W takim przypadku cewnik PiCCO będzie używany jako linia tętnicza w ramach standardowej opieki, co nie spowoduje żadnych dodatkowych procedur badawczych poza standardową opieką, z wyjątkiem procedur niezbędnych do oceny kwalifikowalności do badania.

Dalsza zgoda będzie wymagana od pacjenta, jeśli wystarczająco wyzdrowieje i odzyska zdolność podejmowania decyzji podczas pobytu w szpitalu.

11.2.3 Brak zgody u osób, które zmarły przed uzyskaniem odroczonej zgody W przypadku śmierci pacjenta przed uzyskaniem świadomej zgody od przedstawiciela prawnego, badacze proponują, aby dane zebrane podczas badań przesiewowych i na początku badania nie były już wykorzystywane. Zostanie to odnotowane jako niepowodzenie kontroli przesiewowej, a przyczyna niepowodzenia zostanie odnotowana.

11.2.4 Wnioski Zgoda odroczona Osoby w stanie krytycznym wymagające wentylacji bez wyjątku nie są w stanie wyrazić świadomej zgody w momencie przyjęcia na OIT. Badanie przesiewowe pacjentów, sprawdzenie kwalifikacji i umieszczenie cewnika PICCO zamiast „normalnej linii tętniczej” są częścią procedur badawczych, ale nie mogą czekać na uzyskanie świadomej zgody przedstawiciela prawnego. Dlatego procedura odroczonej zgody jest istotna dla obecnego badania. Lek badany będzie podawany wyłącznie po uzyskaniu świadomej zgody.

11.2.5 Procedura zgody

Rekrutacja osób na studia odbywa się w następujący sposób:

1. Podejście badanych (jeśli pacjent jest kandydatem do udziału w badaniu)

   1. W przypadkach, gdy przedstawiciel prawny jest obecny/dostępny przy przyjęciu na OIOM:

      Lekarz prowadzący pyta przedstawiciela ustawowego, czy rozważyłby udział w badaniu klinicznym, do którego może się kwalifikować i uzyskuje jego zgodę, aby członek zespołu badawczego skontaktował się z nim

   2. Jeśli ich przedstawiciel prawny nie jest obecny/dostępny przy przyjęciu na OIOM:

   Lekarz prowadzący kontaktuje się z zespołem badawczym, który inicjuje procedurę odroczonej zgody. W okresie odroczonej zgody członek zespołu badawczego będzie regularnie próbował skontaktować się z przedstawicielem prawnym pacjenta w celu uzyskania zgody.

2. Świadoma zgoda Badacz przekazuje informacje o pacjencie i oświadczenie o wyrażeniu zgody przedstawicielowi prawnemu pacjenta, odpowiadając na wszelkie pytania dotyczące badania, jakie mogą mieć, oraz udzielając dodatkowych informacji na żądanie. Przedstawiciel ustawowy ma co najmniej 6 godzin na zapoznanie się i zastanowienie się, czy wyrazić zgodę. Formularz świadomej zgody jest podpisywany w ciągu 48 godzin od przyjęcia na OIOM.