Intravenøs imatinib hos mekanisk ventilerte COVID-19-pasienter (INVENT COVID)

1. INTRODUKSJON

   1.1 Bakgrunn for ARDS på grunn av COVID-19

   COVID-19-pandemien har ført til en uventet økning i antall pasienter med ARDS innlagt på intensivavdelingen, noe som bidrar til høy sykelighet og dødelighet, samt et enestående forbruk av medisinske ressurser. COVID-19 er forårsaket av et koronavirus (vitenskapelig navn: SARS-CoV-2), et ikke-segmentert, positiv sans RNA-virus. Selv om de fleste SARS-CoV-2-infeksjoner har et asymptomatisk eller mildt sykdomsforløp (80 %), har COVID-19 et skadelig forløp hos et mindretall av pasientene (20 %), spesielt hos eldre pasienter eller pasienter med lunge- eller kardiovaskulære komorbiditeter. I disse tilfellene er COVID-19-infeksjon preget av skade på alveolokapillærveggen og omfattende lungekapillærlekkasje. Den alveolære oversvømmelsen resulterer i svekkelse av oksygendiffusjonen og alvorlig hypoksemisk respirasjonssvikt. I kinesiske registre ble disse tilfellene av COVID-19-sykdommen klassifisert som enten "alvorlige" i tilfelle lav oksygenmetning eller "kritiske" når invasiv mekanisk ventilasjon var nødvendig eller multiorgansvikt oppstod. Radiologisk avbildning viser omfattende uklarheter i slipt glass, i samsvar med alveolært ødem.

   Radiologisk så vel som patologisk undersøkelse viste at kritiske COVID-19-infeksjoner tett etterligner Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), en tilstand preget av skade på alveolo-kapillærmembranen ved forskjellige fornærmelser. Dødeligheten i ICU-behandlede 'kritiske' COVID-19-pasienter er sammenlignbar med dødeligheten hos ARDS-pasienter. Av pasientene som er innlagt med COVID-19-infeksjon på sykehus, utvikler 17–35 % ARDS, som krever innleggelse på intensivavdeling eller til og med invasiv mekanisk ventilasjon (29–91 %). I følge nylige vurderinger kan dødeligheten øke til 15-20 % (innlagte pasienter) til til og med 40 % hos ICU-pasienter. Av disse grunnene har den nåværende COVID-19-pandemien resultert i en enorm økning i forekomsten av ARDS med en homogen etiologi, dvs. SARS-CoV2-infeksjon.

   I følge Berlin-definisjonen er ARDS '...en akutt diffus, inflammatorisk lungeskade, som fører til økt pulmonal vaskulær permeabilitet, økt lungevekt og tap av luftet lungevev...[med] hypoksemi og bilateral radiografisk uklarhet, assosiert med økt venøs blanding , økt fysiologisk dødrom og redusert lungekomplians'. Det er preget av en akutt debut, med bilaterale infiltrater på brystavbildning på grunn av lungeødem, og med alvorlig hypoksemi til tross for mekanisk ventilasjon. Patofysiologisk er ARDS et resultat av en overveldende inflammatorisk prosess som involverer alveolær epitel- og vaskulær endotelskade i lungen som kan være infeksiøs og ikke-infeksiøs. Den tidlige fasen av ARDS er preget av alveolær oversvømmelse med proteinrik væske på grunn av økt vaskulær permeabilitet. Lungeødem fører deretter til den kliniske manifestasjonen av dårlig lungekomplians, alvorlig hypoksemi og bilaterale infiltrater på røntgen av thorax. Det fører også til alveolær epitelskade av type I-celler, som ytterligere bidrar til lungeødem. Til tross for flere tiår med innsats, er det foreløpig ikke noe registrert medikament for å målrette pulmonal vaskulær permeabilitet ved ARDS.

   Dagens behandling av pasienter med "kritisk" COVID-19 består av støttende tiltak, inkludert oksygentilskudd, diuretika og (ikke)-invasiv mekanisk ventilasjon. Gjeldende retningslinjer foreskriver deksametason og remdesivir for pasienter med hypoksemi. Selv om remdesivir og deksametason retter seg mot sentrale patofysiologiske prosesser av COVID-19, som henholdsvis viral replikasjon og inflammatorisk skade, er det foreløpig ingen påvist fordel med farmakologisk intervensjon for å reversere lungevaskulær lekkasje og ødem.

   1.2 Begrunnelse for intervensjon Tidligere studier viser at det antileukemiske stoffet imatinib effektivt og konsekvent beskytter mot lungekarlekkasje og alveolært ødem under inflammatoriske stimuli. I 2008 ble en pasient med akutt respirasjonssvikt på grunn av utbredt lungeødem behandlet med imatinibmesylat for en annen indikasjon enn selve den akutte respirasjonssvikten. Imidlertid ble initiering av imatinib-behandlingen (200 mg/dag) etterfulgt av en overraskende rask reversering av respirasjonssvikt. Reverseringen av respirasjonssvikt ble parallelt med reduksjon i lungeødem ved radiologisk avbildning, noe som resulterte i hypotesen om at imatinib direkte beskytter lungeendotelbarrieren. Denne uventede effekten av imatinib ble publisert i 2008. Hypotesen ble testet i en omfattende preklinisk studie, som evaluerte effekten av imatinib på endotelbarrierefunksjon ved flere tilstander. Disse studiene viste at imatinib beskytter endotelbarrieren under inflammatoriske tilstander, både in vitro-modeller ved bruk av flere typer endotelceller og forskjellige inflammatoriske mediatorer, og in vivo ved bruk av forskjellige dyremodeller for vaskulær lekkasje. Den beskyttende effekten av imatinib ble bekreftet av flere studier av uavhengige forskningsgrupper.

   Etter publisering av den første kasusrapporten og de prekliniske bevisene for en beskyttende effekt av imatinib på endotelbarrieren, var imatinib (300 mg/dag) assosiert med klinisk bedring av akutt respirasjonssvikt hos 1 pasient på et uavhengig sykehus. I tillegg har imatinib blitt brukt i en medfølende bruk hos 2 ekstra pasienter på etterforskernes sykehus - i begge tilfeller ble initiering av imatinibbehandling (200-400 mg/dag) fulgt av reversering av vaskulær lekkasje og/eller respirasjonssvikt. Selv om disse tilfellene bør tolkes med forsiktighet, antyder de konsekvent en gunstig effekt av imatinib på lungevaskulær lekkasje og/eller respirasjonssvikt. Til dags dato er det publisert én kasusrapport som bruker oral imatinib for å behandle COVID-19 lungebetennelse. De beskyttende effektene av imatinib på endotelnivå 2-10μM ble funnet ved konsentrasjoner som er sammenlignbare med plasmanivåer funnet hos pasienter behandlet med imatinib for KML (2-5μM), noe som indikerer at regelmessige doseringsskjemaer av imatinib er tilstrekkelige til å indusere dens beskyttende effekt. på endotelbarrieren. Foreløpige data fra COUNTER-COVID-studien, som evaluerer effekten av oralt imatinibmesylat hos pasienter på sykehus med COVID-19, viser faktisk at en dosering på 400 mg/dag oralt er tilstrekkelig for å nå målnivåene beskrevet ovenfor.

   Basert på observasjonene om at den optimale beskyttende effekten av imatinib på endotelbarrieren varierer mellom 2-10μM, sammen med tidligere farmakokinetiske studier etter intravenøs imatinib, foreslår etterforskerne et doseringsskjema på 200mg b.i.d. Dette doseringsskjemaet ble vist å gi plasmanivåer som tilsvarer området 2-10μM funnet i tidligere in vitro-studier. Den nåværende studien vil evaluere effekten av intravenøs imatinib på lungeødem målt med EVLWi. Flere argumenter driver bruken av intravenøs imatinib i denne studien: 1) siden de fleste ICU-pasienter er intubert, er oral administrering suboptimal. 2) Tarmopptak hos mekanisk ventilerte ICU-pasienter er ofte svekket på grunn av tarmødem. 3) ved intravenøs administrering når imatinib direkte målorganet, dvs. endotelet, noe som krever lavere dosering og færre bivirkninger. En detaljert analyse av dosering og administrasjonsvei er gitt i Investigators Brochure.

   Når det gjelder sikkerhet, ble imatinib vist å ha mild eller ingen effekt på immunresponsen. Selv om imatinib er utviklet for å målrette mot leukemiceller, påvirker knapt friske leukocytter, og en normal lymfocytisk respons ble observert i lymfocytter fra pasienter behandlet med imatinib. Av spesiell relevans for gjeldende protokoll ble det vist at behandling med imatinib ikke påvirker kontrollen av primære virusinfeksjoner. Forskerne viste i en frisk frivillig modell for lungeskade at imatinib ikke påvirket immunresponsen på LPS-inhalasjon hos friske mennesker. Til slutt avslørte ikke den første interimsanalysen av COUNTER-COVID-studien, som tester oral imatinib hos COVID-19-pasienter innlagt på sykehus med hypoksemi, etter inkludering av de første 140 pasientene.

   Til sammen tyder betydelige bevis på at imatinib er en ideell kandidat for behandling av lungekomplikasjoner av SARS-CoV2 som ARDS, siden det beskytter mot vaskulær lekkasje og alveolært ødem og dermed reduserer hypoksemisk respirasjonssvikt. Den nåværende studien søker å direkte måle effekten av intravenøs imatinib på pulmonal vaskulær lekkasje i COVID-19 ARDS. COVID-19 tilbyr en homogen årsak til ARDS, men tilgjengelig dokumentasjon indikerer at ARDS på grunn av andre årsaker vil reagere på samme måte som imatinib. Derfor kan identifisering av en forbindelse som reverserer pulmonal vaskulær lekkasje være til nytte langt utover COVID-19 ARDS og gi en første behandling for andre former for ARDS også.

2. MÅL

   Hoved:

   • Effekt: For å evaluere effekten av intravenøs imatinib sammenlignet med standardbehandling på å begrense utviklingen av ekstravaskulært lungevann hos invasivt mekanisk ventilerte personer med COVID-19-relatert ARDS.

   Sekundær:

   • Effekt: For å evaluere effekten av intravenøs imatinib sammenlignet med standardbehandling på pasientutfall hos mekanisk ventilerte personer med COVID-19-relatert ARDS.
   • Sikkerhet: For å evaluere sikkerheten og toleransen til intravenøs imatinib sammenlignet med standardbehandling hos mekanisk ventilerte personer med COVID-19-relatert ARDS
   • Farmakokinetikk: For å bestemme imatinibs farmakokinetikk hos personer med COVID-19-relatert ARDS.

3. STUDIEDESIGN Dette er en randomisert, dobbeltblind, parallellgruppe, placebokontrollert, multisenter klinisk studie som sammenligner intravenøst ​​imatinibmesylat med placebo hos invasivt mekanisk ventilerte forsøkspersoner med COVID-19-relatert ARDS. Studien vil inkludere 90 forsøkspersoner (45 forsøkspersoner/behandlingsarm; se beregning av prøvestørrelse). I denne to-armsstudien vil kvalifiserte forsøkspersoner bli tilfeldig allokert til å motta imatinibmesylat eller placebo i forholdet 1:1. Viktigere er at inkluderingen vil utvides til ARDS av alle årsaker hvis rekrutteringen faller til under en forhåndsdefinert terskel (se inklusjonskriterier). I tillegg til randomisering til behandling av placebo, vil alle forsøkspersoner bli tatt hånd om ved bruk av lokale behandlingsprotokoller som standardbehandling. Ved hvert av de deltakende sentrene kan standard behandlingsprotokoller inkludere: COVID-19-spesifikke medisiner (f.eks. remdesivir og deksametason), lavt tidalvolum ventilasjon, konservativ væskehåndtering og liggende posisjonering ved vedvarende lav PaO2/FiO2.

   For valgbarhetskriterier og resultatmål, se eget avsnitt.

4. BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Antallet forsøkspersoner som er planlagt for inkludering i studien er 90, inkludert 45 forsøkspersoner i placebo-armen og 45 forsøkspersoner i imatinibmesylat-armen.

   Prøvestørrelsesberegninger ble gjort med formelen: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, der zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80 %). Endringen (Δ) i EVLWi mellom dag 0 og dag 4 er det primære resultatet. Etterforskerne forventer at baseline EVLWi er rundt 17 ml/kg, som tidligere beskrevet for pasienter med moderat-alvorlig ARDS. I placebogruppen forventes ΔEVLW dag 0 og dag 4 å være 0,5 (μ1), basert på tidligere litteratur fra samarbeidende grupper; i imatinib-gruppen forventes ΔEVLWi å være -4 (μ2). Dette anses som en klinisk relevant forskjell ettersom denne forskjellen ble funnet å uavhengig forutsi ARDS-dødelighet i en annen klinisk studie. Den forventede behandlingseffekten er basert på imatinib-effekten observert i prekliniske data: 25 % reduksjon i vaskulær lekkasje. Sigma (σ) for ΔEVLWi er satt til 7.0, basert på tidligere EVLWi-studier. Ved å bruke ligningen ovenfor gir dette 76 forsøkspersoner med 38 forsøkspersoner/arm. Tatt i betraktning en frafallsprosent på 15 %, vil totalt 90 fag rekrutteres.

5. BEHANDLING AV FAG

   5.1 Undersøkelsesprodukt/behandling Forsøkspersonene vil gjennomgå 1:1 randomisering for å få intravenøs imatinib (200 mg to ganger daglig) eller placebo i 7 dager.

   5.2 Interaksjoner Imatinib er et substrat for CYP3A4 og P-gp. Det hemmer CYP3A4, CYP2D6 og CYP2C9.

   De mest relevante interaksjonene for studiepopulasjonen inkluderer:

   • Sterk induksjon av CYP3A4. Følgende legemidler er kontraindisert for studien: Karbamazepin, efavirenz, enzalutamid, fenobarbital, fenytoin, hypericum, mitotane, nevirapin, primidon, rifabutin, rifampicin.

   • CYP3A4-hemming. Generelt er imatinib relativt ufølsom overfor CYP3A4-hemming, da imatinib kan være avhengig av andre enzymer enn CYP3A4 for metabolismen. Derfor er det ikke behov for justering, men registrering av følgende legemidler i eCRF er viktig: azoler.
   • Imatinib kan endre konsentrasjonen av andre CYP3A4-, CYP2D6- og CYP2C9-avhengige legemidler, inkludert antikoagulantia, ciklosporin, simvastatin etc. All relevant samtidig medisinering vil bli registrert.

6. UNDERSØKELSESPRODUKT

   6.1 Dosering og administrasjon Et 25 ml volum IMP vil bli administrert over 2 timer som en intravenøs infusjon. Dette tilsvarer en dose på 200 mg imatinib (100 mg/t), eller 25 ml placebo (12,5 ml/t). Behandlingen vil bli administrert to ganger daglig (400 mg total daglig imatinibdose) i opptil 7 dager, eller til pasienten er utskrevet fra kritisk behandling, hvis tidligere. Den første dosen av IMP vil skje på dag 1, så snart som mulig etter randomisering. IMP bør administreres med 12 timers mellomrom (± 2 timer) mellom 06:00 - 10:00 om morgenen og 18:00 - 22:00 om kvelden. På dag 1 kan den første dosen av IMP administreres mellom 04:00 og 12:00 (08:00± 4 timer) og den andre dosen mellom 16:00 og 24:00 (20:00± 4 timer). Pasienter som starter behandling etter kl. 12.00 på dag 1, bør kun få én dose IMP (mellom kl. 16.00 og 24.00).

7. Randomisering, blinding og behandlingstildeling Randomisering: Før randomisering vil studielegen sjekke alle inklusjons- og eksklusjonskriterier og legge disse inn i den nettbaserte søknaden (Castor). Screening og plassering av PiCCO-kateteret utføres som en del av en prosedyre for utsatt samtykke. For forsøkspersoner som oppfyller kvalifikasjonskriteriene, vil pasientens juridiske representant bli bedt om informert samtykke (§11.2.2). Når informert samtykke er gitt, vil forsøkspersoner bli randomisert 1:1 for å få placebo eller imatinib. Randomisering vil skje via Castor ved bruk av variable blokkstørrelser med stratifisering per deltakende senter. Farmasøyten vil sjekke relevante legemiddelinteraksjoner før utlevering av medisiner.

   Blinding: Forsøkspersoner, klinisk personale og etterforskere vil bli blindet for studiemedisinering. Blinding vil garantert dekke sprøytene som inneholder IMP, slik at innholdet ikke vil være synlig fra utsiden.

   Kodebrudd er tillatt i noen av følgende omstendigheter:

   • Behandling av en person i en medisinsk nødsituasjon der det kreves kunnskap om behandlingstildelingen.

   • I tilfelle en mistenkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) vil pasienten bli deaktivert, hvis dette er nødvendig for behandling av SUSAR.

   • I tilfelle ICU-ansatte/forsker ved et uhell blir utsatt for studiemedisin.

8. SIKKERHETSRAPPORTERING

   8.1 Midlertidig stans av hensyn til fagsikkerhet I henhold til WMO § 10, fjerde ledd, kan sponsor stanse studiet dersom det er tilstrekkelig grunn til at fortsettelse av studiet vil sette fagets helse eller sikkerhet i fare. Sponsoren vil varsle den akkrediterte METC uten unødig forsinkelse om en midlertidig stans inkludert årsaken til en slik handling. Studien vil bli suspendert i påvente av en ytterligere positiv avgjørelse fra den akkrediterte METC. Etterforskeren vil sørge for at alle forsøkspersoner holdes informert.

   8.2 AE, SAE og SUSAR: På grunn av sykdommens natur er forekomsten av AE og SAE, samt risikoen for død på grunn av den underliggende tilstanden høy (sykehusdødeligheten hos ventilerte ICU-pasienter er 21 %). I kliniske studier utført på pasienter med ARDS er endringer i vitale parametere hyppige, inkludert midlertidige endringer i blodtrykks- og gassutvekslingsparametere, samt avvik i laboratorieverdier og EKG-verdier.

   AE-rapportering:

   Gitt den høye forekomsten av uønskede hendelser som er iboende til naturen til den underliggende tilstanden (dvs. ARDS), gitt sikkerheten til imatinib som observert ved COVID-19 pneumonitt før (COUNTER-COVID-studie), og gitt regelmessig registrering av vitale tegn og blod- og EKG-parametere som sikkerhetsindikatorer i eCRF, foreslår etterforskerne å ikke rapportere AE på en standard måte, bortsett fra følgende hendelser:

   • Lungeemboli, som påvist ved kontrast, forbedrer CT-thorax, og fører ikke til sirkulasjons- eller lungeinstabilitet.

   • Forekomst av infeksjoner som krever oppstart av antibiotikabehandling

   • Ikke-livstruende infusjonsreaksjoner, inkludert men ikke begrenset til hudutslett.

   SAE-rapportering:

   Gitt den høye forekomsten av uønskede hendelser som er iboende til arten av den underliggende tilstanden (dvs. ARDS), og gitt sikkerheten til imatinib som observert ved COVID-19 pneumonitt tidligere (COUNTER-COVID-studie), foreslår etterforskerne å ikke rapportere alle alvorlige hendelser som SAEs.

   Følgende SAE vil bli rapportert:

   • Død på grunn av en hvilken som helst årsak

   • Hjerte-lunge: Behovet for oksygenering av ekstrakorporal membran; Hjertehendelser som arytmier som krever HLR eller medisinsk gjenopplivning; Trombo-emboliske hendelser med livstruende sirkulasjons- eller pulmonal ustabilitet

   • Spontan blødning, som krever blodoverføring eller kirurgisk inngrep.

   • Hjerteinfarkt

   • Nyre: behovet for nyreerstatningsterapi

   • Lever: leversvikt (lever SOFA-score >4)

   • Hematologi: Trombocytopeni (<50^109/L), diffus intravaskulær koagulasjon, leukocytopeni (<2^109/L), anemi (hemoglobin <4mmol/L).

   • Sentralnervesystemet: Intrakraniell blødning eller iskemisk slag.
   • Livstruende infusjonsreaksjoner som krever intensivering av eksisterende intensivbehandling, inkludert ekstra vasopressor, væskestøtte, kortikosteroider og antihistaminer.
   • Enhver uventet alvorlig hendelse bedømt som en "uønsket medisinsk hendelse".

   Rapportering av mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR):

   • SUSAR som har oppstått under denne kliniske studien som ble vurdert av METC;
   • SUSAR-er som har oppstått i andre kliniske studier av samme sponsor og med samme legemiddel, og som kan ha konsekvenser for sikkerheten til forsøkspersonene involvert i denne kliniske studien som ble vurdert av METC.

10. STATISTISK ANALYSE Den statistiske analysen vil bli utført ved bruk av programmet SPSS versjon 22.0 eller R. Kontinuerlige data vil bli testet for normalfordeling ved bruk av en Kolmogorov-Smirnov test. Ved normalfordeling vil kontinuerlige data presenteres som gjennomsnitt ± standardavvik, ved ikke-normalfordeling vil kontinuerlige data presenteres som median ± interkvartil (IQR) område. Kategoriske data vil bli presentert som absolutt tall (%). De kontinuerlige variablene og de kategoriske dataene vil bli presentert kvantitativt i tabeller og i figurer. Manglende data vil bli akseptert etter maksimal innsats for å hente data.

10.1 Primære studieparameter(er) Det primære endepunktet er endringen i ekstravaskulær lungevannindeks (ΔEVLWi) mellom dag 1 (grunnlinje) og dag 4. Det primære endepunktet vil være representert gjennomsnitt ± standardavvik, i tilfelle ikke-normal fordeling, kontinuerlige data vil bli presentert som median ± interkvartil (IQR) område, og testet for statistisk forskjell ved bruk av en t-test eller en Mann-Whitney U-test i tilfelle ikke-normal fordeling. I tillegg vil det bli utført ANCOVA-analyse.

10.2 Sekundær studieparameter(e) For alle parametere vil statistisk sammenligning bli utført mellom placebo- og imatinib-gruppen.

Plasmakonsentrasjoner av imatinib ved Ctrough vil bli beskrevet med beskrivende statistikk, inkludert gjennomsnitt, SD, minimum, maksimum og median.

11. ETISKE HENSYN 11.1 Forskriftserklæring De generelle prinsippene for informert samtykke, etikkgjennomgang og datahåndtering vil være i tråd med god klinisk praksis (GCP). Studien vil bli utført i henhold til prinsippene i Helsinki-erklæringen (2013) og i samsvar med loven om medisinsk forskning som involverer mennesker (WMO).

11.2 Rekruttering og samtykke 11.2.1 Rekruttering Emner vil bli rekruttert på beredskapsenhetene til AUMC, lokasjonene AMC og VUMC, og Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, lokasjonen Amsterdam Oost. Ytterligere to sentre er under vurdering. Med minimum 5 aktive sentre og en forventet varighet av forsøket på 18 måneder, og et mål for antall inkluderinger på 90 forsøkspersoner, betyr dette at 90/5=18 forsøkspersoner per senter må registreres, noe som utgjør <0,25 forsøkspersoner. /senter/uke. Når man vurderer AMC og VUMC som representative sykehus, er den nødvendige inkluderingsgraden/senteret langt under dagens rate for presentasjoner/senteret.

11.2.2 Utsatt samtykke For denne utprøvingen blir det bedt om utsatt samtykke og etterforskerne appellerer til nødprosedyren for samtykke i medisinsk forskning som angitt i artikkel 6, paragraf 4 i WMO, som ligner på et pågående forsøk med ventilasjon i en lignende pasientkohort , "Restricted versus Liberal positive end-expiratory press in patients without Acute respiratory distress syndrome (RELAx)" - en multisenter randomisert kontrollert studie (NL60402.018.17).

Lungevaskulær lekkasje er et fenomen som observeres tidlig i løpet av ARDS. Tidligere ble en tidlig 'eksudativ' fase (de første 3-5 dagene i løpet av ARDS) skilt fra en 'reorganisering/proliferativ' fase (dag 5 og videre i sykdomsforløpet). Selv om denne forskjellen formelt er forlatt, er det generelt akseptert at det tidlige forløpet av ARDS er preget av pulmonal vaskulær lekkasje og alveolære eksudater, der lungeødemet er hovedårsaken til hypoksemi. Basert på prekliniske og tidlige kliniske data er det en rimelig sjanse for at pasienter vil dra nytte av den vaskuloprotektive effekten av imatinib, spesielt i den tidlige eksudative fasen. Den korte utstrekningen av denne eksudative fasen i tid (dager) indikerer et begrenset mulighetsvindu for å anvende terapier rettet mot å bevare eller gjenopprette den alveolokapillære barrieren. Av denne grunn anser etterforskerne det som svært viktig å starte den vaskuloprotektive behandlingen med imatinib så snart som mulig (dvs. innen 48 timer etter innleggelse på intensivavdelingen), å ikke gjøre det vil i stor grad redusere gyldigheten av denne studien. I tillegg er den potensielle fordelen av intervensjonen (som ikke ville være tilgjengelig utenom gitt prøve) sannsynligvis høyest i de tidlige fasene.

Personer innlagt på intensivavdelingen med ARDS er uten unntak inkompetente til å gi informert samtykke. Personer som kan ta rollen som juridisk representant i samsvar med WGBO er: en forhåndsdefinert representant, ektemann eller kone, registrert partner eller annen livspartner, en forelder eller barn, bror eller søster, og for øvrig en kurator som har utpekt dommeren. Men å innhente informert samtykke fra en juridisk representant i denne situasjonen tar vanligvis mye tid, selv av et erfarent forskerteam (se tekstboks A). Årsakene inkluderer fravær av en juridisk representant innen de første 48 timene etter innleggelse, og tidlig etter innleggelse på intensivavdelingen er de juridiske representantene langt mer bekymret for pasientens velvære enn deltakelse i en rettssak.

Av disse grunner velger etterforskerne å bruke utsatt samtykke, der informert samtykke fra en juridisk representant må innhentes så snart som mulig, men alltid innen 48 timer etter intubasjon. Mens de venter på utsatt samtykke, vil forsøkspersonene gjennomgå screening og første baseline-målinger. Et PiCCO-kateter vil bli plassert (hvis det ikke allerede er på plass), og baseline EVLW og PCP-måling, samt thorax ultralyd i en subpopulasjon vil bli utført. Plassering av et sentralt venekateter er en del av standardbehandling hos intuberte forsøkspersoner. Når det gis utsatt samtykke, vil pasienten fortsette studiedeltakelsen ved randomisering og administrering av den første IMP-dosen. Når det ikke innhentes utsatt samtykke på grunn av fravær av en prosessfullmektig de første 48 timene, eller dersom en prosessfullmektig nekter deltakelse innen tidsvinduet på 48 timer, vil pasienten ikke bli innmeldt og screeningsdata vil ikke lenger bli brukt. I så fall vil PiCCO-kateteret bli brukt som arteriell linje som en del av standardbehandling, noe som resulterer i ingen netto ekstra studieprosedyrer i tillegg til standardbehandling med unntak av prosedyrene som er nødvendige for å vurdere kvalifisering for studien.

Ytterligere samtykke vil bli innhentet fra pasienten dersom de blir tilstrekkelig friske og gjenvinner beslutningsevne mens de er på sykehus.

11.2.3 Ingen samtykke hos forsøkspersoner som dør før innhenting av utsatt samtykke. I tilfelle en pasient dør før informert samtykke kunne innhentes fra den juridiske representanten, foreslår etterforskerne at dataene som samles inn under screening og ved baseline ikke lenger skal brukes. Dette vil bli registrert som en skjermingssvikt, og årsaken til feilen vil bli registrert.

11.2.4 Konklusjon utsatt samtykke Kritisk syke personer med behov for ventilasjon er uten unntak ute av stand til å gi informert samtykke ved innleggelse på intensivavdelingen. Pasientscreening, kvalifikasjonskontroll og plassering av PICCO-kateteret i stedet for en "normal arteriell linje" er en del av studieprosedyrene, men kan ikke vente til informert samtykke er innhentet fra en juridisk representant. Derfor er en utsatt samtykkeprosedyre relevant for den aktuelle studien. Istudiemedisin vil kun gis etter informert samtykke.

11.2.5 Samtykkesprosedyre

Rekrutteringen av studiefag er som følger:

1. Tilnærming til emner (hvis pasienten er en kandidat for studiedeltakelse)

   1. I tilfeller der en juridisk representant er tilstede/tilgjengelig ved ICU-innleggelse:

      Den behandlende legen spør den juridiske representanten om de vil vurdere å delta i en klinisk utprøving som de kan være kvalifisert for og innhenter deres tillatelse, slik at et medlem av studieteamet kan kontakte dem

   2. Hvis deres juridiske representant ikke er tilstede/tilgjengelig ved ICU-innleggelse:

   Den behandlende legen kontakter studieteamet som setter i gang den utsatte samtykkeprosedyren. I løpet av den utsatte samtykkeperioden vil et medlem av studieteamet regelmessig forsøke å kontakte pasientens juridiske representant for å innhente samtykke.

2. Informert samtykke Utforskeren gir pasientinformasjon og samtykkeerklæring til pasientens juridiske representant og svarer på spørsmål om studien de måtte ha og gir tilleggsinformasjon når det blir bedt om det. Den juridiske representanten har minst 6 timer på seg til å lese og vurdere om det skal gis samtykke. Skjemaet for informert samtykke signeres innen 48 timer etter innleggelse på intensivavdelingen.