Внутривенный иматиниб у пациентов с COVID-19, находящихся на механической вентиляции (INVENT COVID)

1. ВСТУПЛЕНИЕ

   1.1 Предыстория ОРДС, вызванного COVID-19

   Пандемия COVID-19 привела к непредвиденному увеличению числа пациентов с ОРДС, поступивших в отделение интенсивной терапии, что способствовало высокой заболеваемости и смертности, а также беспрецедентному потреблению медицинских ресурсов. COVID-19 вызывается коронавирусом (научное название: SARS-CoV-2), несегментированным вирусом с положительной смысловой РНК. Хотя большинство инфекций SARS-CoV-2 имеют бессимптомное или легкое течение заболевания (80%), COVID-19 имеет пагубное течение у меньшинства пациентов (20%), особенно у пожилых пациентов или пациентов с легочными или сердечно-сосудистыми сопутствующими заболеваниями. В этих случаях инфекция COVID-19 характеризуется повреждением альвеолокапиллярной стенки и обширной утечкой легочных капилляров. Заполнение альвеол приводит к нарушению диффузии кислорода и тяжелой гипоксической дыхательной недостаточности. В китайских регистрах эти случаи заболевания COVID-19 были классифицированы как «тяжелые» в случае низкого насыщения кислородом или «критические», когда требовалась инвазивная искусственная вентиляция легких или возникала полиорганная недостаточность. Рентгенологическая визуализация демонстрирует обширные помутнения по типу матового стекла, соответствующие альвеолярному отеку.

   Рентгенологическое, а также патологическое исследование показало, что критические инфекции COVID-19 очень похожи на острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), состояние, характеризующееся повреждением альвеоло-капиллярной мембраны различными повреждениями. Смертность в отделении интенсивной терапии «критических» пациентов с COVID-19 сопоставима со смертностью у пациентов с ОРДС. Среди пациентов, поступивших с инфекцией COVID-19 в стационар, у 17-35% развивается ОРДС, требующий госпитализации в отделение интенсивной терапии или даже инвазивной искусственной вентиляции легких (29-91%). Согласно последним обзорам, смертность может достигать 15-20% (госпитализированные пациенты) и даже 40% у пациентов в ОИТ. По этим причинам текущая пандемия COVID-19 привела к огромному увеличению заболеваемости ОРДС гомогенной этиологии, то есть инфекции SARS-CoV2.

   Согласно берлинскому определению, ОРДС — это «…острое диффузное воспалительное поражение легких, ведущее к повышению проницаемости легочных сосудов, увеличению массы легких и потере аэрированной легочной ткани… [с] гипоксемией и двусторонними рентгенологическими затемнениями, связанными с увеличением венозной примеси. , увеличение физиологического мертвого пространства и снижение податливости легких». Он характеризуется острым началом, двусторонними инфильтратами при визуализации грудной клетки из-за отека легких и тяжелой гипоксемией, несмотря на искусственную вентиляцию легких. Патофизиологически ОРДС возникает в результате обширного воспалительного процесса, включающего повреждение альвеолярного эпителия и эндотелия сосудов в легких, которое может быть инфекционного и неинфекционного происхождения. Ранняя фаза ОРДС характеризуется заполнением альвеол богатой белком жидкостью из-за повышенной проницаемости сосудов. Затем отек легких приводит к клиническим проявлениям плохой податливости легких, тяжелой гипоксемии и двусторонним инфильтратам на рентгенограмме грудной клетки. Это также приводит к повреждению альвеолярного эпителия клеток типа I, что еще больше способствует отеку легких. Несмотря на десятилетия усилий, в настоящее время нет зарегистрированного препарата для воздействия на проницаемость легочных сосудов при ОРДС.

   Текущее лечение пациентов с «критическим» COVID-19 состоит из поддерживающих мер, включая оксигенотерапию, диуретики и (не)инвазивную искусственную вентиляцию легких. Текущие рекомендации назначают дексаметазон и ремдесивир пациентам с гипоксемией. Хотя ремдесивир и дексаметазон нацелены на ключевые патофизиологические процессы COVID-19, такие как репликация вируса и воспалительное повреждение, соответственно, в настоящее время нет доказанной пользы фармакологического вмешательства для устранения утечки из легочных сосудов и отека.

   1.2 Обоснование вмешательства Предыдущие исследования показали, что противолейкемический препарат иматиниб эффективно и последовательно защищает от утечки из легочных сосудов и альвеолярного отека во время воспалительных стимулов. В 2008 г. пациент с острой дыхательной недостаточностью из-за распространенного отека легких лечился иматинибом мезилатом по другому показанию, чем сама острая дыхательная недостаточность. Однако после начала лечения иматинибом (200 мг/день) последовало удивительно быстрое купирование дыхательной недостаточности. Реверсия дыхательной недостаточности сопровождалась уменьшением отека легких при радиологической визуализации, что привело к гипотезе о том, что иматиниб непосредственно защищает легочный эндотелиальный барьер. Этот неожиданный эффект иматиниба был опубликован в 2008 году. Гипотеза была проверена в обширном доклиническом исследовании, в котором оценивалось влияние иматиниба на барьерную функцию эндотелия при нескольких состояниях. Эти исследования продемонстрировали, что иматиниб защищает эндотелиальный барьер при воспалительных состояниях как в моделях in vitro с использованием нескольких типов эндотелиальных клеток и различных медиаторов воспаления, так и in vivo с использованием различных животных моделей сосудистой утечки. Защитное действие иматиниба было подтверждено несколькими исследованиями независимых исследовательских групп.

   После публикации первого сообщения о клиническом случае и доклинических данных о защитном действии иматиниба на эндотелиальный барьер прием иматиниба (300 мг/день) ассоциировался с клиническим улучшением острой дыхательной недостаточности у 1 пациента в независимой больнице. Кроме того, иматиниб использовался в условиях сострадания у 2 дополнительных пациентов в исследовательской больнице - в обоих случаях после начала терапии иматинибом (200-400 мг/день) последовало купирование сосудистой утечки и/или дыхательной недостаточности. Хотя эти случаи следует интерпретировать с осторожностью, они постоянно свидетельствуют о положительном влиянии иматиниба на утечку из легочных сосудов и/или дыхательную недостаточность. На сегодняшний день опубликован один отчет о случае использования перорального иматиниба для успешного лечения пневмонии, вызванной COVID-19. Защитные эффекты иматиниба на эндотелиальном уровне 2–10 мкМ были обнаружены при концентрациях, сравнимых с уровнями в плазме, обнаруженными у пациентов, получавших иматиниб по поводу ХМЛ (2–5 мкМ), что указывает на то, что схемы регулярного дозирования иматиниба достаточны для индукции его защитного эффекта. на эндотелиальный барьер. Действительно, предварительные данные исследования COUNTER-COVID, в котором оценивается эффект перорального приема мезилата иматиниба у госпитализированных пациентов с COVID-19, показывают, что дозировка 400 мг/день перорально достаточна для достижения целевых уровней, описанных выше.

   Основываясь на наблюдениях, что оптимальное защитное действие иматиниба на эндотелиальный барьер находится в диапазоне 2-10 мкМ, а также на предыдущих фармакокинетических исследованиях после внутривенного введения иматиниба, исследователи предлагают схему дозирования 200 мг два раза в день. Было показано, что эта схема дозирования обеспечивает уровни в плазме, соответствующие диапазону 2-10 мкМ, обнаруженному в предыдущих исследованиях in vitro. В текущем исследовании будет оцениваться влияние внутривенного введения иматиниба на отек легких по данным EVLWi. Использование внутривенного иматиниба в текущем исследовании обусловлено несколькими аргументами: 1) поскольку большинство пациентов ОИТ интубированы, пероральное введение является субоптимальным. 2) Всасывание в кишечнике у пациентов с механической вентиляцией интенсивной терапии часто нарушается из-за отека кишечника. 3) при внутривенном введении иматиниб напрямую достигает органа-мишени, т. е. эндотелия, что требует более низкой дозы и меньшего количества побочных эффектов. Подробный анализ дозирования и пути введения представлен в Брошюре для исследователей.

   Что касается безопасности, было показано, что иматиниб оказывает слабое влияние или не оказывает никакого влияния на иммунный ответ. Хотя иматиниб был разработан для воздействия на лейкемические клетки, он почти не влияет на здоровые лейкоциты, и у пациентов, получавших иматиниб, наблюдался нормальный лимфоцитарный ответ в лимфоцитах. Особое значение для текущего протокола имеет то, что лечение иматинибом не влияет на контроль первичных вирусных инфекций. На модели повреждения легких у здоровых добровольцев исследователи продемонстрировали, что иматиниб не влияет на иммунный ответ на вдыхание ЛПС у здоровых людей. Наконец, первый промежуточный анализ исследования COUNTER-COVID, в котором тестируется пероральный иматиниб у пациентов с COVID-19, поступивших в больницу с гипоксемией, не выявил проблем безопасности после включения первых 140 пациентов.

   В целом существенные доказательства указывают на то, что иматиниб является идеальным кандидатом для лечения легочных осложнений SARS-CoV2, таких как ОРДС, поскольку он защищает от утечки из сосудов и альвеолярного отека, тем самым уменьшая гипоксическую дыхательную недостаточность. Настоящее исследование направлено на непосредственное измерение влияния внутривенного введения иматиниба на утечку из легочных сосудов при ОРДС COVID-19. COVID-19 предлагает гомогенную причину ОРДС, однако имеющиеся данные указывают на то, что ОРДС, вызванный другими причинами, будет реагировать аналогично иматинибу. Таким образом, идентификация соединения, которое устраняет утечку из легочных сосудов, может принести пользу не только ОРДС COVID-19, но и обеспечить первое лечение других форм ОРДС.

2. ЦЕЛИ

   Начальный:

   • Эффективность: оценить влияние внутривенного введения иматиниба по сравнению со стандартной терапией на ограничение образования внесосудистой воды в легких у субъектов с инвазивно-механической вентиляцией легких с ОРДС, связанным с COVID-19.

   Вторичный:

   • Эффективность: оценить влияние внутривенного введения иматиниба по сравнению со стандартной терапией на исходы у пациентов с ОРДС, связанным с COVID-19, на искусственной вентиляции легких.
   • Безопасность: оценить безопасность и переносимость внутривенного введения иматиниба по сравнению со стандартом лечения у субъектов с искусственной вентиляцией легких с ОРДС, связанным с COVID-19.
   • Фармакокинетика: для определения фармакокинетики иматиниба у пациентов с ОРДС, связанным с COVID-19.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое клиническое исследование с параллельными группами, в котором сравнивали внутривенное введение мезилата иматиниба с плацебо у субъектов с инвазивно-механической вентиляцией легких с ОРДС, связанным с COVID-19. В исследовании примут участие 90 субъектов (45 субъектов в группе лечения; см. расчет размера выборки). В этом двухгрупповом исследовании подходящие субъекты будут случайным образом распределены для получения мезилата иматиниба или плацебо в соотношении 1:1. Важно отметить, что включение будет распространено на ОРДС всех причин, если набор участников упадет ниже заранее определенного порога (см. критерии включения). Помимо рандомизации для лечения плацебо, все субъекты будут лечиться с использованием местных протоколов лечения в качестве стандарта лечения. В каждом из участвующих центров стандартные протоколы лечения могут включать: ремдесивир и дексаметазон), вентиляция легких с низким дыхательным объемом, консервативное введение жидкости и положение лежа на животе в случае стойкого низкого PaO2/FiO2.

   Критерии приемлемости и показатели результатов см. в отдельном разделе.

4. РАСЧЕТ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ Число субъектов, запланированных для включения в исследование, составляет 90, в том числе 45 субъектов в группе плацебо и 45 субъектов в группе иматиниба мезилата.

   Расчет объема выборки проводился по формуле: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (µ1 - µ2)/σ, в которой zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80%). Изменение (Δ) EVLWi между 0-м и 4-м днями является основным результатом. Исследователи ожидают, что базовый уровень EVLWi составит около 17 мл/кг, как описано ранее для пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени. Ожидается, что в группе плацебо ΔEVLW в день 0 и день 4 составит 0,5 (мк1), основываясь на ранее опубликованных работах сотрудничающих групп; ожидается, что в группе иматиниба ΔEVLWi составит -4 (μ2). Это считается клинически значимым различием, поскольку в другом клиническом исследовании было обнаружено, что это различие независимо предсказывает смертность от ОРДС. Ожидаемый лечебный эффект основан на эффекте иматиниба, наблюдаемом в доклинических данных: снижение сосудистой утечки на 25%. Сигма (σ) для ΔEVLWi установлена ​​на уровне 7,0 на основе предыдущих исследований EVLWi. Используя приведенное выше уравнение, это дает 76 субъектов по 38 субъектов в группе. Принимая во внимание процент отсева в 15%, всего будет набрано 90 человек.

5. ЛЕЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ

   5.1 Исследуемый продукт/лечение Субъекты будут рандомизированы 1:1 для получения иматиниба внутривенно (200 мг два раза в день) или плацебо в течение 7 дней.

   5.2 Взаимодействие Иматиниб является субстратом для CYP3A4 и P-gp. Он ингибирует CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9.

   Наиболее релевантные взаимодействия для исследуемой популяции включают:

   • Сильная индукция CYP3A4. Противопоказаны для исследования следующие препараты: карбамазепин, эфавиренз, энзалутамид, фенобарбитал, фенитоин, зверобой, митотан, невирапин, примидон, рифабутин, рифампицин.

   • Ингибирование CYP3A4. В целом иматиниб относительно нечувствителен к ингибированию CYP3A4, так как иматиниб может зависеть от ферментов, отличных от CYP3A4, для своего метаболизма. Таким образом, нет необходимости в корректировке, но важна запись следующих препаратов в eCRF: азолы.
   • Иматиниб может изменять концентрацию других CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C9-зависимых препаратов, включая антикоагулянты, циклоспорин, симвастатин и др. Все соответствующие сопутствующие лекарства будут зарегистрированы.

6. ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ПРОДУКТ

   6.1 Дозировка и введение Объем 25 мл ИМФ будет вводиться в течение 2 часов в виде внутривенной инфузии. Это соответствует дозе 200 мг иматиниба (100 мг/ч) или 25 мл плацебо (12,5 мл/ч). Лечение будет проводиться два раза в день (общая суточная доза иматиниба 400 мг) на срок до 7 дней или до выписки пациента из отделения интенсивной терапии, если раньше. Первая доза ИЛП будет введена в День 1, как можно скорее после рандомизации. ИМП следует вводить с интервалом 12 часов (± 2 часа) между 06:00–10:00 утра и 18:00–22:00 вечером. В 1-й день первую дозу ИЛП можно вводить между 04:00 и 12:00 (08:00 ± 4 часа), а вторую дозу - между 16:00 и 24:00 (20:00 ± 4 часа). Пациенты, начавшие лечение после 12:00 в день 1, должны получить только одну дозу ИМФ (между 16:00 и 24:00).

7. Рандомизация, ослепление и распределение лечения Рандомизация: Перед рандомизацией врач-исследователь проверит все критерии включения и исключения и введет их в веб-приложение (Castor). Скрининг и установка катетера PiCCO выполняются в рамках процедуры отложенного согласия. Для субъектов, отвечающих критериям приемлемости, у законного представителя пациента будет запрошено информированное согласие (§11.2.2). При получении информированного согласия субъекты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения плацебо или иматиниба. Рандомизация будет осуществляться через Castor с использованием блоков разного размера со стратификацией по участвующим центрам. Фармацевт проверит соответствующие лекарственные взаимодействия перед выдачей лекарства.

   Ослепление: Субъекты, клинический персонал и исследователи будут ослеплены в отношении исследуемого препарата. Шприцы, содержащие ИЛП, будут гарантированно ослеплены, чтобы их содержимое не было видно снаружи.

   Взлом кода разрешен в любом из следующих случаев:

   • Лечение человека, нуждающегося в неотложной медицинской помощи, когда требуется знание распределения лечения.

   • В случае подозрения на непредвиденную серьезную побочную реакцию (SUSAR) субъект будет разоблачен, если это требуется для лечения SUSAR.

   • В случае, если персонал ОИТ/исследователь случайно подвергается воздействию исследуемого препарата.

8. ОТЧЕТЫ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

   8.1 Временная остановка по соображениям безопасности субъекта В соответствии с подразделом 4 раздела 10 ВМО спонсор может приостановить исследование, если имеются достаточные основания полагать, что продолжение исследования поставит под угрозу здоровье или безопасность субъекта. Спонсор без неоправданной задержки уведомит аккредитованный METC о временной остановке, указав причину такого действия. Исследование будет приостановлено до дальнейшего положительного решения аккредитованного METC. Исследователь позаботится о том, чтобы все испытуемые были проинформированы.

   8.2 НЯ, СНЯ и SUSAR. Из-за характера заболевания частота НЯ и СНЯ, а также риск смерти от основного заболевания высоки (госпитальная летальность у пациентов, находящихся на ИВЛ, составляет 21%). В клинических исследованиях, проводимых у пациентов с ОРДС, часты изменения жизненно важных показателей, в том числе временные изменения АД и параметров газообмена, а также отклонения лабораторных показателей и показателей ЭКГ.

   Отчетность по АЭ:

   Учитывая высокую частоту нежелательных явлений, присущих природе основного заболевания (например, ОРДС), безопасность иматиниба, наблюдавшуюся ранее при пневмоните COVID-19 (исследование COUNTER-COVID), а также регулярную регистрацию показателей жизнедеятельности и показатели крови и ЭКГ в качестве показателей безопасности в eCRF, исследователи предлагают не сообщать о нежелательных явлениях стандартным образом, за исключением следующих событий:

   • Легочная эмболия, выявляемая на контрастном усилении КТ органов грудной клетки, не приводящая к циркуляторной или легочной нестабильности.

   • Возникновение инфекций, требующих начала антибактериальной терапии

   • Неопасные для жизни инфузионные реакции, включая кожную сыпь, но не ограничиваясь ими.

   Отчетность SAE:

   Учитывая высокую частоту нежелательных явлений, присущих природе основного заболевания (например, ОРДС), и учитывая безопасность иматиниба, наблюдавшуюся ранее при пневмоните COVID-19 (исследование COUNTER-COVID), исследователи предлагают не сообщать обо всех серьезных события как SAE.

   Сообщается о следующих SAE:

   • Смерть по любой причине

   • Сердечно-легочная: потребность в экстракорпоральной мембранной оксигенации; Сердечные события, такие как аритмии, требующие сердечно-легочной реанимации или медицинской реанимации; Тромбоэмболические осложнения с угрожающей жизни циркуляторной или легочной нестабильностью

   • Спонтанное кровотечение, требующее переливания крови или хирургического вмешательства.

   • Инфаркт миокарда

   • Почечная недостаточность: необходимость заместительной почечной терапии

   • Печень: печеночная недостаточность (печеночная оценка по шкале SOFA >4)

   • Гематология: тромбоцитопения (<50^109/л), диффузное внутрисосудистое свертывание крови, лейкоцитопения (<2^109/л), анемия (гемоглобин <4 ммоль/л).

   • Центральная нервная система: Внутричерепное кровотечение или ишемический инсульт.
   • Жизнеугрожающие инфузионные реакции, требующие интенсификации проводимого интенсивного лечения, включая дополнительное вазопрессорное, инфузионную поддержку, кортикостероиды и антигистаминные препараты.
   • Любое неожиданное серьезное событие, расцениваемое как «неблагоприятное медицинское происшествие».

   Сообщение о предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакциях (SUSAR):

   • SUSAR, возникшие во время этого клинического испытания, которое оценивалось METC;
   • SUSAR, возникшие в ходе других клинических исследований того же спонсора и с тем же лекарственным средством, которые могут иметь последствия для безопасности субъектов, участвующих в этом клиническом исследовании, которое оценивалось METC.

10. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ Статистический анализ будет выполняться с использованием программы SPSS версии 22.0 или R. Непрерывные данные будут проверены на нормальное распределение с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения непрерывные данные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение, в случае ненормального распределения непрерывные данные будут представлены как медиана ± межквартильный (IQR) диапазон. Категориальные данные будут представлены в виде абсолютного числа (%). Непрерывные переменные и категориальные данные будут представлены количественно в таблицах и на рисунках. Отсутствующие данные будут приняты после максимальных усилий по извлечению данных.

10.1 Первичный(е) параметр(ы) исследования Первичной конечной точкой является изменение индекса внесосудистой воды в легких (ΔEVLWi) между 1-м днем ​​(исходный уровень) и 4-м днем. Первичная конечная точка будет представлена ​​средним значением ± стандартное отклонение, в случае ненормального распределения, непрерывные данные будут представлены в виде медианы ± межквартильный (IQR) диапазон и проверены на статистическую разницу с использованием t-критерия или U-критерия Манна-Уитни в случае ненормального распределения. Кроме того, будет выполнен анализ ANCOVA.

10.2 Второстепенный(е) параметр(ы) исследования Для всех параметров будет проведено статистическое сравнение между группами плацебо и иматиниба.

Концентрации иматиниба в плазме при Ctrough будут описываться описательной статистикой, включая среднее значение, стандартное отклонение, минимум, максимум и медиану.

11. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ 11.1 Заявление о правилах Общие принципы информированного согласия, этического анализа и управления данными будут соответствовать надлежащей клинической практике (GCP). Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (2013 г.) и в соответствии с Законом о медицинских исследованиях с участием человека (ВМО).

11.2 Набор и согласие 11.2.1 Набор Субъекты будут набраны в отделениях экстренной помощи AUMC, местоположения AMC и VUMC, и Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, местонахождение Amsterdam Oost. Два дополнительных центра находятся в стадии рассмотрения. При минимум 5 активных центрах и предполагаемой продолжительности исследования 18 месяцев, а также целевом числе включений 90 субъектов это означает, что необходимо включить 90/5 = 18 субъектов на центр, что составляет <0,25 субъекта. /центр/неделя. При рассмотрении AMC и VUMC в качестве репрезентативных больниц требуемый уровень включения/центр намного ниже текущего уровня представлений/центр.

11.2.2 Отсроченное согласие Для этого испытания запрашивается отсроченное согласие, и исследователи обращаются к экстренной процедуре получения согласия в медицинских исследованиях, как указано в пункте 4 статьи 6 ВМО, аналогично проводимому в настоящее время испытанию вентиляции на аналогичной группе пациентов. , «REstricted vs Liberal положительное давление в конце выдоха у пациентов без острого респираторного дистресс-синдрома (RELAx)» — многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (NL60402.018.17).

Утечка из легочных сосудов — явление, которое наблюдается на ранних стадиях ОРДС. Ранее выделяли раннюю «экссудативную» фазу (первые 3-5 дней течения ОРДС) и «реорганизующую/пролиферативную» фазу (5-е сутки и далее в течении болезни). Хотя формально от этого различия отказываются, общепризнано, что раннее течение ОРДС характеризуется утечкой из легочных сосудов и альвеолярным экссудатом, при котором отек легких является основной причиной гипоксемии. Основываясь на доклинических и ранних клинических данных, существует разумная вероятность того, что у пациентов будет благоприятен васкулопротекторный эффект иматиниба, особенно в ранней, экссудативной фазе. Короткая продолжительность этой экссудативной фазы во времени (дни) указывает на ограниченное окно возможностей для применения терапии, направленной на сохранение или восстановление альвеолокапиллярного барьера. По этой причине исследователи считают крайне важным начать васкулопротекторное лечение иматинибом как можно раньше (т. е. в течение 48 часов после поступления в отделение интенсивной терапии), в противном случае достоверность этого исследования значительно снизится. Кроме того, потенциальная польза от вмешательства (которая не будет доступна вне данного испытания), вероятно, будет самой высокой на ранних стадиях.

Субъекты, поступившие в отделение интенсивной терапии с ОРДС, без исключения неспособны дать информированное согласие. Лицами, которые могут взять на себя роль законного представителя в соответствии с WGBO, являются: предварительно определенный представитель, муж или жена, зарегистрированный партнер или другой спутник жизни, родитель или ребенок, брат или сестра, а также куратор, назначенный судьей. Однако получение информированного согласия от законного представителя в такой ситуации обычно занимает много времени даже у опытной исследовательской группы (см. текстовое поле А). Причины включают отсутствие законного представителя в течение первых 48 часов после госпитализации, а вскоре после поступления в отделение интенсивной терапии законные представители гораздо больше беспокоятся о благополучии пациента, чем об участии в исследовании.

По этим причинам исследователи предпочитают использовать отложенное согласие, когда информированное согласие от законного представителя должно быть получено как можно скорее, но всегда в течение 48 часов после интубации. В ожидании отложенного согласия субъекты пройдут скрининг и первые базовые измерения. Будет установлен катетер PiCCO (если он еще не установлен), и будут выполнены базовые измерения EVLW и PCP, а также УЗИ грудной клетки в субпопуляции. Установка центрального венозного катетера является частью стандартного ухода за интубированными пациентами. При предоставлении отсроченного согласия пациент продолжит участие в исследовании путем рандомизации и введения первой дозы ИЛП. Если отсроченное согласие не получено из-за отсутствия законного представителя в течение первых 48 часов или если законный представитель отказывается от участия в течение 48 часов, пациент не будет включен в исследование, и данные скрининга больше не будут использоваться. В этом случае катетер PiCCO будет использоваться в качестве артериального катетера в рамках стандартного лечения, что приведет к отсутствию чистых дополнительных процедур исследования в дополнение к стандартной помощи, за исключением процедур, необходимых для оценки соответствия требованиям для участия в исследовании.

Дальнейшее согласие будет запрошено у пациента, если он достаточно выздоровеет и восстановит способность принимать решения во время пребывания в больнице.

11.2.3 Отсутствие согласия у субъектов, умерших до получения отсроченного согласия. В случае смерти пациента до получения информированного согласия от законного представителя исследователи предлагают больше не использовать данные, собранные во время скрининга и на исходном уровне. Это будет записано как сбой проверки, и будет записана причина сбоя.

11.2.4 Заключение Отсроченное согласие Субъекты в критическом состоянии, нуждающиеся в ИВЛ, без исключения не могут дать информированное согласие в момент госпитализации в ОИТ. Скрининг пациента, проверка пригодности и установка катетера PICCO вместо «нормальной артериальной линии» являются частью процедур исследования, но не могут ждать, пока будет получено информированное согласие от законного представителя. Таким образом, процедура отложенного согласия актуальна для текущего исследования. Лекарство IStudy будет вводиться только после получения информированного согласия.

11.2.5 Процедура получения согласия

Набор испытуемых осуществляется следующим образом:

1. Подход испытуемых (если пациент является кандидатом на участие в исследовании)

   1. В случаях, когда законный представитель присутствует/доступен при поступлении в ОИТ:

      Лечащий врач спрашивает законного представителя, рассмотрят ли они возможность участия в клиническом испытании, на которое они могут иметь право, и получает их разрешение, чтобы член исследовательской группы мог связаться с ними.

   2. Если их законный представитель отсутствует/доступен при поступлении в отделение интенсивной терапии:

   Лечащий врач связывается с исследовательской группой, которая инициирует процедуру отложенного согласия. В течение периода отложенного согласия член исследовательской группы будет регулярно пытаться связаться с законным представителем пациента для получения согласия.

2. Информированное согласие Исследователь передает информацию о пациенте и заявление о согласии законному представителю пациента, отвечая на любые вопросы об исследовании, которые у них могут возникнуть, и предоставляя дополнительную информацию по запросу. У законного представителя есть не менее 6 часов, чтобы прочитать и решить, следует ли давать согласие. Форма информированного согласия подписывается в течение 48 часов с момента поступления в отделение интенсивной терапии.