Imatinib endovenoso in pazienti COVID-19 ventilati meccanicamente (INVENT COVID)

1. INTRODUZIONE

   1.1 Contesto dell'ARDS dovuta a COVID-19

   La pandemia di COVID-19 ha portato a un aumento imprevisto del numero di pazienti con ARDS ricoverati in terapia intensiva, contribuendo a un'elevata morbilità e mortalità, nonché a un consumo senza precedenti di risorse mediche. Il COVID-19 è causato da un coronavirus (nome scientifico: SARS-CoV-2), un virus a RNA a senso positivo non segmentato. Sebbene la maggior parte delle infezioni da SARS-CoV-2 abbia un decorso asintomatico o lieve (80%), il COVID-19 ha un decorso dannoso in una minoranza di pazienti (20%), in particolare nei pazienti più anziani o con comorbilità polmonari o cardiovascolari. In questi casi, l'infezione da COVID-19 è caratterizzata da un danno alla parete alveolocapillare e da un'estesa perdita capillare polmonare. L'allagamento alveolare provoca una compromissione della diffusione dell'ossigeno e una grave insufficienza respiratoria ipossiemica. Nei registri cinesi questi casi di malattia COVID-19 sono stati classificati come "gravi" in caso di bassa saturazione di ossigeno o "critici" quando era necessaria la ventilazione meccanica invasiva o si è verificata un'insufficienza multiorgano. L'imaging radiologico mostra estese opacità a vetro smerigliato, coerenti con l'edema alveolare.

   L'esame radiologico e patologico ha dimostrato che le infezioni critiche da COVID-19 imitano da vicino la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), una condizione caratterizzata da danni alla membrana alveolo-capillare causati da vari insulti. La mortalità nei pazienti COVID-19 "critici" trattati in terapia intensiva è paragonabile alla mortalità nei pazienti con ARDS. Dei pazienti ricoverati con infezione da COVID-19 in ospedale, il 17-35% sviluppa ARDS, richiedendo il ricovero in terapia intensiva o anche la ventilazione meccanica invasiva (29-91%). Secondo recenti revisioni, la mortalità può salire dal 15-20% (pazienti ospedalizzati) fino al 40% nei pazienti in terapia intensiva. Per questi motivi, l'attuale pandemia di COVID-19 ha provocato un enorme aumento dell'incidenza di ARDS con un'eziologia omogenea, ovvero l'infezione da SARS-CoV2.

   Secondo la definizione di Berlino, l'ARDS è '... un danno polmonare infiammatorio acuto diffuso, che porta ad un aumento della permeabilità vascolare polmonare, aumento del peso polmonare e perdita di tessuto polmonare aerato... [con] ipossiemia e opacità radiografiche bilaterali, associate a una maggiore mescolanza venosa , aumento dello spazio morto fisiologico e diminuzione della compliance polmonare'. È caratterizzata da un esordio acuto, con infiltrati bilaterali all'imaging del torace a causa di edema polmonare e con grave ipossiemia nonostante la ventilazione meccanica. Dal punto di vista fisiopatologico, l'ARDS deriva da un travolgente processo infiammatorio che coinvolge l'epitelio alveolare e il danno endoteliale vascolare nel polmone che può essere di origine infettiva e non infettiva. La fase iniziale dell'ARDS è caratterizzata da un'inondazione alveolare di fluido ricco di proteine ​​dovuto all'aumentata permeabilità vascolare. L'edema polmonare porta quindi alla manifestazione clinica di scarsa compliance polmonare, grave ipossiemia e infiltrati bilaterali alla radiografia del torace. Porta anche alla lesione epiteliale alveolare delle cellule di tipo I, che contribuisce ulteriormente all'edema polmonare. Nonostante decenni di sforzi, attualmente non esiste un farmaco registrato per colpire la permeabilità vascolare polmonare nell'ARDS.

   L'attuale trattamento dei pazienti con COVID-19 "critico" consiste in misure di supporto, tra cui supplementazione di ossigeno, diuretici e ventilazione meccanica (non) invasiva. Le attuali linee guida prescrivono desametasone e remdesivir per i pazienti con ipossiemia. Sebbene remdesivir e desametasone prendano di mira i processi fisiopatologici chiave di COVID-19 come la replicazione virale e il danno infiammatorio, rispettivamente, attualmente non vi è alcun beneficio dimostrato dell'intervento farmacologico per invertire la perdita vascolare polmonare e l'edema.

   1.2 Motivazione dell'intervento Studi precedenti hanno dimostrato che il farmaco antileucemico imatinib protegge in modo efficace e consistente contro la perdita vascolare polmonare e l'edema alveolare durante gli stimoli infiammatori. Nel 2008, un paziente con insufficienza respiratoria acuta dovuta a edema polmonare diffuso è stato trattato con imatinib mesilato per un'indicazione diversa dall'insufficienza respiratoria acuta stessa. Tuttavia, l'inizio del trattamento con imatinib (200 mg/giorno) è stato seguito da un'inversione sorprendentemente rapida dell'insufficienza respiratoria. L'inversione dell'insufficienza respiratoria è stata accompagnata da una diminuzione dell'edema polmonare all'imaging radiologico, con conseguente ipotesi che imatinib protegga direttamente la barriera endoteliale polmonare. Questo effetto inaspettato di imatinib è stato pubblicato nel 2008. L'ipotesi è stata testata in un ampio studio preclinico, valutando l'effetto di imatinib sulla funzione di barriera endoteliale in diverse condizioni. Questi studi hanno dimostrato che imatinib protegge la barriera endoteliale in condizioni infiammatorie, sia in modelli in vitro che utilizzano diversi tipi di cellule endoteliali e vari mediatori dell'infiammazione, sia in vivo, utilizzando vari modelli animali per la perdita vascolare. Gli effetti protettivi di imatinib sono stati confermati da numerosi studi condotti da gruppi di ricerca indipendenti.

   Dopo la pubblicazione del primo caso clinico e l'evidenza preclinica di un effetto protettivo di imatinib sulla barriera endoteliale, imatinib (300 mg/die) è stato associato al miglioramento clinico dell'insufficienza respiratoria acuta in 1 paziente in un ospedale indipendente. Inoltre, imatinib è stato utilizzato in un contesto di uso compassionevole in altri 2 pazienti nell'ospedale dei ricercatori - in entrambi i casi l'inizio della terapia con imatinib (200-400 mg/giorno) è stato seguito dall'inversione della perdita vascolare e/o dell'insufficienza respiratoria. Sebbene questi casi debbano essere interpretati con cautela, suggeriscono costantemente un effetto benefico di imatinib sulla perdita vascolare polmonare e/o sull'insufficienza respiratoria. Ad oggi, è stato pubblicato un caso clinico che utilizza imatinib orale per trattare con successo la polmonite da COVID-19. Gli effetti protettivi di imatinib a livello endoteliale 2-10μM sono stati riscontrati a concentrazioni paragonabili ai livelli plasmatici riscontrati nei pazienti trattati con imatinib per la LMC (2-5μM), indicando che schemi di dosaggio regolari di imatinib sono sufficienti per indurre il suo effetto protettivo sulla barriera endoteliale. Infatti, i dati preliminari dello studio COUNTER-COVID, che valuta l'effetto dell'imatinib mesilato orale nei pazienti ospedalizzati con COVID-19, dimostrano che il dosaggio di 400 mg/die per via orale è sufficiente per raggiungere i livelli target sopra descritti.

   Sulla base delle osservazioni secondo cui l'effetto protettivo ottimale di imatinib sulla barriera endoteliale varia tra 2-10 μM, insieme a precedenti studi di farmacocinetica dopo imatinib per via endovenosa, i ricercatori propongono uno schema di dosaggio di 200 mg b.i.d. È stato dimostrato che questo schema di dosaggio fornisce livelli plasmatici che corrispondono all'intervallo di 2-10 μM trovato in precedenti studi in vitro. L'attuale studio valuterà l'effetto di imatinib per via endovenosa sull'edema polmonare misurato da EVLWi. Diversi argomenti guidano l'uso di imatinib per via endovenosa nel presente studio: 1) poiché la maggior parte dei pazienti in terapia intensiva è intubata, la somministrazione orale non è ottimale. 2) L'assorbimento intestinale nei pazienti in terapia intensiva ventilati meccanicamente è spesso compromesso a causa dell'edema intestinale. 3) mediante somministrazione endovenosa, imatinib raggiunge direttamente l'organo bersaglio, cioè l'endotelio, richiedendo un dosaggio inferiore e minori effetti collaterali. Un'analisi dettagliata del dosaggio e della via di somministrazione è fornita nella brochure per gli investigatori.

   Per quanto riguarda la sicurezza, è stato dimostrato che imatinib ha effetti lievi o nulli sulla risposta immunitaria. Sebbene sviluppato per colpire le cellule leucemiche, imatinib difficilmente colpisce i leucociti sani ed è stata osservata una normale risposta linfocitaria nei linfociti di pazienti trattati con imatinib. Di particolare rilevanza per l'attuale protocollo, è stato dimostrato che il trattamento con imatinib non influisce sul controllo delle infezioni virali primarie. I ricercatori hanno dimostrato in un modello volontario sano di danno polmonare che imatinib non ha influenzato la risposta immunitaria all'inalazione di LPS in soggetti umani sani. Infine, la prima analisi ad interim dello studio COUNTER-COVID, che testa imatinib orale in pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale con ipossiemia, non ha rivelato problemi di sicurezza dopo l'inclusione dei primi 140 pazienti.

   Complessivamente, prove sostanziali indicano che imatinib è un candidato ideale per il trattamento delle complicanze polmonari della SARS-CoV2 come l'ARDS, poiché protegge dalla perdita vascolare e dall'edema alveolare riducendo così l'insufficienza respiratoria ipossiemica. L'attuale studio cerca di misurare direttamente l'effetto dell'imatinib per via endovenosa sulla perdita vascolare polmonare nell'ARDS COVID-19. COVID-19 offre una causa omogenea di ARDS, tuttavia, le prove disponibili indicano che l'ARDS dovuta ad altre cause risponderà in modo simile a imatinib. Pertanto, l'identificazione di un composto che inverte la perdita vascolare polmonare può beneficiare ben oltre l'ARDS COVID-19 e fornire un primo trattamento anche per altre forme di ARDS.

2. OBIETTIVI

   Primario:

   • Efficacia: valutare l'effetto di imatinib per via endovenosa rispetto allo standard di cura sulla limitazione dello sviluppo di acqua polmonare extravascolare in soggetti ventilati meccanicamente in modo invasivo con ARDS correlata a COVID-19.

   Secondario:

   • Efficacia: valutare l'effetto di imatinib per via endovenosa rispetto allo standard di cura sugli esiti dei pazienti in soggetti ventilati meccanicamente con ARDS correlata a COVID-19.
   • Sicurezza: valutare la sicurezza e la tollerabilità di imatinib per via endovenosa rispetto allo standard di cura in soggetti ventilati meccanicamente con ARDS correlata a COVID-19
   • Farmacocinetica: determinare la farmacocinetica di imatinib in soggetti con ARDS correlata a COVID-19.

3. DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, controllato con placebo, multicentrico che confronta imatinib mesilato per via endovenosa con placebo in soggetti ventilati meccanicamente in modo invasivo con ARDS correlata a COVID-19. Lo studio arruolerà 90 soggetti (45 soggetti/braccio di trattamento; vedere calcolo della dimensione del campione). In questo studio a due bracci, i soggetti idonei saranno assegnati in modo casuale a ricevere imatinib mesilato o placebo in un rapporto 1:1. È importante sottolineare che l'inclusione sarà estesa a tutte le cause ARDS se il reclutamento scende al di sotto di una soglia predefinita (vedere i criteri di inclusione). Oltre alla randomizzazione al trattamento con placebo, tutti i soggetti saranno assistiti utilizzando protocolli di trattamento locale come standard di cura. In ciascuno dei centri partecipanti, i protocolli di trattamento standard possono includere: farmaci specifici per COVID-19 (ad es. remdesivir e desametasone), ventilazione a basso volume corrente, gestione conservativa dei fluidi e posizione prona in caso di persistente basso PaO2/FiO2.

   Per i criteri di ammissibilità e le misure dei risultati, vedere la sezione separata.

4. CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Il numero di soggetti programmati per l'inclusione nello studio è 90, inclusi 45 soggetti nel braccio placebo e 45 soggetti nel braccio imatinib mesilato.

   I calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti con la formula: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, in cui zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80%). Il cambiamento (Δ) in EVLWi tra il giorno 0 e il giorno 4 è l'esito primario. I ricercatori si aspettano che l'EVLWi al basale sia di circa 17 ml/kg, come descritto in precedenza per i pazienti con ARDS moderata-grave. Nel gruppo placebo, il ΔEVLW al giorno 0 e al giorno 4 dovrebbe essere 0,5 (μ1), sulla base della letteratura precedente dei gruppi che hanno collaborato; nel gruppo imatinib il ΔEVLWi dovrebbe essere -4 (μ2). Questa è considerata una differenza clinicamente rilevante in quanto questa differenza è stata trovata per predire in modo indipendente la mortalità ARDS in un altro studio clinico. L'effetto atteso del trattamento si basa sull'effetto di imatinib osservato nei dati preclinici: riduzione del 25% della perdita vascolare. Il sigma (σ) per ΔEVLWi è fissato a 7.0, sulla base di precedenti studi EVLWi. Usando l'equazione sopra, questo produce 76 soggetti con 38 soggetti/braccio. Tenendo conto di un tasso di abbandono del 15%, verranno reclutati in totale 90 soggetti.

5. TRATTAMENTO DI SOGGETTI

   5.1 Prodotto sperimentale/trattamento I soggetti saranno sottoposti a randomizzazione 1:1 per ricevere imatinib per via endovenosa (200 mg bid) o placebo per 7 giorni.

   5.2 Interazioni Imatinib è un substrato per CYP3A4 e P-gp. Inibisce CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C9.

   Le interazioni più rilevanti per la popolazione dello studio includono:

   • Forte induzione del CYP3A4. I seguenti farmaci sono controindicati per lo studio: carbamazepina, efavirenz, enzalutamide, fenobarbital, fenitoina, iperico, mitotano, nevirapina, primidone, rifabutina, rifampicina.

   • inibizione del CYP3A4. In generale, imatinib è relativamente insensibile all'inibizione del CYP3A4, poiché imatinib può fare affidamento su enzimi diversi dal CYP3A4 per il suo metabolismo. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento, ma è importante la registrazione dei seguenti farmaci nell'eCRF: azoli.
   • Imatinib può modificare la concentrazione di altri farmaci dipendenti da CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C9, inclusi anticoagulanti, ciclosporina, simvastatina ecc. Tutte le co-farmaci pertinenti saranno registrate.

6. PRODOTTO INDAGINE

   6.1 Dosaggio e somministrazione Un volume di 25 ml di IMP verrà somministrato nell'arco di 2 ore come infusione endovenosa. Ciò corrisponde a una dose di 200 mg di imatinib (100 mg/h) o 25 ml di placebo (12,5 ml/h). Il trattamento verrà somministrato due volte al giorno (dose giornaliera totale di imatinib di 400 mg) per un massimo di 7 giorni o fino a quando il paziente non viene dimesso dalla terapia intensiva, se prima. La prima dose di IMP avverrà il giorno 1, non appena possibile dopo la randomizzazione. IMP deve essere somministrato a distanza di 12 ore (± 2 ore) tra le 06:00 e le 10:00 del mattino e le 18:00 e le 22:00 della sera. Il giorno 1, la prima dose di IMP può essere somministrata tra le 04:00 e le 12:00 (08:00 ± 4 ore) e la seconda dose tra le 16:00 e le 24:00 (20:00 ± 4 ore). I pazienti che iniziano il trattamento dopo le 12:00 del giorno 1 devono ricevere solo una dose di IMP (tra le 16:00 e le 24:00).

7. Randomizzazione, accecamento e assegnazione del trattamento Randomizzazione: prima della randomizzazione, il medico dello studio controllerà tutti i criteri di inclusione ed esclusione e li inserirà nell'applicazione basata sul web (Castor). Lo screening e il posizionamento del catetere PiCCO vengono eseguiti come parte di una procedura di consenso differito. Per i soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità, sarà richiesto il consenso informato al rappresentante legale del paziente (§11.2.2). Quando viene fornito il consenso informato, i soggetti saranno randomizzati 1:1 per ricevere placebo o imatinib. La randomizzazione avverrà tramite Castor utilizzando blocchi di dimensioni variabili con stratificazione per centro partecipante. Il farmacista controllerà le interazioni farmacologiche rilevanti prima di dispensare il farmaco.

   Accecamento: i soggetti, il personale clinico e gli investigatori saranno accecati per il farmaco in studio. L'accecamento sarà garantito coprendo le siringhe contenenti l'IMP in modo che il contenuto non sia visibile dall'esterno.

   La violazione del codice è consentita in una delle seguenti circostanze:

   • Trattamento di un individuo in un'emergenza medica in cui è richiesta la conoscenza dell'allocazione del trattamento.

   • In caso di Sospetta Reazione Avversa Seria Inaspettata (SUSAR) il soggetto sarà aperto, se ciò è necessario per il trattamento della SUSAR.

   • Nel caso in cui il personale/ricercatore di terapia intensiva sia accidentalmente esposto al farmaco oggetto dello studio.

8. SEGNALAZIONI DI SICUREZZA

   8.1 Interruzione temporanea per motivi di sicurezza del soggetto Ai sensi della sezione 10, comma 4, del WMO, lo sponsor può sospendere lo studio se vi sono motivi sufficienti per cui la continuazione dello studio metterà a repentaglio la salute o la sicurezza del soggetto. Lo sponsor notificherà senza indebito ritardo al METC accreditato l'interruzione temporanea, includendo il motivo di tale azione. Lo studio sarà sospeso in attesa di un'ulteriore decisione positiva da parte del METC accreditato. L'investigatore si prenderà cura che tutti i soggetti siano tenuti informati.

   8.2 Eventi avversi, SAE e SUSAR: a causa della natura della malattia, l'incidenza di eventi avversi e SAE, nonché il rischio di morte dovuto alla condizione di base è elevata (la mortalità ospedaliera nei pazienti in terapia intensiva ventilata è del 21%). Negli studi clinici condotti su pazienti con ARDS, sono frequenti le variazioni dei parametri vitali, comprese le variazioni temporanee della pressione arteriosa e dei parametri degli scambi gassosi, così come le deviazioni dei valori di laboratorio e dei valori dell'ECG.

   Segnalazione EA:

   Data l'elevata incidenza di eventi avversi inerenti alla natura della condizione di base (ad es. ARDS), data la sicurezza di imatinib osservata in precedenza nella polmonite da COVID-19 (studio COUNTER-COVID) e data la regolare registrazione dei segni vitali e parametri del sangue e dell'ECG come indicatori di sicurezza nell'eCRF, i ricercatori propongono di non riportare gli eventi avversi in modo standard, ad eccezione dei seguenti eventi:

   • Embolia polmonare, rilevata alla TC del torace con mezzo di contrasto, che non porta a instabilità circolatoria o polmonare.

   • Insorgenza di infezioni, che richiedono l'inizio di una terapia antibiotica

   • Reazioni all'infusione non pericolose per la vita, incluse ma non limitate a rash cutaneo.

   Segnalazione SAE:

   Data l'elevata incidenza di eventi avversi inerenti alla natura della condizione sottostante (ad es. ARDS) e data la sicurezza di imatinib osservata prima nella polmonite da COVID-19 (studio COUNTER-COVID), i ricercatori propongono di non segnalare tutti i casi gravi eventi come SAE.

   Verranno segnalati i seguenti SAE:

   • Morte per qualsiasi causa

   • Cardiopolmonare: necessità di ossigenazione extracorporea della membrana; Eventi cardiaci come aritmie che richiedono RCP o rianimazione medica; Eventi tromboembolici con instabilità circolatoria o polmonare pericolosa per la vita

   • Sanguinamento spontaneo, che richiede trasfusioni di sangue o interventi chirurgici.

   • Infarto miocardico

   • Renale: necessità di terapia renale sostitutiva

   • Epatica: insufficienza epatica (punteggio SOFA epatico >4)

   • Ematologia: Trombocitopenia (<50^109/L), coagulazione intravascolare diffusa, leucocitopenia (<2^109/L), anemia (emoglobina <4mmol/L).

   • Sistema nervoso centrale: sanguinamento intracranico o ictus ischemico.
   • Reazioni all'infusione pericolose per la vita, che richiedono l'intensificazione del trattamento di terapia intensiva esistente, inclusi vasopressori aggiuntivi, supporto di liquidi, corticosteroidi e antistaminici.
   • Qualsiasi evento grave imprevisto giudicato come "evento medico spiacevole".

   Segnalazione di sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR):

   • SUSAR emerse durante questo studio clinico che è stato valutato dal METC;
   • SUSAR sorte in altre sperimentazioni cliniche dello stesso sponsor e con lo stesso medicinale, e che potrebbero avere conseguenze sulla sicurezza dei soggetti coinvolti in questa sperimentazione clinica che è stata valutata dal METC.

10. ANALISI STATISTICA L'analisi statistica sarà eseguita utilizzando il programma SPSS versione 22.0 o R. I dati continui saranno testati per la distribuzione normale utilizzando un test di Kolmogorov-Smirnov. In caso di distribuzione normale, i dati continui saranno presentati come media ± deviazione standard, in caso di distribuzione non normale, i dati continui saranno presentati come mediana ± intervallo interquartile (IQR). I dati categorici saranno presentati come numero assoluto (%). Le variabili continue ei dati categorici saranno presentati quantitativamente in tabelle e in cifre. I dati mancanti saranno accettati dopo il massimo sforzo per recuperare i dati.

10.1 Parametri primari dello studio L'endpoint primario è la variazione dell'indice di acqua polmonare extravascolare (ΔEVLWi) tra il giorno 1 (basale) e il giorno 4. L'endpoint primario sarà rappresentato dalla media ± deviazione standard, in caso di distribuzione non normale, i dati continui saranno presentati come intervallo mediano ± interquartile (IQR) e testati per la differenza statistica utilizzando un test t o un test U di Mann-Whitney in caso di distribuzione non normale. Inoltre, verrà eseguita l'analisi ANCOVA.

10.2 Parametri dello studio secondario Per tutti i parametri, sarà effettuato un confronto statistico tra il gruppo placebo e il gruppo imatinib.

Le concentrazioni plasmatiche di imatinib al Ctrough saranno descritte da statistiche descrittive, tra cui media, SD, minimo, massimo e mediano.

11. CONSIDERAZIONI ETICHE 11.1 Dichiarazione normativa I principi generali del consenso informato, revisione etica e gestione dei dati saranno in linea con la buona pratica clinica (GCP). Lo studio sarà condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (2013) e in conformità con il Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO).

11.2 Reclutamento e consenso 11.2.1 Reclutamento I soggetti saranno reclutati nelle unità di emergenza dell'AUMC, sedi AMC e VUMC, e dell'Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, sede Amsterdam Oost. Sono allo studio altri due centri. Con un minimo di 5 centri attivi e una durata prevista della sperimentazione di 18 mesi, e un numero target di inclusioni di 90 soggetti, ciò significa che devono essere arruolati 90/5=18 soggetti per centro, il che equivale a <0,25 soggetti /centro/settimana. Quando si considerano l'AMC e il VUMC come ospedali rappresentativi, il tasso richiesto di inclusione/centro è molto al di sotto dell'attuale tasso di presentazioni/centro.

11.2.2 Consenso differito Per questo studio viene chiesto il consenso differito e gli investigatori fanno appello alla procedura di emergenza per il consenso nella ricerca medica come indicato nell'articolo 6, paragrafo 4 del WMO, analogamente a uno studio di ventilazione attualmente in corso in una coorte di pazienti simile , la "pressione positiva di fine espirazione REstricted versus Liberal in pazienti senza sindrome da distress respiratorio acuto (RELAx)", uno studio multicentrico randomizzato controllato (NL60402.018.17).

La perdita vascolare polmonare è un fenomeno che si osserva precocemente nel corso dell'ARDS. In precedenza, una fase precoce "essudativa" (i primi 3-5 giorni nel corso dell'ARDS) era distinta da una fase "riorganizzante/proliferativa" (dal quinto giorno in poi nel corso della malattia). Sebbene questa distinzione sia formalmente abbandonata, è generalmente accettato che il decorso precoce dell'ARDS sia caratterizzato da perdite vascolari polmonari ed essudati alveolari, in cui l'edema polmonare è la principale causa di ipossiemia. Sulla base dei dati preclinici e clinici iniziali, esiste una ragionevole possibilità che i pazienti trarranno beneficio dall'effetto vasculoprotettivo di imatinib, specialmente nella fase essudativa iniziale. La breve durata di questa fase essudativa nel tempo (giorni) indica una limitata finestra di opportunità per applicare terapie dirette a preservare o ripristinare la barriera alveolocapillare. Per questo motivo, i ricercatori ritengono della massima importanza iniziare il trattamento vasculoprotettivo con imatinib il prima possibile (cioè entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva), in caso contrario ridurrebbe ampiamente la validità di questo studio. Inoltre, il potenziale beneficio dell'intervento (che non sarebbe disponibile al di fuori di un dato studio) è probabilmente più alto nelle fasi iniziali.

I soggetti ricoverati in terapia intensiva con ARDS sono, senza eccezioni, incapaci di dare il consenso informato. Le persone che possono assumere il ruolo di rappresentante legale ai sensi del WGBO sono: un rappresentante predefinito, marito o moglie, partner registrato o altro convivente, un genitore o figlio, fratello o sorella e, incidentalmente, un curatore nominato giudice. Tuttavia, ottenere il consenso informato da un rappresentante legale in questa situazione di solito richiede molto tempo, anche da parte di un team di ricerca esperto (vedi Casella di testo A). I motivi includono l'assenza di un rappresentante legale entro le prime 48 ore dopo il ricovero e subito dopo il ricovero in terapia intensiva i rappresentanti legali sono molto più preoccupati per il benessere del paziente che per la partecipazione a una sperimentazione.

Per questi motivi, gli investigatori optano per l'utilizzo del consenso differito, in cui il consenso informato di un rappresentante legale deve essere ottenuto il prima possibile, ma sempre entro 48 ore dall'intubazione. In attesa del consenso differito, i soggetti saranno sottoposti a screening e prime misurazioni di base. Verrà posizionato un catetere PiCCO (se non già in posizione) e verrà eseguita la misurazione EVLW e PCP di base, nonché l'ecografia toracica in una sottopopolazione. Il posizionamento di un catetere venoso centrale fa parte delle cure standard nei soggetti intubati. Quando viene fornito il consenso differito, il paziente continuerà la partecipazione allo studio mediante randomizzazione e somministrazione della prima dose di IMP. Nel caso in cui non si ottenga il consenso differito per assenza di un rappresentante legale nelle prime 48 ore, o se un rappresentante legale nega la partecipazione entro la finestra temporale di 48 ore, il paziente non sarà arruolato e i dati di screening non saranno più utilizzati. In tal caso, il catetere PiCCO verrà utilizzato come linea arteriosa nell'ambito delle cure standard, non comportando procedure di studio aggiuntive nette oltre alle cure standard, ad eccezione delle procedure necessarie per valutare l'ammissibilità allo studio.

Un ulteriore consenso sarà richiesto al paziente se si riprenderà sufficientemente e riacquisterà la capacità decisionale mentre è in ospedale.

11.2.3 Nessun consenso nei soggetti che muoiono prima di ottenere il consenso differito Nel caso in cui un paziente muoia prima che il consenso informato possa essere ottenuto dal rappresentante legale, i ricercatori propongono che i dati raccolti durante lo screening e al basale non vengano più utilizzati. Questo verrà registrato come errore di screening e verrà registrato il motivo dell'errore.

11.2.4 Conclusione consenso differito I soggetti critici che necessitano di ventilazione sono, senza eccezioni, incapaci di dare il consenso informato al momento del ricovero in terapia intensiva. Lo screening del paziente, il controllo dell'idoneità e il posizionamento del catetere PICCO invece di una "normale linea arteriosa" fanno parte delle procedure dello studio, ma non possono attendere fino a quando non viene ottenuto il consenso informato da un rappresentante legale. Pertanto, una procedura di consenso differito è rilevante per il presente studio. I farmaci dello studio saranno somministrati solo dopo il consenso informato.

11.2.5 Procedura di consenso

Il reclutamento dei soggetti di studio è il seguente:

1. Approccio delle materie (se il paziente è un candidato per la partecipazione allo studio)

   1. Nei casi in cui sia presente/accessibile un rappresentante legale al momento del ricovero in terapia intensiva:

      Il medico curante chiede al rappresentante legale se prenderebbe in considerazione la partecipazione a una sperimentazione clinica per la quale potrebbe essere idoneo e ottiene il suo permesso, affinché un membro del team dello studio possa contattarlo

   2. Se il loro legale rappresentante non è presente/accessibile al momento del ricovero in terapia intensiva:

   Il medico curante contatta il team dello studio che avvia la procedura di consenso differito. Durante il periodo di consenso differito, un membro del team dello studio tenterà regolarmente di contattare il rappresentante legale del paziente per ottenere il consenso.

2. Consenso informato Lo sperimentatore fornisce al paziente le informazioni e la dichiarazione di consenso al rappresentante legale del paziente, rispondendo a qualsiasi domanda sullo studio che potrebbe avere e fornendo ulteriori informazioni quando richiesto. Il rappresentante legale ha almeno 6 ore per leggere e valutare se fornire il consenso. Il consenso informato viene firmato entro 48 ore dal ricovero in terapia intensiva.