Imatinibe intravenoso em pacientes com COVID-19 ventilados mecanicamente (INVENT COVID)

1. INTRODUÇÃO

   1.1 Antecedentes da SDRA devido ao COVID-19

   A pandemia de COVID-19 levou a um aumento imprevisto do número de doentes com SDRA internados na UCI, contribuindo para uma elevada morbilidade e mortalidade, bem como para um consumo sem precedentes de recursos médicos. O COVID-19 é causado por um coronavírus (nome científico: SARS-CoV-2), um vírus de RNA não segmentado e de sentido positivo. Embora a maioria das infecções por SARS-CoV-2 tenha um curso assintomático ou leve da doença (80%), o COVID-19 tem um curso prejudicial em uma minoria de pacientes (20%), particularmente em pacientes mais velhos ou com comorbidades pulmonares ou cardiovasculares. Nesses casos, a infecção por COVID-19 é caracterizada por dano à parede alveolocapilar e extenso vazamento capilar pulmonar. A inundação alveolar resulta em comprometimento da difusão de oxigênio e insuficiência respiratória hipoxêmica grave. Nos registros chineses, esses casos de doença por COVID-19 foram classificados como 'grave' em caso de baixa saturação de oxigênio ou 'crítico' quando ventilação mecânica invasiva foi necessária ou ocorreu falência de múltiplos órgãos. A imagem radiológica demonstra extensas opacidades em vidro fosco, consistentes com edema alveolar.

   O exame radiológico e patológico demonstrou que as infecções críticas por COVID-19 imitam de perto a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), uma condição caracterizada por danos à membrana alvéolo-capilar por vários insultos. A mortalidade em pacientes "críticos" com COVID-19 tratados na UTI é comparável à mortalidade em pacientes com SDRA. Dos pacientes internados com infecção por COVID-19 no hospital, 17-35% desenvolvem SDRA, necessitando de internação em UTI ou mesmo ventilação mecânica invasiva (29-91%). De acordo com revisões recentes, a mortalidade pode chegar a 15-20% (pacientes hospitalizados) e até 40% em pacientes de UTI. Por essas razões, a atual pandemia de COVID-19 resultou em um grande aumento na incidência de SDRA com etiologia homogênea, ou seja, infecção por SARS-CoV2.

   De acordo com a definição de Berlin, a SDRA é '... uma lesão pulmonar inflamatória difusa aguda, levando ao aumento da permeabilidade vascular pulmonar, aumento do peso pulmonar e perda de tecido pulmonar aerado... [com] hipoxemia e opacidades radiográficas bilaterais, associadas ao aumento da mistura venosa , aumento do espaço morto fisiológico e diminuição da complacência pulmonar'. É caracterizada por um início agudo, com infiltrados bilaterais na imagem do tórax devido a edema pulmonar e com hipoxemia grave apesar da ventilação mecânica. Fisiologicamente, a SDRA resulta de um processo inflamatório avassalador envolvendo lesão epitelial alveolar e endotelial vascular no pulmão, que pode ser de origem infecciosa e não infecciosa. A fase inicial da SDRA é caracterizada por inundação alveolar com fluido rico em proteínas devido ao aumento da permeabilidade vascular. O edema pulmonar então leva à manifestação clínica de baixa complacência pulmonar, hipoxemia grave e infiltrados bilaterais na radiografia de tórax. Também leva à lesão epitelial alveolar das células do tipo I, o que contribui ainda mais para o edema pulmonar. Apesar de décadas de esforços, atualmente não há medicamento registrado para atingir a permeabilidade vascular pulmonar na SDRA.

   O tratamento atual de pacientes com COVID-19 'crítico' consiste em medidas de suporte, incluindo suplementação de oxigênio, diuréticos e ventilação mecânica (não) invasiva. As diretrizes atuais prescrevem dexametasona e remdesivir para pacientes com hipoxemia. Embora o remdesivir e a dexametasona tenham como alvo os principais processos fisiopatológicos do COVID-19, como replicação viral e dano inflamatório, respectivamente, atualmente não há benefício comprovado da intervenção farmacológica para reverter o vazamento vascular pulmonar e o edema.

   1.2 Justificativa da intervenção Estudos anteriores demonstram que o fármaco antileucêmico imatinibe protege de forma eficaz e consistente contra vazamento vascular pulmonar e edema alveolar durante estímulos inflamatórios. Em 2008, um paciente com insuficiência respiratória aguda devido a edema pulmonar generalizado foi tratado com mesilato de imatinibe por outra indicação que não a própria insuficiência respiratória aguda. No entanto, o início do tratamento com imatinibe (200mg/dia) foi seguido por uma reversão surpreendentemente rápida da insuficiência respiratória. A reversão da insuficiência respiratória foi acompanhada pela diminuição do edema pulmonar nas imagens radiológicas, resultando na hipótese de que o imatinibe protege diretamente a barreira endotelial pulmonar. Esse efeito inesperado do imatinibe foi publicado em 2008. A hipótese foi testada em um extenso estudo pré-clínico, avaliando o efeito do imatinibe na função de barreira endotelial em diversas condições. Esses estudos demonstraram que o imatinibe protege a barreira endotelial em condições inflamatórias, tanto em modelos in vitro usando vários tipos de células endoteliais e vários mediadores inflamatórios, quanto in vivo, usando vários modelos animais para vazamento vascular. Os efeitos protetores do imatinibe foram confirmados por vários estudos de grupos de pesquisa independentes.

   Após a publicação do primeiro relato de caso e da evidência pré-clínica do efeito protetor do imatinibe na barreira endotelial, o imatinibe (300mg/dia) foi associado à melhora clínica da insuficiência respiratória aguda em 1 paciente em um hospital independente. Além disso, o imatinibe foi usado em um ambiente de uso compassivo em 2 pacientes adicionais no hospital dos investigadores - em ambos os casos, o início da terapia com imatinibe (200-400mg/dia) foi seguido pela reversão do vazamento vascular e/ou insuficiência respiratória. Embora esses casos devam ser interpretados com cautela, eles consistentemente sugerem um efeito benéfico do imatinibe no vazamento vascular pulmonar e/ou insuficiência respiratória. Até o momento, foi publicado um relato de caso usando imatinibe oral para tratar com sucesso a pneumonia por COVID-19. Os efeitos protetores do imatinibe no nível endotelial 2-10μM foram encontrados em concentrações comparáveis ​​aos níveis plasmáticos encontrados em pacientes tratados com imatinibe para LMC (2-5μM), indicando que esquemas posológicos regulares de imatinibe são suficientes para induzir seu efeito protetor na barreira endotelial. De fato, dados preliminares do estudo COUNTER-COVID, que avalia o efeito do mesilato de imatinibe oral em pacientes hospitalizados com COVID-19, demonstram que a dosagem de 400mg/dia por via oral é suficiente para atingir os níveis-alvo descritos acima.

   Com base nas observações de que o efeito protetor ideal do imatinib na barreira endotelial varia entre 2-10μM, juntamente com estudos farmacocinéticos anteriores após imatinib intravenoso, os investigadores propõem um esquema de dosagem de 200mg b.i.d. Este esquema de dosagem demonstrou fornecer níveis plasmáticos que correspondem à faixa de 2-10μM encontrada em estudos in vitro anteriores. O presente estudo avaliará o efeito do imatinibe intravenoso no edema pulmonar medido pelo EVLWi. Vários argumentos impulsionam o uso de imatinibe intravenoso no estudo atual: 1) como a maioria dos pacientes de UTI está intubada, a administração oral é subótima. 2) A captação intestinal em pacientes de UTI em ventilação mecânica é frequentemente prejudicada devido ao edema intestinal. 3) por via intravenosa, o imatinibe atinge diretamente o órgão-alvo, ou seja, o endotélio, exigindo menor dosagem e menos efeitos colaterais. Uma análise detalhada sobre dosagem e via de administração é fornecida na Brochura do Investigador.

   Com relação à segurança, o imatinibe demonstrou ter efeitos leves ou nenhum efeito na resposta imune. Embora desenvolvido para atingir células leucêmicas, o imatinibe dificilmente afeta os leucócitos saudáveis ​​e uma resposta linfocítica normal foi observada em linfócitos de pacientes tratados com imatinibe. De particular relevância para o protocolo atual, foi demonstrado que o tratamento com imatinibe não afeta o controle de infecções virais primárias. Os pesquisadores demonstraram em um modelo voluntário saudável de lesão pulmonar que o imatinibe não afetou a resposta imune à inalação de LPS em seres humanos saudáveis. Por fim, a primeira análise interina do estudo COUNTER-COVID, que testa o imatinibe oral em pacientes com COVID-19 internados com hipoxemia, não revelou preocupações de segurança após a inclusão dos primeiros 140 pacientes.

   Ao todo, evidências substanciais indicam que o imatinibe é um candidato ideal para o tratamento das complicações pulmonares da SARS-CoV2 como ARDS, uma vez que protege contra vazamento vascular e edema alveolar, reduzindo assim a insuficiência respiratória hipoxêmica. O presente estudo busca medir diretamente o efeito do imatinibe intravenoso no vazamento vascular pulmonar na SDRA por COVID-19. A COVID-19 oferece uma causa homogênea de SDRA, no entanto, as evidências disponíveis indicam que a SDRA por outras causas responderá de forma semelhante ao imatinibe. Portanto, a identificação de um composto que reverte o vazamento vascular pulmonar pode beneficiar muito além do COVID-19 ARDS e também fornecer um primeiro tratamento para outras formas de ARDS.

2. OBJETIVOS

   Primário:

   • Eficácia: Avaliar o efeito do imatinibe intravenoso em comparação com o tratamento padrão na limitação do desenvolvimento de água pulmonar extravascular em indivíduos ventilados mecanicamente de forma invasiva com SDRA relacionada à COVID-19.

   Secundário:

   • Eficácia: Avaliar o efeito do imatinibe intravenoso em comparação com o padrão de atendimento nos resultados dos pacientes em indivíduos ventilados mecanicamente com SDRA relacionada à COVID-19.
   • Segurança: Avaliar a segurança e a tolerabilidade do imatinibe intravenoso em comparação com o tratamento padrão em indivíduos ventilados mecanicamente com SDRA relacionada à COVID-19
   • Farmacocinética: Para determinar a farmacocinética do imatinibe em indivíduos com SDRA relacionada à COVID-19.

3. DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo clínico randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, multicêntrico, comparando mesilato de imatinibe intravenoso com placebo em indivíduos com ventilação mecânica invasiva com SDRA relacionada à COVID-19. O estudo incluirá 90 indivíduos (45 indivíduos/braço de tratamento; consulte o cálculo do tamanho da amostra). Neste estudo de dois braços, os indivíduos elegíveis serão alocados aleatoriamente para receber mesilato de imatinibe ou placebo em uma proporção de 1:1. É importante ressaltar que a inclusão será estendida para SDRA de todas as causas se o recrutamento cair abaixo de um limite predefinido (consulte os critérios de inclusão). Além da randomização para o tratamento com placebo, todos os indivíduos serão tratados usando protocolos de tratamento locais como padrão de atendimento. Em cada um dos centros participantes, os protocolos de tratamento padrão podem incluir: Medicação específica para COVID-19 (p. remdesivir e dexametasona), ventilação com baixo volume corrente, administração conservadora de fluidos e posicionamento em decúbito ventral em caso de PaO2/FiO2 baixa persistente.

   Para critérios de elegibilidade e medidas de resultado, consulte a seção separada.

4. CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA O número de indivíduos agendados para inclusão no estudo é 90, incluindo 45 indivíduos no braço placebo e 45 indivíduos no braço mesilato de imatinibe.

   Os cálculos do tamanho da amostra foram feitos com a fórmula: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, em que zα/2-zπ = 2,8 (α = 5% en π = 80%). A mudança (Δ) em EVLWi entre o dia 0 e o dia 4 é o resultado primário. Os investigadores esperam que o EVLWi basal seja de cerca de 17 ml/kg, conforme descrito anteriormente para pacientes com SDRA moderada a grave. No grupo placebo, espera-se que o ΔEVLW Dia 0 e Dia 4 seja de 0,5 (μ1), com base na literatura anterior de grupos colaboradores; no grupo imatinib espera-se que o ΔEVLWi seja -4 (μ2). Isso é considerado uma diferença clinicamente relevante, já que essa diferença prediz independentemente a mortalidade por SDRA em outro estudo clínico. O efeito esperado do tratamento é baseado no efeito do imatinibe observado em dados pré-clínicos: redução de 25% no vazamento vascular. O sigma (σ) para ΔEVLWi é definido em 7,0, com base em estudos anteriores de EVLWi. Usando a equação acima, isso produz 76 indivíduos com 38 indivíduos/braço. Considerando uma taxa de evasão de 15%, serão recrutados 90 sujeitos.

5. TRATAMENTO DE ASSUNTOS

   5.1 Produto/tratamento sob investigação Os indivíduos serão submetidos a randomização 1:1 para receber imatinibe intravenoso (200 mg bid) ou placebo por 7 dias.

   5.2 Interações Imatinib é um substrato para CYP3A4 e P-gp. Inibe CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C9.

   As interações mais relevantes para a população do estudo incluem:

   • Forte indução do CYP3A4. Os seguintes medicamentos são contra-indicados para o estudo: carbamazepina, efavirenz, enzalutamida, fenobarbital, fenitoína, hipericum, mitotano, nevirapina, primidona, rifabutina, rifampicina.

   • Inibição do CYP3A4. Em geral, o imatinib é relativamente insensível à inibição do CYP3A4, uma vez que o imatinib pode depender de outras enzimas além do CYP3A4 para o seu metabolismo. Portanto, não há necessidade de ajuste, mas é importante o registro dos seguintes medicamentos na eCRF: azólicos.
   • O imatinibe pode alterar a concentração de outros medicamentos dependentes de CYP3A4, CYP2D6 e CYP2C9, incluindo anticoagulantes, ciclosporina, sinvastatina, etc. Toda co-medicação relevante será registrada.

6. PRODUTO DE INVESTIGAÇÃO

   6.1 Dosagem e Administração Um volume de 25ml de IMP será administrado durante 2 horas como uma infusão intravenosa. Isso corresponde a uma dose de 200mg de imatinibe (100mg/h), ou 25ml de placebo (12,5ml/h). O tratamento será administrado duas vezes ao dia (dose diária total de imatinibe de 400 mg) por até 7 dias, ou até que o paciente receba alta dos cuidados intensivos, se antes. A primeira dose de IMP ocorrerá no Dia 1, assim que possível após a randomização. O IMP deve ser administrado com 12h (± 2h) de intervalo entre 06:00 - 10:00 da manhã e 18:00 - 22:00 da noite. No Dia 1, a primeira dose de IMP pode ser administrada entre 04:00 e 12:00 (08:00± 4h) e a segunda dose entre 16:00 e 24:00 (20:00± 4h). Os pacientes que iniciam o tratamento após as 12h do Dia 1 devem receber apenas uma dose de IMP (entre 16h e 24h).

7. Randomização, cegamento e alocação do tratamento Randomização: Antes da randomização, o médico do estudo verificará todos os critérios de inclusão e exclusão e os inserirá no aplicativo baseado na web (Castor). A triagem e a colocação do cateter PiCCO são realizadas como parte de um procedimento de consentimento diferido. Para indivíduos que atendem aos critérios de elegibilidade, o consentimento informado será solicitado ao representante legal do paciente (§11.2.2). Quando o consentimento informado for fornecido, os indivíduos serão randomizados 1:1 para receber placebo ou imatinibe. A randomização ocorrerá via Castor usando tamanhos de bloco variáveis ​​com estratificação por centro participante. O farmacêutico verificará as interações medicamentosas relevantes antes de dispensar a medicação.

   Cegueira: Os participantes, equipe clínica e investigadores serão cegos para a medicação do estudo. A blindagem será garantida cobrindo as seringas contendo o IMP para que o conteúdo não seja visível do lado de fora.

   A quebra de código é permitida em qualquer uma das seguintes circunstâncias:

   • Tratamento de um indivíduo em uma emergência médica onde o conhecimento da alocação do tratamento é necessário.

   • No caso de uma Suspeita de Reação Adversa Grave Inesperada (SUSAR), o sujeito será desmascarado, se isso for necessário para o tratamento do SUSAR.

   • Caso a equipe/pesquisador da UTI seja acidentalmente exposto à medicação do estudo.

8. RELATÓRIO DE SEGURANÇA

   8.1 Interrupção temporária por motivos de segurança do sujeito De acordo com a seção 10, subseção 4, da OMM, o patrocinador pode suspender o estudo se houver motivos suficientes de que a continuação do estudo colocará em risco a saúde ou a segurança do sujeito. O patrocinador notificará o METC credenciado sem demora indevida sobre uma interrupção temporária, incluindo o motivo de tal ação. O estudo será suspenso enquanto se aguarda uma nova decisão positiva do METC credenciado. O investigador cuidará para que todos os participantes sejam mantidos informados.

   8.2 EAs, SAEs e SUSARs: Devido à natureza da doença, a incidência de EAs e EASs, bem como o risco de morte devido à condição de base é alta (a mortalidade hospitalar em pacientes de UTI ventilados é de 21%). Nos estudos clínicos realizados em pacientes com SDRA, são frequentes as alterações nos parâmetros vitais, incluindo alterações temporárias na pressão arterial e nos parâmetros das trocas gasosas, assim como desvios nos valores laboratoriais e nos valores do ECG.

   Relatório de EA:

   Dada a alta incidência de eventos adversos inerentes à natureza da condição subjacente (ou seja, SDRA), dada a segurança do imatinibe conforme observado na pneumonia por COVID-19 antes (estudo COUNTER-COVID), e dado o registro regular de sinais vitais e parâmetros de sangue e ECG como indicadores de segurança no eCRF, os investigadores propõem não relatar EAs de maneira padrão, exceto para os seguintes eventos:

   • A embolia pulmonar, detectada na TC de tórax com realce de contraste, não levando a instabilidade circulatória ou pulmonar.

   • Ocorrência de infecções, exigindo início de antibioticoterapia

   • Reações à infusão sem risco de vida, incluindo, entre outros, erupção cutânea.

   Relatório SAE:

   Dada a alta incidência de eventos adversos inerentes à natureza da condição subjacente (ou seja, SDRA) e dada a segurança do imatinibe conforme observado na pneumonia por COVID-19 antes (estudo COUNTER-COVID), os investigadores propõem não relatar todos os casos graves eventos como SAEs.

   Os seguintes SAEs serão relatados:

   • Morte por qualquer causa

   • Cardiopulmonar: Necessidade de oxigenação por membrana extracorpórea; Eventos cardíacos como arritmias que requerem RCP ou ressuscitação médica; Eventos tromboembólicos com instabilidade circulatória ou pulmonar com risco de vida

   • Sangramento espontâneo, exigindo transfusão de sangue ou intervenção cirúrgica.

   • Infarto do miocárdio

   • Renal: a necessidade de terapia renal substitutiva

   • Hepático: insuficiência hepática (escore SOFA hepático >4)

   • Hematologia: Trombocitopenia (<50^109/L), coagulação intravascular difusa, leucocitopenia (<2^109/L), anemia (hemoglobina <4mmol/L).

   • Sistema nervoso central: sangramento intracraniano ou acidente vascular cerebral isquêmico.
   • Reações à infusão com risco de vida, exigindo intensificação do tratamento intensivo existente, incluindo vasopressor adicional, suporte de fluidos, corticosteróides e anti-histamínicos.
   • Qualquer evento grave inesperado julgado como uma "ocorrência médica inconveniente".

   Notificação de suspeitas de reações adversas graves inesperadas (SUSARs):

   • SUSARs que surgiram durante este ensaio clínico que foi avaliado pelo METC;
   • SUSARs que tenham surgido em outros ensaios clínicos do mesmo patrocinador e com o mesmo medicamento, e que possam trazer consequências para a segurança dos sujeitos envolvidos neste ensaio clínico avaliado pelo METC.

10. ANÁLISE ESTATÍSTICA A análise estatística será realizada utilizando o programa SPSS versão 22.0 ou R. Os dados contínuos serão testados para distribuição normal utilizando o teste de Kolmogorov-Smirnov. No caso de distribuição normal, os dados contínuos serão apresentados como média ± desvio padrão, no caso de distribuição não normal, os dados contínuos serão apresentados como mediana ± intervalo interquartil (IQR). Dados categóricos serão apresentados como número absoluto (%). As variáveis ​​contínuas e os dados categóricos serão apresentados quantitativamente em tabelas e em figuras. Os dados ausentes serão aceitos após esforços máximos para recuperar os dados.

10.1 Parâmetro(s) primário(s) do estudo O endpoint primário é a alteração no índice de água pulmonar extravascular (ΔEVLWi) entre o Dia 1 (baseline) e o Dia 4. O endpoint primário será representado pela média ± desvio padrão, em caso de distribuição não normal, os dados contínuos serão apresentados como mediana ± intervalo interquartil (IQR) e testados quanto à diferença estatística usando um teste t ou um teste Mann-Whitney U em caso de distribuição não normal. Além disso, a análise ANCOVA será realizada.

10.2 Parâmetro(s) secundário(s) do estudo Para todos os parâmetros, será realizada comparação estatística entre os grupos placebo e imatinibe.

As concentrações plasmáticas de imatinibe em Cvale serão descritas por estatísticas descritivas, incluindo média, DP, mínimo, máximo e mediano.

11. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS 11.1 Declaração de regulamentação Os princípios gerais de consentimento informado, revisão ética e gerenciamento de dados estarão de acordo com as boas práticas clínicas (GCP). O estudo será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (2013) e de acordo com a Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (OMM).

11.2 Recrutamento e consentimento 11.2.1 Recrutamento Os participantes serão recrutados nas unidades de emergência do AUMC, locais AMC e VUMC, e Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, local Amsterdam Oost. Dois centros adicionais estão sendo considerados. Com um mínimo de 5 centros ativos e uma duração prevista do estudo de 18 meses, e um número alvo de inclusões de 90 indivíduos, isso significa que 90/5 = 18 indivíduos por centro precisam ser inscritos, o que equivale a <0,25 indivíduos /centro/semana. Ao considerar o AMC e o VUMC como hospitais representativos, a taxa necessária de inclusão/centro está muito abaixo da taxa atual de atendimentos/centro.

11.2.2 Consentimento diferido Para este estudo, o consentimento diferido é solicitado e os investigadores recorrem ao procedimento de emergência para consentimento em pesquisa médica, conforme estabelecido no artigo 6, parágrafo 4 da OMM, semelhante a um estudo atualmente em execução de ventilação em uma coorte de pacientes semelhante , o 'REstricted versus Liberal positiva pressão expiratória final em pacientes sem síndrome do desconforto respiratório agudo (RELAx)' - um estudo controlado randomizado multicêntrico (NL60402.018.17).

O vazamento vascular pulmonar é um fenômeno observado no início da evolução da SDRA. Anteriormente, uma fase inicial 'exsudativa' (os primeiros 3-5 dias no curso da ARDS) foi distinguida de uma fase 'reorganizadora/proliferativa' (Dia 5 e posteriores no curso da doença). Embora essa distinção seja formalmente abandonada, é geralmente aceito que o curso inicial da SDRA é caracterizado por vazamento vascular pulmonar e exsudatos alveolares, sendo o edema pulmonar a principal causa de hipoxemia. Com base em dados pré-clínicos e clínicos iniciais, há uma chance razoável de que os pacientes se beneficiem do efeito vasculoprotetor do imatinibe, especialmente na fase inicial exsudativa. A curta duração dessa fase exsudativa no tempo (dias) indica uma janela de oportunidade limitada para aplicar terapias direcionadas à preservação ou restauração da barreira alveolocapilar. Por esse motivo, os investigadores consideram de extrema importância iniciar o tratamento vasculoprotetor com imatinibe o mais rápido possível (ou seja, dentro de 48 horas após a admissão na UTI), caso contrário, reduziria em grande parte a validade deste estudo. Além disso, o benefício potencial da intervenção (que não estaria disponível fora de determinado ensaio) é provavelmente maior nas fases iniciais.

Sujeitos admitidos na UTI com SDRA são, sem exceção, incompetentes para dar consentimento informado. As pessoas que podem assumir o papel de representante legal de acordo com o WGBO são: um representante predefinido, marido ou esposa, parceiro registrado ou outro companheiro de vida, pai ou filho, irmão ou irmã e, incidentalmente, um curador nomeado pelo juiz. No entanto, obter o consentimento informado de um representante legal nessa situação geralmente leva muito tempo, mesmo para uma equipe de pesquisa experiente (ver Caixa de Texto A). As razões incluem a ausência de um representante legal nas primeiras 48h após a admissão, e logo após a admissão na UTI, os representantes legais estão muito mais preocupados com o bem-estar do paciente do que com a participação em um julgamento.

Por estas razões, os investigadores optam pela utilização do consentimento diferido, em que o consentimento informado de um representante legal deve ser obtido o mais rapidamente possível, mas sempre nas 48 horas após a intubação. Enquanto aguardam o consentimento diferido, os indivíduos serão submetidos a triagem e primeiras medições de linha de base. Um cateter PiCCO será colocado (se ainda não estiver no local) e a medida de linha de base EVLW e PCP, bem como a ultrassonografia torácica em uma subpopulação, serão realizadas. A colocação de um cateter venoso central faz parte do tratamento padrão em indivíduos intubados. Quando o consentimento diferido é fornecido, o paciente continuará a participação no estudo por randomização e administração da primeira dose de IMP. Quando o consentimento diferido não for obtido por ausência do representante legal nas primeiras 48 horas, ou se o representante legal negar a participação dentro da janela de tempo de 48 horas, o paciente não será inscrito e os dados da triagem não serão mais usados. Nesse caso, o cateter PiCCO será usado como linha arterial como parte do tratamento padrão, resultando em nenhum procedimento de estudo adicional líquido além do tratamento padrão, com exceção dos procedimentos necessários para avaliar a elegibilidade para o estudo.

O consentimento adicional será solicitado ao paciente se ele se recuperar o suficiente e recuperar a capacidade de tomada de decisão enquanto estiver no hospital.

11.2.3 Nenhum consentimento em indivíduos que faleceram antes de obter o consentimento diferido No caso de um paciente morrer antes que o consentimento informado pudesse ser obtido do representante legal, os investigadores propõem que os dados coletados durante a triagem e na linha de base não sejam mais usados. Isso será registrado como uma falha de triagem e o motivo da falha será registrado.

11.2.4 Conclusão consentimento diferido Indivíduos gravemente enfermos que necessitam de ventilação são, sem exceção, incapazes de dar consentimento informado no momento da admissão na UTI. Triagem de pacientes, verificação de elegibilidade e colocação do cateter PICCO em vez de uma "linha arterial normal" fazem parte dos procedimentos do estudo, mas não podem esperar até que o consentimento informado seja obtido de um representante legal. Portanto, um procedimento de consentimento diferido é relevante para o presente estudo. A medicação IStudy só será administrada após consentimento informado.

11.2.5 Procedimento de consentimento

O recrutamento dos sujeitos do estudo é o seguinte:

1. Abordagem dos assuntos (caso o paciente seja candidato à participação no estudo)

   1. Nos casos em que um representante legal estiver presente/acessível na admissão na UTI:

      O médico assistente pergunta ao representante legal se ele consideraria a participação em um estudo clínico para o qual ele pode ser elegível e obtém sua permissão para que um membro da equipe do estudo o contate

   2. Caso seu representante legal não esteja presente/acessível na admissão na UTI:

   O médico assistente contata a equipe do estudo que inicia o procedimento de consentimento diferido. Durante o período de consentimento diferido, um membro da equipe do estudo tentará regularmente entrar em contato com o representante legal do paciente para obter o consentimento.

2. Consentimento informado O investigador fornece ao paciente informações e declaração de consentimento ao representante legal do paciente respondendo a quaisquer perguntas sobre o estudo que possam ter e fornecendo informações adicionais quando solicitado. O representante legal tem pelo menos 6 horas para ler e considerar se deve fornecer consentimento. O termo de consentimento informado é assinado em até 48 horas após a admissão na UTI.