Laskimonsisäinen imatinibi mekaanisesti ventiloiduille COVID-19-potilaille (INVENT COVID)

1. JOHDANTO

   1.1 ARDS:n tausta COVID-19:n vuoksi

   COVID-19-pandemia on johtanut teho-osastolle otettujen ARDS-potilaiden määrän odottamattomaan kasvuun, mikä on lisännyt korkeaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta sekä ennennäkemättömään lääketieteellisten resurssien kulutukseen. COVID-19:n aiheuttaa koronavirus (tieteellinen nimi: SARS-CoV-2), segmentoimaton, positiivinen RNA-virus. Vaikka useimmat SARS-CoV-2-infektiot ovat oireettomia tai lieviä (80 %), COVID-19 etenee haitallisesti pienellä osalla potilaista (20 %), erityisesti iäkkäillä potilailla tai potilailla, joilla on keuhko- tai sydän- ja verisuonisairauksia. Näissä tapauksissa COVID-19-infektiolle on ominaista alveolokapillaarin seinämän vaurioituminen ja laaja keuhkokapillaarin vuoto. Alveolaarinen tulva johtaa hapen diffuusion heikkenemiseen ja vakavaan hypokseemiseen hengitysvajaukseen. Kiinalaisissa rekistereissä nämä COVID-19-taudin tapaukset luokiteltiin joko "vakavaksi" alhaisen happisaturaation tapauksessa tai "kriittisiksi", kun tarvittiin invasiivista mekaanista ventilaatiota tai esiintyi usean elimen vajaatoiminta. Radiologinen kuvantaminen osoittaa laajaa hiotun lasin läpikuultavuutta, mikä vastaa alveolaarista turvotusta.

   Radiologiset ja patologiset tutkimukset osoittivat, että kriittiset COVID-19-infektiot jäljittelevät läheisesti akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää (ARDS), joka on sairaus, jolle on tunnusomaista keuhkorakkuloiden ja hiussuonikalvojen vaurioituminen erilaisilla loukkauksilla. Tehohoidossa hoidettujen "kriittisten" COVID-19-potilaiden kuolleisuus on verrattavissa ARDS-potilaiden kuolleisuuteen. COVID-19-tartunnan saaneista sairaalaan otetuista potilaista 17-35 %:lle kehittyy ARDS, joka vaatii teho-osastolle ottamista tai jopa invasiivista mekaanista ventilaatiota (29-91 %). Viimeaikaisten arvioiden mukaan kuolleisuus voi nousta jopa 15-20 %:iin (sairaalapotilaat) teho-osastolla jopa 40 %:iin. Näistä syistä nykyinen COVID-19-pandemia on lisännyt valtavasti ARDS:n ilmaantuvuutta, jonka etiologia on homogeeninen eli SARS-CoV2-infektio.

   Berliinin määritelmän mukaan ARDS on "…akuutti diffuusi, tulehduksellinen keuhkovaurio, joka johtaa lisääntyneeseen keuhkojen verisuonten läpäisevyyteen, lisääntyneeseen keuhkojen painoon ja ilmastetun keuhkokudoksen menetykseen… [johon] liittyy hypoksemiaa ja kahdenvälisiä röntgenkuvauksia, jotka liittyvät lisääntyneeseen laskimoiden sekoittumiseen , lisääntynyt fysiologinen kuollut tila ja vähentynyt keuhkojen myöntyvyys". Sille on tunnusomaista akuutti puhkeaminen, keuhkoödeeman aiheuttamia molemminpuolisia infiltraatteja rintakehäkuvauksessa ja vakava hypoksemia mekaanisesta ventilaatiosta huolimatta. Patofysiologisesti ARDS johtuu ylivoimaisesta tulehdusprosessista, johon liittyy keuhkojen keuhkorakkuloiden epiteelin ja verisuonten endoteelin vaurio, joka voi olla infektoivaa ja ei-tarttuvaa alkuperää. ARDS:n varhaiselle vaiheelle on ominaista proteiinipitoisen nesteen tulviminen alveolaarissa lisääntyneen verisuonten läpäisevyyden vuoksi. Keuhkoödeema johtaa sitten huonoon keuhkomyöntyvyyteen, vaikeaan hypoksemiaan ja molemminpuolisiin infiltraatteihin keuhkojen röntgenkuvassa. Se johtaa myös tyypin I solujen keuhkorakkuloiden epiteelivaurioon, mikä edistää entisestään keuhkopöhöä. Vuosikymmenten ponnisteluista huolimatta tällä hetkellä ei ole rekisteröityä lääkettä, joka kohdistaisi keuhkojen verisuonten läpäisevyyden ARDS: ssä.

   "Kriittistä" COVID-19-potilaiden nykyinen hoito koostuu tukitoimenpiteistä, mukaan lukien happilisä, diureetit ja (ei)invasiivinen mekaaninen ventilaatio. Nykyiset ohjeet määräävät deksametasonin ja remdesivirin hypoksemiapotilaille. Vaikka remdesivir ja deksametasoni kohdistuvat COVID-19:n tärkeimpiin patofysiologisiin prosesseihin, kuten viruksen replikaatioon ja vastaavasti tulehdusvaurioihin, ei tällä hetkellä ole todistettua hyötyä farmakologisesta interventiosta keuhkoverisuonivuotojen ja turvotuksen kumoamiseen.

   1.2 Intervention perustelut Aiemmat tutkimukset osoittavat, että leukemialääke imatinibi suojaa tehokkaasti ja johdonmukaisesti keuhkoverisuonivuodolta ja keuhkorakkuloiden turvotukselta tulehdusärsykkeiden aikana. Vuonna 2008 potilasta, jolla oli akuutti hengitysvajaus laajalle levinneen keuhkopöhön vuoksi, hoidettiin imatinibimesylaatilla muuhun indikaatioon kuin itse akuuttiin hengitysvajaukseen. Kuitenkin imatinibihoidon aloittamista (200 mg/vrk) seurasi yllättävän nopea hengitysvajauksen palautuminen. Hengitysvajauksen palautuminen rinnastettiin keuhkopöhön vähenemiseen radiologisessa kuvantamisessa, mikä johti olettamukseen, että imatinibi suojaa suoraan keuhkojen endoteelin estettä. Tämä imatinibin odottamaton vaikutus julkaistiin vuonna 2008. Hypoteesi testattiin laajassa prekliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin imatinibin vaikutusta endoteelin esteen toimintaan useissa olosuhteissa. Nämä tutkimukset osoittivat, että imatinibi suojaa endoteelisuojaa tulehduksellisissa olosuhteissa sekä in vitro -malleissa, joissa käytetään useita erityyppisiä endoteelisoluja ja erilaisia ​​tulehdusvälittäjiä, että in vivo käyttämällä erilaisia ​​eläinmalleja verisuonivuotoon. Imatinibin suojaavat vaikutukset vahvistivat useat riippumattomien tutkimusryhmien tekemät tutkimukset.

   Ensimmäisen tapausraportin julkaisemisen ja imatinibin endoteelisuojaa suojaavasta vaikutuksesta saadun prekliinisen näytön jälkeen imatinibi (300 mg/vrk) yhdistettiin akuutin hengitysvajauksen kliiniseen paranemiseen yhdellä potilaalla riippumattomassa sairaalassa. Lisäksi imatinibia on käytetty erityiskäytössä kahdella muulla potilaalla tutkijoiden sairaalassa – molemmissa tapauksissa imatinibihoidon aloittamista (200–400 mg/vrk) seurasi verisuonivuodon palautuminen ja/tai hengitysvajaus. Vaikka näitä tapauksia tulee tulkita varoen, ne viittaavat johdonmukaisesti imatinibin suotuisaan vaikutukseen keuhkoverisuonivuotoon ja/tai hengitysvajeeseen. Tähän mennessä on julkaistu yksi tapausraportti, jossa on käytetty oraalista imatinibia COVID-19-keuhkokuumeen menestyksekkääseen hoitoon. Imatinibin suojaavat vaikutukset endoteelitasolla 2–10 µM havaittiin pitoisuuksina, jotka ovat verrattavissa plasman pitoisuuksiin, jotka havaittiin potilailla, joita hoidettiin imatinibillä KML:n hoitoon (2–5 µM), mikä osoittaa, että imatinibin säännölliset annosteluohjelmat ovat riittäviä saamaan aikaan sen suojaavan vaikutuksen. endoteelin esteellä. Itse asiassa alustavat tiedot COUNTER-COVID-tutkimuksesta, jossa arvioidaan suun kautta otettavan imatinibimesylaatin vaikutusta sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla, osoittavat, että 400 mg/päivä suun kautta riittää yllä kuvattujen tavoitetasojen saavuttamiseen.

   Perustuen havaintoihin, joiden mukaan imatinibin optimaalinen suojaava vaikutus endoteelin esteeseen on välillä 2-10 µM, sekä aiempien farmakokineettisten tutkimusten kanssa laskimonsisäisen imatinibin jälkeen, tutkijat ehdottavat annosteluohjelmaa 200 mg kahdesti vuorokaudessa. Tämän annostelujärjestelmän osoitettiin tarjoavan plasmatasoja, jotka vastaavat aikaisemmissa in vitro -tutkimuksissa havaittua 2-10 µM vaihteluväliä. Tässä tutkimuksessa arvioidaan suonensisäisen imatinibin vaikutusta keuhkoödeemaan EVLWi:llä mitattuna. Useat perusteet ohjaavat suonensisäisen imatinibin käyttöä nykyisessä tutkimuksessa: 1) Koska useimmat tehohoitopotilaat ovat intuboituja, suun kautta antaminen ei ole optimaalista. 2) Mekaanisesti ventiloidun teho-osaston potilaiden suolistosta johtuva imeytys on usein heikentynyt suoliston turvotuksen vuoksi. 3) suonensisäisenä antona imatinibi saavuttaa suoraan kohde-elimen eli endoteelin, mikä vaatii pienemmän annoksen ja vähemmän sivuvaikutuksia. Yksityiskohtainen analyysi annostuksesta ja antoreitistä on esitteessä Investigators Brochure.

   Mitä tulee turvallisuuteen, imatinibin osoitettiin olevan lieviä tai ei lainkaan vaikutuksia immuunivasteeseen. Vaikka imatinibi on kehitetty kohdentamaan leukemiasoluja, se ei juurikaan vaikuta terveisiin leukosyytteihin, ja normaali lymfosyyttivaste havaittiin imatinibillä hoidetuista potilaista peräisin olevissa lymfosyyteissä. Nykyisen protokollan kannalta erityisen tärkeänä osoitettiin, että imatinibihoito ei vaikuta primääristen virusinfektioiden hallintaan. Tutkijat osoittivat terveellä vapaaehtoisella keuhkovaurion mallissa, että imatinibi ei vaikuttanut immuunivasteeseen LPS-hengitykselle terveillä ihmisillä. Lopuksi, ensimmäinen välianalyysi COUNTER-COVID-tutkimuksesta, jossa testataan suun kautta otettavaa imatinibia COVID-19-potilailla, jotka joutuivat sairaalaan hypoksemiasta, ei paljastanut turvallisuusongelmia, kun ensimmäiset 140 potilasta oli otettu mukaan.

   Kaiken kaikkiaan merkittävät todisteet osoittavat, että imatinibi on ihanteellinen ehdokas SARS-CoV2:n keuhkokomplikaatioiden, kuten ARDS:n, hoitoon, koska se suojaa verisuonivuodolta ja keuhkorakkuloiden turvotukselta ja vähentää siten hypokseemista hengitysvajausta. Nykyinen tutkimus pyrkii mittaamaan suoraan suonensisäisen imatinibin vaikutusta keuhkoverisuonivuotoon COVID-19 ARDS:ssa. COVID-19 tarjoaa homogeenisen ARDS:n syyn, mutta saatavilla olevat todisteet osoittavat, että muista syistä johtuva ARDS reagoi samalla tavalla kuin imatinibi. Siksi keuhkoverisuonivuodon kumoavan yhdisteen tunnistaminen voi hyödyttää huomattavasti COVID-19 ARDS:n lisäksi ja tarjota ensimmäisen hoidon myös muille ARDS-muodoille.

2. TAVOITTEET

   Ensisijainen:

   • Teho: Arvioida suonensisäisen imatinibin vaikutusta verrattuna tavanomaiseen hoitoon ekstravaskulaarisen keuhkoveden muodostumisen rajoittamisessa invasiivisesti mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS.

   Toissijainen:

   • Teho: arvioida suonensisäisen imatinibin vaikutusta tavanomaiseen hoitoon verrattuna potilaiden tuloksiin mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS.
   • Turvallisuus: Arvioida suonensisäisen imatinibin turvallisuutta ja siedettävyyttä verrattuna normaaliin hoitoon mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS
   • Farmakokinetiikka: määrittää imatinibin farmakokinetiikka potilailla, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS.

3. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmien, lumekontrolloitu, monikeskustutkimus, jossa verrataan suonensisäistä imatinibimesylaattia lumelääkkeeseen invasiivisesti mekaanisesti ventiloiduilla koehenkilöillä, joilla on COVID-19:ään liittyvä ARDS. Tutkimukseen otetaan mukaan 90 henkilöä (45 henkilöä/hoitoryhmä; katso otoskoon laskenta). Tässä kaksihaaraisessa tutkimuksessa kelvolliset koehenkilöt jaetaan satunnaisesti saamaan imatinibimesylaattia tai lumelääkettä suhteessa 1:1. Tärkeää on, että sisällyttäminen laajennetaan kattamaan kaikki syyt ARDS, jos rekrytointi laskee alle ennalta määritellyn kynnyksen (katso mukaanottokriteerit). Lumehoitoon satunnaistamisen lisäksi kaikkia koehenkilöitä hoidetaan käyttämällä paikallisia hoitokäytäntöjä hoidon vakiona. Jokaisessa osallistuvassa keskuksessa standardihoitoprotokollat ​​voivat sisältää: COVID-19-spesifiset lääkkeet (esim. remdesivir ja deksametasoni), pieni kertahengitystilavuus, konservatiivinen nesteenhallinta ja vatsa-asento, jos PaO2/FiO2 on jatkuvasti alhainen.

   Katso kelpoisuuskriteerit ja tulosmittaukset erillisestä osiosta.

4. NÄYTTEEN KOON LASKEMINEN Tutkimukseen sisällytettävien koehenkilöiden määrä on 90, mukaan lukien 45 koehenkilöä lumeryhmässä ja 45 koehenkilöä imatinibimesylaattihaarassa.

   Otoskoon laskelmat tehtiin kaavalla: zα/2 - zπ = (n/2)1/2 * (μ1 - μ2)/σ, jossa zα/2-zπ = 2,8 (α = 5 % en π = 80 %). Muutos (Δ) EVLWi:ssä päivän 0 ja päivän 4 välillä on ensisijainen tulos. Tutkijat odottavat EVLWi:n lähtötason olevan noin 17 ml/kg, kuten aiemmin on kuvattu potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea ARDS. Lumeryhmässä ΔEVLW:n päivän 0 ja päivän 4 odotetaan olevan 0,5 (μ1) yhteistyöryhmien aikaisemman kirjallisuuden perusteella; imatinibiryhmässä ΔEVLWi:n odotetaan olevan -4 (μ2). Tätä pidetään kliinisesti merkittävänä erona, koska tämän eron havaittiin ennustavan itsenäisesti ARDS-kuolleisuutta toisessa kliinisessä tutkimuksessa. Odotettu hoitovaikutus perustuu prekliinisissä tiedoissa havaittuun imatinibivaikutukseen: 25 %:n väheneminen verisuonivuodon osalta. ΔEVLWi:n sigma (σ) on asetettu arvoon 7,0 aiempien EVLWi-tutkimusten perusteella. Yllä olevaa yhtälöä käyttämällä saadaan 76 koehenkilöä ja 38 henkilöä/käsivarsi. Kun otetaan huomioon 15 %:n keskeyttämisaste, rekrytoidaan yhteensä 90 henkilöä.

5. AIHEISTOJEN HOITO

   5.1 Tutkimustuote/hoito Koehenkilöt satunnaistetaan 1:1, jotta he saavat suonensisäistä imatinibia (200 mg kahdesti) tai lumelääkettä 7 päivän ajan.

   5.2 Yhteisvaikutukset Imatinibi on CYP3A4:n ja P-gp:n substraatti. Se estää CYP3A4, CYP2D6 ja CYP2C9.

   Tutkimuspopulaatiolle tärkeimpiä vuorovaikutuksia ovat:

   • Voimakas CYP3A4:n induktio. Seuraavat lääkkeet ovat vasta-aiheisia tutkimukseen: karbamatsepiini, efavirentsi, entsalutamidi, fenobarbitaali, fenytoiini, hypericum, mitotaani, nevirapiini, primidoni, rifabutiini, rifampisiini.

   • CYP3A4:n esto. Yleensä imatinibi on suhteellisen epäherkkä CYP3A4:n estämiselle, koska imatinibin metabolia voi olla riippuvainen muista entsyymeistä kuin CYP3A4:stä. Siksi säätöä ei tarvita, mutta seuraavien lääkkeiden kirjaaminen eCRF:ään on tärkeää: atsolit.
   • Imatinibi saattaa muuttaa muiden CYP3A4-, CYP2D6- ja CYP2C9-riippuvaisten lääkkeiden, kuten antikoagulanttien, siklosporiinin, simvastatiinin jne., pitoisuutta. Kaikki asiaankuuluvat rinnakkaislääkkeet rekisteröidään.

6. TUTKIMUSTUOTE

   6.1 Annostus ja antotapa 25 ml:n tilavuus IMP:tä annetaan 2 tunnin aikana suonensisäisenä infuusiona. Tämä vastaa annosta 200 mg imatinibia (100 mg/h) tai 25 ml lumelääkettä (12,5 ml/h). Hoitoa annetaan kahdesti vuorokaudessa (400 mg imatinibin kokonaisannos vuorokaudessa) enintään 7 päivän ajan tai kunnes potilas kotiutetaan tehohoidosta, jos aikaisemmin. Ensimmäinen IMP-annos annetaan päivänä 1, mahdollisimman pian satunnaistamisen jälkeen. IMP tulee antaa 12 tunnin (± 2 tunnin) välein aamulla klo 6.00-10.00 ja illalla klo 18.00-22.00. Päivänä 1 ensimmäinen IMP-annos voidaan antaa klo 04.00-12.00 (08.00±4h) ja toinen annos klo 16.00-24.00 (20.00±4h). Potilaiden, jotka aloittavat hoidon klo 12.00 jälkeen päivänä 1, tulee saada vain yksi IMP-annos (klo 16.00-24.00).

7. Satunnaistaminen, sokkouttaminen ja hoidon allokointi Satunnaistaminen: Ennen satunnaistamista tutkimuslääkäri tarkistaa kaikki sisällyttäminen ja poissulkemiskriteerit ja syöttää ne verkkopohjaiseen sovellukseen (Castor). PiCCO-katetrin seulonta ja sijoittaminen suoritetaan osana lykättyä suostumusmenettelyä. Kelpoisuuskriteerit täyttäviltä potilailta pyydetään tietoon perustuva suostumus (§11.2.2). Kun tietoinen suostumus annetaan, koehenkilöt satunnaistetaan 1:1 saamaan lumelääkettä tai imatinibia. Satunnaistaminen tapahtuu Castorin kautta käyttämällä vaihtelevia lohkokokoja osallistujakeskuksen mukaan. Apteekki tarkistaa asiaankuuluvat lääkkeiden yhteisvaikutukset ennen lääkkeen jakamista.

   Sokkoutus: Koehenkilöt, kliininen henkilökunta ja tutkijat sokennetaan tutkimuslääkitystä varten. IMP:tä sisältävien ruiskujen peittäminen taataan siten, että sisältö ei ole näkyvissä ulkopuolelta.

   Koodin rikkominen on sallittu seuraavissa olosuhteissa:

   • Henkilön hoito lääketieteellisessä hätätilanteessa, jossa tarvitaan tietoa hoidon kohdentamisesta.

   • Jos epäillään odottamatonta vakavaa haittavaikutusta (SUSAR), potilas vapautetaan sokeuttamisesta, jos tämä on tarpeen epäilyttävän vakavan haittavaikutuksen hoitamiseksi.

   • Siinä tapauksessa, että teho-osaston henkilökunta/tutkija altistuu vahingossa tutkimuslääkitykselle.

8. TURVALLISUUSRAPORTOINTI

   8.1 Väliaikainen keskeyttäminen tutkittavan turvallisuussyistä WMO:n 10 §:n 4 momentin mukaisesti toimeksiantaja voi keskeyttää tutkimuksen, jos on riittävät perusteet, että tutkimuksen jatkaminen vaarantaa tutkittavan terveyden tai turvallisuuden. Sponsori ilmoittaa akkreditoidulle METC:lle ilman aiheetonta viivytystä tilapäisestä keskeytyksestä, mukaan lukien tällaisen toimenpiteen syy. Tutkimus keskeytetään, kunnes akkreditoitu METC tekee myönteisen päätöksen. Tutkija huolehtii siitä, että kaikki kohteet pidetään ajan tasalla.

   8.2 AE, SAE ja SUSAR: Sairauden luonteesta johtuen AE ja SAE ilmaantuvuus sekä taustalla olevasta sairaudesta johtuva kuolemanriski on korkea (sairaalakuolleisuus ventiloiduilla tehohoitopotilailla on 21 %). ARDS-potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa elintärkeiden parametrien muutokset ovat yleisiä, mukaan lukien väliaikaiset muutokset verenpaine- ja kaasunvaihtoparametreissa, samoin kuin poikkeamat laboratorioarvoissa ja EKG-arvoissa.

   AE-raportointi:

   Kun otetaan huomioon perussairauden (eli ARDS:n) luonteeseen luontaisten haittatapahtumien suuri ilmaantuvuus, kun otetaan huomioon imatinibin turvallisuus, joka havaittiin COVID-19-keuhkotulehduksessa aiemmin (COUNTER-COVID-tutkimus), ja kun otetaan huomioon säännöllinen elintoimintojen ja veri- ja EKG-parametreja turvallisuusindikaattoreina eCRF:ssä, tutkijat ehdottavat, että AE-tapauksista ei raportoida normaalisti, paitsi seuraavissa tapauksissa:

   • Varjoaineen avulla havaittu keuhkoembolia tehostaa rintakehän TT:tä, mikä ei johda verenkiertoon tai keuhkojen epävakauteen.

   • Infektioiden ilmaantuminen, jotka edellyttävät antibioottihoidon aloittamista

   • Ei-henkeä uhkaavat infuusioreaktiot, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ihottuma.

   SAE:n raportointi:

   Ottaen huomioon perussairauden (eli ARDS:n) luonteen luontaisten haittatapahtumien suuren esiintyvyyden ja ottaen huomioon imatinibin turvallisuus, joka havaittiin aiemmin COVID-19-keuhkotulehduksessa (COUNTER-COVID-tutkimus), tutkijat ehdottavat, että kaikista vakavista tapauksista ei ilmoiteta. tapahtumia SAE:nä.

   Seuraavat SAE:t raportoidaan:

   • Kuolema mistä tahansa syystä

   • Kardiopulmonaalinen: kehon ulkopuolisen kalvon hapetuksen tarve; Sydäntapahtumat, kuten rytmihäiriöt, jotka vaativat elvytystä tai lääketieteellistä elvytystoimia; Tromboemboliset tapahtumat, joihin liittyy hengenvaarallinen verenkierron tai keuhkojen epävakaus

   • Spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoa tai kirurgista toimenpidettä.

   • Sydäninfarkti

   • Munuaiset: munuaiskorvaushoidon tarve

   • Maksa: Maksan vajaatoiminta (maksan SOFA-pistemäärä >4)

   • Hematologia: Trombosytopenia (<50^109/l), diffuusi intravaskulaarinen koagulaatio, leukosytopenia (<2^109/L), anemia (hemoglobiini <4mmol/L).

   • Keskushermosto: kallonsisäinen verenvuoto tai iskeeminen aivohalvaus.
   • Henkeä uhkaavat infuusioreaktiot, jotka edellyttävät tehostetun tehohoidon tehostamista, mukaan lukien lisävasopressori, nestetuki, kortikosteroidit ja antihistamiinit.
   • Mikä tahansa odottamaton vakava tapahtuma, jota pidetään "epäsuotuisana lääketieteellisenä tapahtumana".

   Epäillyistä odottamattomista vakavista haittavaikutuksista ilmoittaminen:

   • tämän METC:n arvioiman kliinisen tutkimuksen aikana ilmenneet epäilyttävät vakavat haittavaikutukset;
   • Epäillyt vakavat vakavat haittavaikutukset, jotka ovat ilmenneet saman sponsorin ja saman lääkkeen muissa kliinisissä tutkimuksissa ja joilla voi olla vaikutuksia METC:n arvioimaan tähän kliiniseen tutkimukseen osallistuvien koehenkilöiden turvallisuuteen.

10. TILASTOINEN ANALYYSI Tilastollinen analyysi suoritetaan SPSS-ohjelman versiolla 22.0 tai R. Jatkuvien tietojen normaalijakauma testataan Kolmogorov-Smirnov-testillä. Normaalijakauman tapauksessa jatkuvat tiedot esitetään keskiarvona ± keskihajonna, ei-normaalijakauman tapauksessa jatkuvat tiedot esitetään mediaani ± interkvartiili (IQR) vaihteluvälinä. Kategoriset tiedot esitetään absoluuttisina lukuina (%). Jatkuvat muuttujat ja kategoriatiedot esitetään kvantitatiivisesti taulukoissa ja kuvissa. Puuttuvat tiedot hyväksytään, kun tiedot on pyritty hakemaan mahdollisimman paljon.

10.1 Ensisijainen tutkimusparametri(t) Ensisijainen päätetapahtuma on ekstravaskulaarisen keuhkovesiindeksin (ΔEVLWi) muutos päivän 1 (perustaso) ja päivän 4 välillä. Ensisijainen päätepiste on keskiarvo ± standardipoikkeama, jos jakauma ei ole normaali. jatkuvat tiedot esitetään mediaani ± interkvartiili (IQR) vaihteluvälinä, ja tilastollinen ero testataan käyttämällä t-testiä tai Mann-Whitney U -testiä, jos kyseessä on epänormaali jakauma. Lisäksi suoritetaan ANCOVA-analyysi.

10.2 Toissijainen tutkimusparametri(t) Kaikkien parametrien tilastollinen vertailu suoritetaan lume- ja imatinibiryhmän välillä.

Plasman imatinibin Ctrough-pitoisuudet kuvataan kuvaavilla tilastoilla, mukaan lukien keskiarvo, SD, minimi, maksimi ja mediaani.

11. EETTISET NÄKÖKOHDAT 11.1 Sääntelylausunto Tietoon perustuvan suostumuksen, eettisen tarkastelun ja tiedonhallinnan yleiset periaatteet ovat hyvän kliinisen käytännön (GCP) mukaisia. Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen (2013) periaatteiden ja ihmisiin kohdistuvaa lääketieteellistä tutkimusta koskevan lain (WMO) mukaisesti.

11.2 Rekrytointi ja suostumus 11.2.1 Rekrytointi Kohteet rekrytoidaan AUMC:n hätäyksiköissä, paikoissa AMC ja VUMC, sekä Onze Lieve Vrouwe Gasthuisissa, Amsterdam Oostissa. Kahta lisäkeskusta harkitaan. Kun aktiivisia keskuksia on vähintään 5 ja kokeen arvioitu kesto on 18 kuukautta ja tavoitemäärä 90 koehenkilöä, tämä tarkoittaa, että 90/5 = 18 koehenkilöä per keskus on rekisteröitävä, mikä vastaa <0,25 koehenkilöä. /keskus/viikko. Kun tarkastellaan AMC:tä ja VUMC:tä edustavina sairaaloina, vaadittu inkluusioprosentti/keskus on paljon pienempi kuin nykyinen esitysten määrä/keskus.

11.2.2 Lykätty suostumus Tätä tutkimusta varten pyydetään lykättyä suostumusta ja tutkijat vetoavat WMO:n 6 artiklan 4 kappaleen mukaiseen kiireelliseen suostumusmenettelyyn lääketieteellisessä tutkimuksessa, joka on samanlainen kuin tällä hetkellä käynnissä oleva ventilaatiokoe samanlaisessa potilasryhmässä. 'REstricted vs. Liberal positiivinen uloshengityksen loppupaine potilailla, joilla ei ole akuuttia hengitysvaikeusoireyhtymää (RELAx)' – monikeskustutkimus, satunnaistettu kontrolloitu tutkimus (NL60402.018.17).

Keuhkoverisuonivuoto on ilmiö, joka havaitaan ARDS:n varhaisessa vaiheessa. Aikaisemmin varhainen "eksudatiivinen" vaihe (ensimmäiset 3-5 päivää ARDS:n aikana) erotettiin "organisoituva/proliferatiivisesta" vaiheesta (päivä 5 ja myöhemmin sairauden aikana). Vaikka tämä ero on muodollisesti hylätty, on yleisesti hyväksyttyä, että ARDS:n varhaiselle kululle on tunnusomaista keuhkoverisuonivuoto ja alveolaariset eritteet, joissa keuhkopöhö on pääasiallinen hypoksemian syy. Prekliinisen ja varhaisen kliinisen tiedon perusteella on kohtuullinen mahdollisuus, että potilaat hyötyvät imatinibin verisuonia suojaavasta vaikutuksesta, erityisesti varhaisessa eksudatiivisessa vaiheessa. Tämän eksudatiivisen vaiheen lyhyt laajuus ajassa (päivinä) osoittaa rajoitetun mahdollisuuden soveltaa hoitoja, jotka on suunnattu alveolokapillaariesteen säilyttämiseen tai palauttamiseen. Tästä syystä tutkijat pitävät äärimmäisen tärkeänä aloittaa verisuonia suojaava hoito imatinibillä mahdollisimman pian (eli 48 tunnin sisällä teho-osastolle saapumisesta). Lisäksi interventiosta saatava mahdollinen hyöty (joka ei olisi käytettävissä tietyn kokeen ulkopuolella) on todennäköisesti suurin alkuvaiheissa.

Koehenkilöt, jotka on otettu teho-osastolle ARDS:n takia, ovat poikkeuksetta epäpäteviä antamaan tietoista suostumusta. Henkilöitä, jotka voivat toimia laillisena edustajana WGBO:n mukaisesti, ovat: ennalta määrätty edustaja, aviomies tai vaimo, rekisteröity kumppani tai muu elämänkumppani, vanhempi tai lapsi, veli tai sisar ja muuten tuomariksi nimitetty kuraattori. Tietoon perustuvan suostumuksen saaminen lailliselta edustajalta tässä tilanteessa vie kuitenkin yleensä paljon aikaa, jopa kokeneelta tutkimusryhmältä (katso tekstilaatikko A). Syitä ovat muun muassa laillisen edustajan puuttuminen ensimmäisten 48 tunnin aikana vastaanottoon ja varhain teho-osastolle saapumisen jälkeen lailliset edustajat ovat paljon enemmän huolissaan potilaan hyvinvoinnista kuin tutkimukseen osallistumisesta.

Näistä syistä tutkijat valitsevat lykätyn suostumuksen käytön, jolloin laillisen edustajan tietoinen suostumus on hankittava mahdollisimman pian, mutta aina 48 tunnin kuluessa intubaatiosta. Odottaessaan lykättyä suostumusta koehenkilöille suoritetaan seulonta ja ensimmäiset perusmittaukset. PiCCO-katetri asetetaan (jos ei ole jo paikallaan), ja EVLW- ja PCP-perusmittaukset sekä rintakehän ultraääni suoritetaan alapopulaatiossa. Keskuslaskimokatetrin asettaminen on osa normaalia hoitoa intuboiduilla koehenkilöillä. Kun lykätty suostumus annetaan, potilas jatkaa tutkimukseen osallistumista satunnaisttamalla ja antamalla ensimmäisen IMP-annoksen. Jos lykättyä suostumusta ei saada laillisen edustajan poissaolon vuoksi ensimmäisten 48 tunnin aikana, tai jos laillinen edustaja kieltäytyy osallistumasta 48 tunnin kuluessa, potilasta ei rekisteröidä eikä seulontatietoja enää käytetä. Siinä tapauksessa PiCCO-katetria käytetään valtimolinjana osana tavanomaista hoitoa, jolloin normaalihoidon lisäksi ei tarvita netto-lisätutkimustoimenpiteitä lukuun ottamatta toimenpiteitä, joita tarvitaan tutkimukseen kelpaavuuden arvioimiseksi.

Potilaalta pyydetään lisäsuostumus, jos hän toipuu riittävästi ja palautuu päätöksentekokykyyn sairaalassa ollessaan.

11.2.3 Ei suostumusta koehenkilöillä, jotka kuolevat ennen lykätyn suostumuksen saamista Jos potilas kuolee ennen kuin lailliselta edustajalta oli saatu tietoinen suostumus, tutkijat ehdottavat, että seulonnan aikana ja lähtötilanteessa kerättyjä tietoja ei enää käytetä. Tämä kirjataan seulontavirheeksi, ja epäonnistumisen syy kirjataan.

11.2.4 Päätelmä lykätty suostumus Hengityksen tarpeessa olevat kriittisesti sairaat henkilöt eivät poikkeuksetta pysty antamaan tietoista suostumusta teho-osastolle saapuessaan. Potilaan seulonta, kelpoisuustarkastus ja PICCO-katetrin asettaminen "normaalin valtimolinjan" sijaan ovat osa tutkimustoimenpiteitä, mutta ne eivät voi odottaa, kunnes lailliselta edustajalta saadaan tietoinen suostumus. Siksi lykätty suostumusmenettely on olennainen tämän tutkimuksen kannalta. IStutkimuslääkitys annetaan vain tietoisen suostumuksen jälkeen.

11.2.5 Suostumusmenettely

Opintoaineiden rekrytointi on seuraava:

1. Kohteiden lähestymistapa (jos potilas on ehdokas tutkimukseen)

   1. Tapauksissa, joissa laillinen edustaja on läsnä / tavoitettavissa teho-osastolle:

      Hoitava lääkäri kysyy lailliselta edustajalta, harkitseeko hän osallistumista kliiniseen tutkimukseen, johon hän saattaa olla oikeutettu, ja saa heiltä luvan, jotta tutkimusryhmän jäsen ottaisi häneen yhteyttä

   2. Jos heidän laillinen edustajansa ei ole läsnä teho-osaston vastaanotolla:

   Hoitava lääkäri ottaa yhteyttä tutkimusryhmään, joka aloittaa lykätyn suostumuksen menettelyn. Lykätyn suostumuksen aikana tutkimusryhmän jäsen yrittää säännöllisesti ottaa yhteyttä potilaan lailliseen edustajaan saadakseen suostumuksen.

2. Tietoinen suostumus Tutkija antaa potilaalle tiedot ja suostumuslausunnon potilaan lailliselle edustajalle, joka vastaa mahdollisiin tutkimukseen liittyviin kysymyksiin ja antaa pyydettäessä lisätietoja. Laillisella edustajalla on vähintään 6 tuntia aikaa lukea ja harkita suostumuksen antamista. Tietoinen suostumuslomake allekirjoitetaan 48 tunnin kuluessa teho-osastolle saapumisesta.