肉腫患者におけるセリネキサーの異なる投与スケジュールに関する研究

バックグラウンド：

軟部肉腫 (STS):

STS は、成人腫瘍の約 1% および小児腫瘍の 15% を占める、多くの組織型を持つ不均一な間葉系由来腫瘍のグループです。 STS は、単純な遺伝子変異を伴うものに分けることができます (例: 転座または活性化変異) または核型の複雑な病変。 ただし、ほとんどのサブクラスは同じように扱われます。 手術は、放射線療法 (RT) の有無にかかわらず、限局性 STS の主要な治療法ですが、患者の約 10% に転移性疾患がみられます。

転移性疾患を呈する患者、局所進行/切除不能な患者、または一次治療に失敗した患者には、通常、有意義な緩和または生存期間の延長をもたらす可能性がある細胞傷害性化学療法が最適な治療法です。 伝統的に、ドキソルビシンを含むレジメンは、イホスファミドと組み合わせて、または単剤として、標準的な第一選択療法です。 組み合わせベースのドキソルビシンを含むレジメンは、ドキソルビシン単独と比較した場合、より高い毒性を犠牲にして、より高い応答率と無増悪生存率を示しています。 しかし、ドキソルビシン単独と比較して全生存期間の延長に関連する併用レジメンはありません。

転移状況では、STS は、化学療法に対する感受性の欠如と全身療法の選択肢の欠如に関連する予後不良を伴います。 エクスポーチン 1 (XPO1 または染色体領域維持 1 [CRM1]) は、いくつかの腫瘍抑制タンパク質 (TSP) の唯一の核輸出業者です。 XPO1 は、さまざまな固形腫瘍および血液腫瘍で 2 ～ 4 倍過剰発現しており、レベルが高いほど予後不良と相関しています。

セリネクサー:

Selinexor は、新規の経口低分子 XPO1 阻害剤であり、TSP の再活性化を強制し、腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こします。 Selinexor の前臨床データは、肉腫における有望な in vitro 腫瘍退縮を示しています。 2 つの第 I 相研究では、STS で長期安定疾患の形で単剤の臨床活動が見られました。 週 2 回の投与は、固形腫瘍に対して 65mg/m2 と宣言された MTD で忍容性を助け、胃腸毒性に関連する問題を考慮したより良好な忍容性に基づいて 60mg の均一投与が RP2D でしたが、これらの用量は、毒性プロファイルのために患者にとって依然として困難でした。 第 1b 相試験は、週 1 回の Selinexor と、進行性軟部肉腫に週 1 回の標準用量で投与されるドキソルビシンを組み合わせて行われました。

以前の研究では、転移性悪性末梢神経鞘腫瘍 (MPNST) や子宮内膜間質肉腫 (ESS) などの特定のサブタイプに利益をもたらす可能性が高いというシグナルが提供されています。 初期段階の研究では、客観的な応答または長期の安定した疾患が実証されました (MPNST と ESS の両方で n=3)。 この研究では、治験責任医師は平滑筋肉腫 (LMS) を含めることも計画しています。このような戦略により、シームレスな募集が可能になるだけでなく、他のまれなタイプの肉腫の治療効果データも生成されます。

さらに、前臨床データは、Selinexor のメトロノーム投与の使用における有効性を示しています。 研究者は、低用量の Selinexor が、STS の特定の組織学的サブタイプを有する患者に対する他の研究で見られた臨床的利益に影響を与えることなく、薬物の忍容性を改善すると仮定しています。

根拠:

生物学的根拠:

2019 年 5 月 31 日現在、進行がん患者 2500 人以上がフェーズ 1 およびフェーズ 2-3 試験で Selinexor を経口投与されています。 現在までの前臨床および臨床所見に基づいて、Selinexor の投与量は成人の最大用量 ≤70 mg/m2 (≤ 120 mg) に制限されています。 今後の計画では、第 1 相薬物動態 (PK) データの分析で、曝露が体表面積 (BSA) と強く相関していないことが示されたので、Selinexor は主に固定ミリグラム用量として投与される予定です。

将来の研究のためにRP2Dを決定するために、予備的な結果の中間分析が行われました。 この分析の結果は、全体として、65 mg を超える Selinexor 用量は、以下を除いて、60 mg 用量 (本明細書では 45 ～ 65 mg 用量レベル、中央値 60 mg と記載) で見られるものを超える追加の有効性応答を提供するようには見えないことを示唆しています。 RP2D が 20mg デキサメタゾンと組み合わせた Selinexor 80mg である難治性多発性骨髄腫 (MM) における活性。 重要なことに、Selinexor 45～65 mg を週 2 回投与した場合の反応結果は、血液悪性腫瘍（MM を除く）と固形腫瘍の両方で同等でした。

現在入手可能なセリネキサーの製剤（20 mg 錠剤）と投与量は、特に胃腸障害、特に吐き気と嘔吐に関して非常に有毒です。 これらの困難の結果として、セリネキサーの代替製剤または現在利用可能なセリネキサー製剤の異なる投与スケジュールを調査することが有益である可能性があります。 オスのビーグル犬を対象とした PK 研究が、Karyopharm によって完了され、良好な結果を示す Selinexor 20 mg 錠剤の新しい持続放出 (ER) 製剤が調査されました。

投与スケジュールの根拠:

現在の研究では、Selinexor は、アーム A のスキーマ (メトロノーム) とアーム B のスキーマ (分割投与) に従って、2 つの異なるスケジュールを使用して投与されます。

アームAでは、Selinexorは、各4週間（28日）サイクルの用量レベル（2.5mg POから開始し、4日間オン、3日間オフを毎週繰り返す）に従って固定経口用量で投与され、サイクルあたり合計16回の用量が投与されます. この研究におけるセリネクサーの最大用量は17.5mgです。 PO フラット投与 4 日間オン、3 日間オフ、毎週。 研究のこの部門は、この新しいセリネキサー投与スケジュールのRP2Dおよび毒性プロファイルを特定することを目的としています。

アーム B の患者は、28 日サイクルの 1、8、15、22 日目に、朝に Selinexor 40mg、午後に 20mg、夜に 20mg で治療されます。 この代替投与スケジュールが、臨床的利益に影響を与えることなく、このセリネキサー製剤の忍容性を改善することが期待されています。

介入と送達方法:

アーム A では、患者は上記のように Selinexor を経口投与されます。 最初の 3 人の患者は、最初の Selinexor 用量レベル 2.5mg (DL1) に登録されます。 コホートごとに 3 人の患者が少なくとも 1 サイクル評価され、用量漸増または漸減規則が 3+3 投薬に従います。 最初の2人の患者に対する試験治療の最初の投与は、7日間ずらします。 患者内での用量漸増は、治療計画中はいつでも許可されていません。

アームBでも、患者は上記のように経口でセリネキサーを受け取ります。

介入と評価の期間:

Selinexor による両群での治療は、X 線検査または画像検査で症状が進行するか、許容できない毒性が発現するまで、28 日サイクルで繰り返されます。 患者は、許容できない毒性または疾患の進行まで、2サイクルごとに再分類されます。 その後の疾患進行のフォローアップは、試験治療の完了後、電話または患者の医療記録の見直しによって、最大 2 年間継続されます。

患者数:

アーム A では最大 36 人の患者が登録されます。アーム B では最大 20 人の患者が登録され、予想される登録期間は 12 ～ 18 か月です。

用量制限毒性 (DLT) の定義:

DLT は、少なくとも薬物投与に関連している可能性があると考えられる、各用量レベルの最初の 28 日間に発生する以下のいずれかとして定義されます。

-少なくともおそらく治験薬に関連する毒性による4回以上の投与漏れ（16回中）。

-サイクル1を完了する前に、少なくとも治験薬に関連する可能性がある毒性による患者の中止

非血液:

最適な支持薬を服用中のグレード 3 以上の吐き気/嘔吐、脱水または下痢

-7日以上続くグレード3のASTまたはALTの上昇、またはビリルビン上昇の設定におけるグレード3のASTまたはALTの上昇> 2x ULN（ギルバート症候群の患者のベースラインの2倍以上）またはグレード4のASTまたはALTの上昇。

-その他の臨床的に重要なグレード3以上の非血液毒性（脱毛症または支持療法で修正可能な電解質異常を除く） CTCAEグレード3以上の心臓障害

血液学:

グレード 4 の好中球減少症 [絶対好中球数 (ANC) < 0.5x109/L] サイクル 2 の 1 日目で、7 日以内に G1 に回復しない グレード 4 の好中球減少症 [絶対好中球数 (ANC) < 0.5x109/L] 最初の 28 日以内グレード 3 の発熱性好中球減少症 臨床的に重大な出血を伴うグレード 3 以上の血小板減少症 最初の 28 日以内のグレード 4 の血小板減少症 (血小板 < 25x109/L) > 7 日持続するグレード 4

他の：

-前のサイクルの計画された終了から14日以内に、次の計画されたサイクルの1日目を投与できなくなる血液学的または非血液学的毒性。

治療に関連した死亡 試験の用量漸増部分で、治験薬とは無関係の理由でサイクル 1 中に Selinexor の 1 回以上の投与を逃した患者は、DLT について評価できず、交換されます。

治療中止基準：

疾患の進行 プロトコルの不遵守 研究プロトコルで許可されていない薬物による治療の必要性 同意の撤回 併発疾患 有害事象の発生率または重症度 治験責任医師の裁量

間隔：

個々の患者の治療期間は約 2 ～ 12 か月と予想されますが、最大治療期間はありません。

研究手順:

アーム A の場合、Selinexor の開始用量は 2.5mg で、28 日サイクルの一部として毎週 4 日間、3 日間休みます。 アーム B の患者は、朝に Selinexor 40 mg、午後に 20 mg、夕方に 20 mg を経口投与されます。 患者は、2サイクルごとに反応について評価されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性が生じるまで行われます。

安全性データ:

NCI CTCAE バージョン 5 による全体的な安全性プロファイル。

併用薬：

患者は、制吐薬、食欲増進剤および成長因子、血液製剤輸血、抗菌薬、および（必要に応じて）好中球減少症および/または好中球減少症に対する顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、貧血に対するエリスロポエチンを含む、最善の支持療法を受けます。および/または血小板減少症の血小板刺激因子。 患者は、発熱性好中球減少症の一次予防のための最初のサイクルでG-CSFを投与されません。

臨床的に適応があり、プロトコルで必要とされる場合、患者は、オンダンセトロンに加えて、赤血球または血小板の輸血、アセトアミノフェン、セロトニン (5-HT3) 受容体サブタイプ拮抗薬 (例: オンダンセトロン) 酢酸メゲストロール、およびオランザピンを受けることができます。 5-HT3 拮抗薬に不耐性の患者は、代わりに D2 拮抗薬を投与される場合があります。 必要に応じて、追加の吐き気止めおよび食欲不振薬を投与することもできます。 患者は、ベースラインの投薬を受け続け、併存疾患、有害事象、併存疾患を治療するための標準治療として医学的に必要な併用投薬を受ける場合があります。

他の承認済みまたは研究中の抗がん療法との併用療法は許可されていません。

薬物動態および薬力学の評価:

ＰＫは、アームＡにおけるセリネクサーの投与後の様々な時点で決定される。

薬物動態:

各用量レベルの最初の 3 人の患者のメトロノミック アームでは、セリネクサー投与の直前 (C1D1)、および 1 時間、2 時間、4 時間、24 時間、および C2 前のトラフ レベルでの血液サンプルが収集されます。

応答：

客観的な疾患反応評価は、固形腫瘍に関する標準の国際RECIST 1.1基準に従って行われます。

安全変数と分析:

Selinexor の安全性と忍容性は、薬物関連の DLT、AE レポート、身体検査、および臨床的に重要な実験室の安全性評価によって評価されます。 NCI CTCAE バージョン 5.0 は、AE の等級付けに使用されます。

調査官は、因果関係の評価を次のように提供します: すべての AE について、関連がない、関連する可能性がある、または関連する可能性がある、または確実に関連する。