En undersøgelse af forskellige doseringsskemaer af Selinexor hos sarkompatienter

Baggrund:

Bløddelssarkomer (STS):

STS er en gruppe af heterogene mesenkymalt afledte tumorer med mange histologiske typer, der tegner sig for ca. 1% af voksne tumorer og 15% af pædiatriske tumorer. STS kan opdeles i dem med simple genetiske ændringer (f. translokationer eller aktiverende mutationer) eller karyotypiske komplekse læsioner. De fleste underklasser behandles dog på samme måde. Kirurgi er den primære behandling for lokaliseret STS, med eller uden strålebehandling (RT), men cirka 10% af patienterne vil have metastatisk sygdom.

For patienter, som har metastatisk sygdom, eller patienter med lokalt fremskreden/ikke-operabel eller har mislykket primær behandling, er cytotoksisk kemoterapi sædvanligvis den foretrukne behandling, som kan give meningsfuld lindring eller forlænge overlevelse. Traditionelt er doxorubicinholdige regimer i kombination med ifosfamid eller som et enkelt middel standard førstelinjebehandlinger. Kombinationsbaserede doxorubicinholdige regimer har vist højere responsrater og progressionsfri overlevelse på bekostning af mere toksicitet sammenlignet med doxorubicin alene. Ingen kombinationsbehandling er imidlertid blevet forbundet med øget samlet overlevelse sammenlignet med doxorubicin alene.

I metastaserende omgivelser har STS en dårlig prognose relateret til mangel på kemofølsomhed og mangel på systemiske terapeutiske muligheder. Exportin 1 (XPO1 eller kromosomregion vedligeholdelse 1 [CRM1]) er den eneste nukleare eksportør af nogle tumorsuppressorproteiner (TSP). XPO1 er overudtrykt 2-4 gange i en række solide og hæmatologiske tumorer med højere niveauer, der korrelerer med dårligere resultater.

Selinexor:

Selinexor er en ny, oral, lille-molekyle XPO1-hæmmer, som fremtvinger reaktivering af TSP'er og dermed fører til apoptose af tumorceller. Prækliniske data fra Selinexor har vist lovende in vitro-tumorregression ved sarkom. I to fase I-studier sås klinisk aktivitet af enkeltstof i form af langvarig stabil sygdom ved STS. To gange ugentlig dosering hjalp tolerabilitet med en MTD deklareret til 65 mg/m2 for solide tumorer og 60 mg flad dosering var RP2D baseret på bedre tolerabilitet givet problemer relateret til gastrointestinal toksicitet, men disse doser var stadig vanskelige for patienter at tage på grund af toksicitetsprofilen. Der er udført et fase 1b-studie, der kombinerer Selinexor en gang ugentlig oral dosering med doxorubicin givet ved standard 3-ugers dosis ved fremskreden bløddelssarkom.

Tidligere undersøgelser har givet et signal om øget sandsynlighed for fordele for særlige undertyper, herunder metastatiske maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST) og endometriale stromale sarkomer (ESS). I de tidlige fasestudier blev objektiv respons eller forlænget stabil sygdom påvist (n=3 for både MPNST og ESS). I denne undersøgelse planlægger efterforskeren også at inkludere leiomyosarcoma (LMS) - en sådan strategi vil ikke kun tillade problemfri rekruttering, men også generere behandlingseffektivitetsdata for andre sjældne typer sarkomer.

Derudover har prækliniske data vist effektivitet ved anvendelse af metronomisk dosering af Selinexor. Investigatoren antager, at lavdosis Selinexor vil forbedre tolerabiliteten af ​​lægemidlet uden at påvirke den kliniske fordel, der er set i andre undersøgelser for patienter med særlige histologiske undertyper af STS.

Begrundelse:

Biologisk begrundelse:

Mere end 2500 patienter med fremskreden cancer har modtaget Selinexor oralt i fase 1 og fase 2-3 studier pr. 31. maj 2019. Baseret på de prækliniske og kliniske fund til dato er Selinexor-dosering begrænset til ≤70 mg/m2 (≤120 mg) maksimal dosis til voksne. Planen fremadrettet er, at Selinexor primært skal administreres som faste milligramdoser, da analyser af fase 1 farmakokinetiske (PK) data indikerede, at eksponering ikke er stærkt korreleret med kropsoverfladeareal (BSA).

En foreløbig analyse af foreløbige resultater blev udført for at bestemme RP2D til fremtidige undersøgelser. Resultaterne af denne analyse tyder på, at Selinexor-doser > 65 mg samlet set ikke ser ud til at give yderligere effektrespons ud over dem, der ses med 60 mg-dosis (beskrevet heri som 45-65 mg dosisniveau, median 60 mg) med undtagelse af aktivitet i refraktær myelomatose (MM), hvor RP2D er Selinexor 80 mg i kombination med 20 mg dexamethason. Det er vigtigt, at responsresultater med Selinexor 45-65 mg to gange ugentligt var sammenlignelige for både hæmatologiske maligniteter (eksklusive MM) og solide tumorer.

Den i øjeblikket tilgængelige selinexor-formulering (20 mg tablet) og dosering er ret giftig, især med hensyn til mave-tarmforstyrrelser, især kvalme og opkastning. Som et resultat af disse vanskeligheder kan det være fordelagtigt at undersøge alternative formuleringer af selinexor eller en anden doseringsplan af den aktuelt tilgængelige selinexorformulering. Karyopharm har afsluttet en farmakokinetisk undersøgelse i Beagle-hanhunde, som har undersøgt en ny formulering med forlænget frigivelse (ER) af Selinexor 20 mg-tabletter, der viser gunstige resultater.

Begrundelse for dosisskema:

I denne undersøgelse vil Selinexor blive givet ved hjælp af to forskellige skemaer i henhold til skema for arm A (metronomisk) og skema for arm B (delt dosering).

I Arm A vil Selinexor blive administreret i en fast oral dosis pr. dosisniveau (startende ved 2,5 mg PO 4 dage på, 3 dage fri gentaget ugentligt) af hver 4-ugers (28-dages) cyklus i alt 16 doser pr. . Den maksimale dosis for Selinexor i denne undersøgelse vil være 17,5 mg PO flad dosering 4 dage tændt, 3 dage fri, ugentlig. Denne del af undersøgelsen vil være rettet mod at identificere RP2D og toksicitetsprofilen for denne nye selinexor doseringsplan.

Hos arm B vil patienter blive behandlet med Selinexor 40 mg om morgenen, 20 mg om eftermiddagen og 20 mg om natten på dag 1, 8, 15 og 22 i en 28-dages cyklus. Håbet er, at denne alternative doseringsplan vil forbedre tolerabiliteten af ​​denne formulering af selinexor uden at påvirke dens kliniske fordel.

Intervention og leveringsmåde:

I arm A vil patienter modtage Selinexor oralt som beskrevet ovenfor. De første 3 patienter vil blive indrulleret til det første Selinexor-dosisniveau på 2,5 mg (DL1). Tre patienter vil blive vurderet pr. kohorte i mindst 1 cyklus, og dosisoptrapning eller -deeskaleringsregler vil følge 3+3 dosering. Den første dosis af undersøgelsesbehandlingen for de første to patienter vil blive forskudt med 7 dage. Intrapatient dosiseskalering er ikke tilladt på noget tidspunkt under behandlingsplanen.

I arm B vil patienter også modtage selinexor oralt som beskrevet ovenfor.

Varighed af intervention og evaluering:

Behandling i begge arme med Selinexor vil blive gentaget i en 28-dages cyklus indtil radiografisk eller symptomatisk progression på billeddiagnostik eller udvikling af uacceptabel toksicitet. Patienterne vil blive genoptaget hver anden cyklus indtil uacceptabel toksicitet eller sygdomsprogression. Efterfølgende opfølgning for sygdomsprogression vil fortsætte telefonisk eller gennemgang af patientjournaler i op til 2 år efter afslutning af forsøgsbehandling.

Antal patienter:

I alt op til 36 patienter vil blive opsamlet i arm A. Op til 20 patienter vil blive indskrevet i arm B med en forventet optjeningsperiode på 12 til 18 måneder.

Definition af dosisbegrænsende toksicitet (DLT):

DLT er defineret som et af følgende, der forekommer i de første 28 dage af hvert dosisniveau, der anses for at være mindst muligt relateret til lægemiddeladministration:

≥ 4 glemte doser (ud af 16) på grund af en toksicitet, der i det mindste muligvis er undersøgelseslægemiddelrelateret.

Seponering af en patient på grund af en toksicitet, der i det mindste muligvis er undersøgelseslægemiddelrelateret, før cyklus 1 afsluttes

Ikke-hæmatologisk:

Grad ≥ 3 kvalme/opkastning, dehydrering eller diarré, mens der tages optimal understøttende medicin. Grad 3 træthed, der varer i ≥ 7 dage, mens der tages optimal støttende pleje og med korrektion af dehydrering, anoreksi, anæmi, endokrine eller elektrolytabnormiteter.

Grad 3 ASAT- eller ALAT-forhøjelse, der varer længere end 7 dage ELLER Grad 3 ASAT- eller ALAT-forhøjelse ved bilirubinforhøjelse > 2x ULN (> 2X baseline for patienter med Gilberts syndrom) ELLER enhver grad 4 ASAT- eller ALAT-forhøjelse.

Enhver anden klinisk signifikant grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet undtagen alopeci eller elektrolytabnormiteter, der kan korrigeres med understøttende terapi Enhver hjertesygdom ≥ CTCAE grad 3

Hæmatologisk:

Grad 4 neutropeni [absolut neutrofiltal (ANC) < 0,5x109/L] på cyklus 2 dag 1, der ikke forsvinder til G1 inden for 7 dage Grad 4 neutropeni [absolut neutrofiltal (ANC) < 0,5x109/L] inden for de første 28 dage, der varer ≥ 7 dage Grad 3 Febril neutropeni Grad ≥ 3 trombocytopeni forbundet med klinisk signifikant blødning Grad 4 trombocytopeni inden for de første 28 dage (blodplader < 25x109/L), der varer > 7 dage

Andet:

Enhver hæmatologisk eller ikke-hæmatologisk toksicitet, der resulterer i manglende evne til at administrere dag 1 i den næste planlagte cyklus inden for 14 dage efter den planlagte afslutning af den foregående cyklus.

Behandlingsrelateret død Under dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen kan patienter, der glemte >1 dosis Selinexor under cyklus 1 af årsager, der ikke er relateret til undersøgelseslægemidlet, ikke evalueres for DLT og vil blive erstattet.

Kriterier for afbrydelse af behandling:

Sygdomsprogression Manglende overholdelse af protokol Behov for behandling med medicin, der ikke er tilladt i henhold til undersøgelsesprotokollen. Tilbagetrækning af samtykke Interkurrent sygdom Forekomst eller sværhedsgrad af AE'er Undersøgerens skøn

Varighed:

Behandlingsperioden for en individuel patient forventes at være mellem 2 og 12 måneder, dog er der ingen maksimal behandlingsvarighed.

Studieprocedurer:

For arm A vil startdosis af Selinexor være 2,5 mg givet 4 dage på 3 fridage på en ugentlig basis som en del af en 28-dages cyklus. For arm B-patienter vil få oral Selinexor 40 mg om morgenen, 20 mg om eftermiddagen, 20 mg om aftenen. Patienterne vil blive vurderet for respons efter 2 cyklusser. Behandling vil blive givet indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Sikkerhedsdata:

Overordnet sikkerhedsprofil i henhold til NCI CTCAE version 5.

Samtidig medicin:

Patienterne vil modtage den bedste støttende behandling, herunder antiemetika, appetitstimulerende midler og vækstfaktorer, blodprodukttransfusioner, antimikrobielle stoffer og (alt efter omstændighederne) granulocytkolonistimulerende faktorer (G-CSF) til neutropeni og/eller neutropenisk infektion, erythropoietin mod anæmi, og/eller blodpladestimulerende faktorer for trombocytopeni. Patienter vil ikke blive doseret med G-CSF i den første cyklus til primær profylakse af febril neutropeni.

Hvis det er klinisk indiceret og som krævet af protokol, kan patienter modtage røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner, acetaminophen, serotonin (5-HT3) receptor-undertype-antagonister (f.eks. ondansetron), megestrolacetat og olanzapin ud over ondansetron. Patienter, der er intolerante over for 5-HT3-antagonister, kan få D2-antagonister i stedet. Yderligere midler mod kvalme og anoreksi kan gives efter behov. Patienter kan fortsætte med at modtage baseline-medicin(er) og kan modtage samtidig medicin, der er medicinsk nødvendig som standardbehandling til behandling af komorbide sygdomme, AE'er og interkurrente sygdomme.

Samtidig behandling med enhver anden godkendt eller undersøgende anticancerterapi er ikke tilladt.

Farmakokinetiske og farmakodynamiske vurderinger:

PK vil blive bestemt på forskellige tidspunkter efter administration af Selinexor i arm A.

Farmakokinetik:

I den metronomiske arm for de første 3 patienter i hvert dosisniveau vil der blive indsamlet blodprøver lige før administration af Selinexor (C1D1), og efter 1 time, 2 timer, 4 timer, 24 timer og et bundniveau før C2.

Respons:

Objektiv sygdomsresponsvurdering vil blive foretaget i henhold til standard, internationale RECIST 1.1-kriterier for solide tumorer.

Sikkerhedsvariabler og analyse:

Sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Selinexor vil blive evalueret ved hjælp af lægemiddelrelateret DLT, AE-rapporter, fysiske undersøgelser og klinisk signifikante laboratoriesikkerhedsvurderinger. NCI CTCAE version 5.0 vil blive brugt til bedømmelse af AE'er.

Efterforskere vil give deres vurdering af kausalitet som: ikke-relateret, muligvis relateret eller sandsynligvis eller bestemt relateret for alle AE'er.