Eine Studie über verschiedene Dosierungsschemata von Selinexor bei Sarkompatienten

Hintergrund:

Weichteilsarkome (STS):

STS sind eine Gruppe von heterogenen, von Mesenchym abgeleiteten Tumoren mit vielen histologischen Typen, die ungefähr 1 % der Tumoren bei Erwachsenen und 15 % der Tumoren bei Kindern ausmachen. STS kann unterteilt werden in solche mit einfachen genetischen Veränderungen (z. Translokationen oder aktivierende Mutationen) oder karyotypische komplexe Läsionen. Die meisten Unterklassen werden jedoch auf die gleiche Weise behandelt. Eine Operation ist die primäre Behandlung für lokalisiertes STS, mit oder ohne Strahlentherapie (RT), aber ungefähr 10 % der Patienten werden eine metastasierte Erkrankung aufweisen.

Bei Patienten mit metastasierter Erkrankung oder Patienten mit lokal fortgeschrittener/nicht resezierbarer oder fehlgeschlagener Primärtherapie ist eine zytotoxische Chemotherapie in der Regel die Behandlung der Wahl, die eine sinnvolle Linderung bewirken oder das Überleben verlängern kann. Traditionell sind Doxorubicin-haltige Therapien in Kombination mit Ifosfamid oder als Einzelwirkstoff Standardtherapien der ersten Wahl. Kombinationsbasierte Doxorubicin enthaltende Regime haben im Vergleich zu Doxorubicin allein höhere Ansprechraten und progressionsfreies Überleben auf Kosten einer höheren Toxizität gezeigt. Allerdings wurde kein Kombinationsregime mit einem verlängerten Gesamtüberleben im Vergleich zu Doxorubicin allein in Verbindung gebracht.

Im metastasierten Setting haben STS aufgrund mangelnder Chemosensitivität und fehlender systemischer Therapieoptionen eine schlechte Prognose. Exportin 1 (XPO1 oder Chromosome Region Maintenance 1 [CRM1]) ist der einzige Kernexporteur einiger Tumorsuppressorproteine ​​(TSP). XPO1 wird in einer Vielzahl von soliden und hämatologischen Tumoren 2- bis 4-fach überexprimiert, wobei höhere Spiegel mit schlechteren Ergebnissen korrelieren.

Selinexor:

Selinexor ist ein neuartiger, oraler, niedermolekularer XPO1-Inhibitor, der die Reaktivierung von TSPs erzwingt und so zur Apoptose von Tumorzellen führt. Präklinische Daten von Selinexor haben eine vielversprechende In-vitro-Tumorregression bei Sarkomen gezeigt. In zwei Phase-I-Studien wurde bei STS eine klinische Aktivität eines Einzelwirkstoffs in Form einer anhaltend stabilen Erkrankung beobachtet. Die zweimal wöchentliche Dosierung unterstützte die Verträglichkeit mit einer MTD, die mit 65 mg/m2 für solide Tumoren angegeben wurde, und eine flache Dosierung von 60 mg war die RP2D, die auf einer besseren Verträglichkeit angesichts von Problemen im Zusammenhang mit der gastrointestinalen Toxizität beruhte. Diese Dosen waren jedoch aufgrund des Toxizitätsprofils für die Patienten immer noch schwierig einzunehmen. Es wurde eine Phase-1b-Studie durchgeführt, in der Selinexor einmal wöchentlich oral mit Doxorubicin in der 3-wöchigen Standarddosis bei fortgeschrittenem Weichteilsarkom kombiniert wurde.

Frühere Studien haben ein Signal für eine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines Nutzens für bestimmte Subtypen geliefert, darunter metastasierende maligne Tumoren der peripheren Nervenscheide (MPNST) und endometriale Stromasarkome (ESS). In den Studien der frühen Phase wurden objektive Reaktionen oder eine anhaltende stabile Erkrankung nachgewiesen (n=3 sowohl für MPNST als auch für ESS). In diese Studie plant der Forscher auch, das Leiomyosarkom (LMS) einzubeziehen – eine solche Strategie wird nicht nur eine nahtlose Rekrutierung ermöglichen, sondern auch Daten zur Wirksamkeit der Behandlung für andere seltene Arten von Sarkomen generieren.

Darüber hinaus haben präklinische Daten die Wirksamkeit bei der metronomischen Dosierung von Selinexor gezeigt. Der Prüfarzt geht davon aus, dass Selinexor in niedriger Dosis die Verträglichkeit des Medikaments verbessern wird, ohne den klinischen Nutzen zu beeinträchtigen, der in anderen Studien für Patienten mit bestimmten histologischen Subtypen von STS festgestellt wurde.

Begründung:

Biologische Begründung:

Bis zum 31. Mai 2019 haben mehr als 2500 Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen Selinexor oral in Phase-1- und Phase-2-3-Studien erhalten. Basierend auf den bisherigen präklinischen und klinischen Erkenntnissen ist die Dosierung von Selinexor bei Erwachsenen auf eine Höchstdosis von ≤ 70 mg/m2 (≤ 120 mg) begrenzt. Der Plan für die Zukunft sieht vor, dass Selinexor hauptsächlich in festen Milligrammdosen verabreicht wird, da Analysen der pharmakokinetischen Daten (PK) der Phase 1 darauf hinwiesen, dass die Exposition nicht stark mit der Körperoberfläche (BSA) korreliert.

Eine Zwischenanalyse der vorläufigen Ergebnisse wurde durchgeführt, um die RP2D für zukünftige Studien zu bestimmen. Die Ergebnisse dieser Analyse deuten darauf hin, dass Selinexor-Dosen > 65 mg insgesamt keine zusätzlichen Wirksamkeitsreaktionen zu bieten scheinen, die über die bei der 60-mg-Dosis hinausgehen (hierin als 45-65-mg-Dosisstufe, Median 60 mg beschrieben), mit Ausnahme von Aktivität beim refraktären multiplen Myelom (MM), wobei das RP2D Selinexor 80 mg in Kombination mit 20 mg Dexamethason ist. Wichtig ist, dass die Ansprechergebnisse mit Selinexor 45–65 mg zweimal wöchentlich sowohl bei hämatologischen Malignomen (außer MM) als auch bei soliden Tumoren vergleichbar waren.

Die derzeit verfügbare Selinexor-Formulierung (20-mg-Tablette) und Dosierung ist ziemlich toxisch, insbesondere im Hinblick auf Magen-Darm-Störungen, insbesondere Übelkeit und Erbrechen. Aufgrund dieser Schwierigkeiten könnte es von Vorteil sein, alternative Formulierungen von Selinexor oder ein anderes Dosierungsschema der derzeit verfügbaren Selinexor-Formulierung zu untersuchen. Eine PK-Studie bei männlichen Beagle-Hunden wurde von Karyopharm abgeschlossen, in der eine neue Formulierung mit verlängerter Freisetzung (ER) von Selinexor 20 mg Tabletten untersucht wurde, die günstige Ergebnisse zeigte.

Dosierungsschema Begründung:

In der vorliegenden Studie wird Selinexor nach zwei unterschiedlichen Schemata gemäß Schema für Arm A (metronomisch) und Schema für Arm B (Split-Dosierung) verabreicht.

In Arm A wird Selinexor in einer festen oralen Dosis gemäß Dosisstufe (beginnend mit 2,5 mg p. o. 4 Tage lang, 3 Tage lang wiederholt wöchentlich) jedes 4-wöchigen (28-tägigen) Zyklus verabreicht, insgesamt 16 Dosen pro Zyklus . Die Höchstdosis für Selinexor in dieser Studie beträgt 17,5 mg PO-Flat-Dosierung 4 Tage an, 3 Tage frei, wöchentlich. Dieser Studienarm zielt darauf ab, das RP2D- und Toxizitätsprofil dieses neuen Selinexor-Dosierungsplans zu identifizieren.

In Arm B werden die Patienten an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines 28-tägigen Zyklus mit 40 mg Selinexor morgens, 20 mg nachmittags und 20 mg abends behandelt. Die Hoffnung ist, dass dieses alternative Dosierungsschema die Verträglichkeit dieser Selinexor-Formulierung verbessern wird, ohne den klinischen Nutzen zu beeinträchtigen.

Intervention und Art der Lieferung:

In Arm A erhalten die Patienten Selinexor oral wie oben beschrieben. Die ersten 3 Patienten werden für die erste Selinexor-Dosisstufe von 2,5 mg (DL1) aufgenommen. Drei Patienten werden pro Kohorte für mindestens 1 Zyklus untersucht, und die Dosiseskalations- oder Deeskalationsregeln folgen der 3+3-Dosierung. Die erste Dosis der Studienbehandlung für die ersten beiden Patienten wird um 7 Tage gestaffelt. Eine Dosiseskalation innerhalb des Patienten ist zu keinem Zeitpunkt während des Behandlungsplans zulässig.

Auch in Arm B erhalten die Patienten Selinexor oral wie oben beschrieben.

Interventionsdauer und Auswertung:

Die Behandlung mit Selinexor wird in beiden Armen in einem 28-Tage-Zyklus wiederholt, bis eine radiologische oder symptomatische Progression in der Bildgebung oder die Entwicklung einer nicht akzeptablen Toxizität eintritt. Die Patienten werden alle 2 Zyklen erneut inszeniert, bis eine inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression auftritt. Die anschließende Nachsorge zum Fortschreiten der Krankheit wird bis zu 2 Jahre nach Abschluss der Studienbehandlung per Telefon oder Überprüfung der Krankenakten des Patienten fortgesetzt.

Anzahl der Patienten:

Insgesamt werden bis zu 36 Patienten in Arm A aufgenommen. Bis zu 20 Patienten werden in Arm B aufgenommen, mit einem voraussichtlichen Aufnahmezeitraum von 12 bis 18 Monaten.

Definition der dosislimitierenden Toxizität (DLT):

DLT ist definiert als eines der folgenden Ereignisse, das in den ersten 28 Tagen jeder Dosisstufe auftritt und von dem angenommen wird, dass es zumindest möglicherweise mit der Arzneimittelverabreichung zusammenhängt:

≥ 4 versäumte Dosen (von 16) aufgrund einer Toxizität, die zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit dem Studienmedikament steht.

Abbruch eines Patienten aufgrund einer Toxizität, die zumindest möglicherweise im Zusammenhang mit dem Studienmedikament steht, bevor Zyklus 1 abgeschlossen wurde

Nicht-hämatologisch:

Grad ≥ 3 Übelkeit/Erbrechen, Dehydration oder Durchfall während der Einnahme optimaler unterstützender Medikamente. Grad 3 Müdigkeit, die ≥ 7 Tage anhält, während optimale unterstützende Maßnahmen ergriffen werden und mit Korrektur von Dehydration, Anorexie, Anämie, endokrinen oder Elektrolytanomalien.

AST- oder ALT-Erhöhung Grad 3, die länger als 7 Tage anhält ODER AST- oder ALT-Erhöhung Grad 3 bei Bilirubinerhöhung > 2 x ULN (> 2 x Ausgangswert bei Patienten mit Gilbert-Syndrom) ODER eine AST- oder ALT-Erhöhung Grad 4.

Jede andere klinisch signifikante nicht-hämatologische Toxizität Grad ≥ 3, außer Alopezie oder Elektrolytanomalien, die durch unterstützende Therapie korrigierbar sind. Jede Herzerkrankung ≥ CTCAE-Grad 3

Hämatologie:

Neutropenie Grad 4 [absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 x 109/l] an Zyklus 2 Tag 1, die nicht innerhalb von 7 Tagen zu G1 zurückgeht Neutropenie Grad 4 [absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 x 109/l] innerhalb der ersten 28 Tage über ≥ 7 Tage Febrile Neutropenie Grad 3 Thrombozytopenie Grad ≥ 3 verbunden mit klinisch signifikanten Blutungen Thrombozytopenie Grad 4 innerhalb der ersten 28 Tage (Blutplättchen < 25 x 109/l) über > 7 Tage

Andere:

Jede hämatologische oder nicht-hämatologische Toxizität, die dazu führt, dass Tag 1 des nächsten geplanten Zyklus nicht innerhalb von 14 Tagen nach dem geplanten Ende des vorherigen Zyklus verabreicht werden kann.

Behandlungsbedingter Tod Während des Dosiseskalationsteils der Studie sind Patienten, die während Zyklus 1 aus Gründen, die nichts mit dem Studienmedikament zu tun haben, mehr als 1 Dosis Selinexor ausgelassen haben, nicht für DLT auswertbar und werden ersetzt.

Behandlungsabbruchkriterien:

Fortschreiten der Krankheit Nichteinhaltung des Protokolls Notwendigkeit einer Behandlung mit Medikamenten, die laut Studienprotokoll nicht erlaubt sind Entzug der Einwilligung Interkurrente Erkrankung Auftreten oder Schweregrad von UE Ermessen des Prüfers

Dauer:

Die Behandlungsdauer für einen einzelnen Patienten wird voraussichtlich etwa zwischen 2 und 12 Monaten betragen, es gibt jedoch keine maximale Behandlungsdauer.

Studienablauf:

Für Arm A beträgt die Anfangsdosis von Selinexor 2,5 mg, verabreicht an 4 Tagen an 3 freien Tagen auf wöchentlicher Basis als Teil eines 28-Tage-Zyklus. Arm-B-Patienten erhalten morgens 40 mg Selinexor, nachmittags 20 mg und abends 20 mg Selinexor. Das Ansprechen der Patienten wird nach jeweils 2 Zyklen beurteilt. Die Behandlung wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität durchgeführt.

Sicherheitsdaten:

Gesamtsicherheitsprofil gemäß NCI CTCAE Version 5.

Begleitmedikation:

Die Patienten erhalten die bestmögliche unterstützende Behandlung, einschließlich Antiemetika, Appetitanreger und Wachstumsfaktoren, Blutprodukttransfusionen, antimikrobielle Mittel und (falls zutreffend) Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF) bei Neutropenie und/oder neutropenischen Infektionen, Erythropoietin bei Anämie, und/oder Blutplättchen-stimulierende Faktoren für Thrombozytopenie. Den Patienten wird im ersten Zyklus zur Primärprophylaxe der febrilen Neutropenie kein G-CSF verabreicht.

Falls klinisch indiziert und gemäß Protokoll erforderlich, können Patienten zusätzlich zu Ondansetron Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen, Paracetamol, Serotonin (5-HT3)-Rezeptor-Subtyp-Antagonisten (z. B. Ondansetron), Megestrolacetat und Olanzapin erhalten. Patienten, die 5-HT3-Antagonisten nicht vertragen, können stattdessen D2-Antagonisten erhalten. Bei Bedarf können zusätzliche Mittel gegen Übelkeit und Anorexie verabreicht werden. Die Patienten können weiterhin die Basismedikation(en) und Begleitmedikationen erhalten, die medizinisch notwendig sind, als Standardbehandlung zur Behandlung von Komorbiditäten, unerwünschten Ereignissen und interkurrenten Erkrankungen.

Die gleichzeitige Therapie mit anderen zugelassenen oder Prüftherapien gegen Krebs ist nicht erlaubt.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Bewertungen:

Die PK wird zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung von Selinexor in Arm A bestimmt.

Pharmakokinetik:

Im metronomischen Arm werden für die ersten 3 Patienten in jeder Dosisstufe Blutproben unmittelbar vor der Selinexor-Verabreichung (C1D1) und nach 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 24 Stunden und einem Talspiegel vor C2 entnommen.

Antwort:

Die objektive Beurteilung des Ansprechens auf die Krankheit erfolgt gemäß den internationalen Standardkriterien RECIST 1.1 für solide Tumore.

Sicherheitsvariablen und Analyse:

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Selinexor wird mittels arzneimittelbezogener DLT, AE-Berichten, körperlichen Untersuchungen und klinisch signifikanten Laborsicherheitsbewertungen bewertet. NCI CTCAE Version 5.0 wird für die Einstufung von UE verwendet.

Die Prüfer geben ihre Bewertung der Kausalität wie folgt ab: nicht zusammenhängend, möglicherweise zusammenhängend oder wahrscheinlich oder definitiv zusammenhängend für alle UEs.