Tutkimus eri Selinexor-annostusohjelmista sarkoomapotilailla

Tausta:

Pehmytkudossarkoomat (STS):

STS on ryhmä heterogeenisiä mesenkymaalisia kasvaimia, joilla on monia histologisia tyyppejä ja jotka muodostavat noin 1 % aikuisten kasvaimista ja 15 % lasten kasvaimista. STS voidaan jakaa sellaisiin, joissa on yksinkertaisia ​​geneettisiä muutoksia (esim. translokaatiot tai aktivoivat mutaatiot) tai karyotyyppiset kompleksivauriot. Useimpia alaluokkia käsitellään kuitenkin samalla tavalla. Leikkaus on paikallisen STS:n ensisijainen hoito joko sädehoidon kanssa tai ilman, mutta noin 10 %:lla potilaista on metastaattinen sairaus.

Potilaille, joilla on metastaattinen sairaus tai joilla on paikallisesti edennyt/leikkauskelvoton tai joiden perushoito on epäonnistunut, sytotoksinen kemoterapia on yleensä ensisijainen hoitomuoto, joka voi tarjota merkittävää lievitystä tai pidentää eloonjääntiä. Perinteisesti doksorubisiinia sisältävät hoito-ohjelmat yhdessä ifosfamidin kanssa tai yksittäisenä aineena ovat tavanomaisia ​​ensilinjan hoitoja. Yhdistelmäpohjaiset doksorubisiinia sisältävät hoito-ohjelmat ovat osoittaneet korkeampia vastemääriä ja etenemisvapaata eloonjäämistä suuremman toksisuuden kustannuksella verrattuna pelkkään doksorubisiiniin. Yhtään yhdistelmähoitoa ei kuitenkaan ole liitetty lisääntyneeseen kokonaiseloonjäämiseen verrattuna pelkkään doksorubisiiniin.

Metastaattisissa olosuhteissa STS:llä on huono ennuste, joka johtuu kemoherkkyyden puutteesta ja systeemisten hoitovaihtoehtojen puutteesta. Exportin 1 (XPO1 tai kromosomialueen ylläpito 1 [CRM1]) on joidenkin tuumorisuppressoriproteiinien (TSP) ainoa tumaan viejä. XPO1 yli-ilmentää 2–4-kertaisesti useissa kiinteissä ja hematologisissa kasvaimissa, ja korkeammat tasot korreloivat huonompien tulosten kanssa.

Selinexor:

Selinexor on uusi, oraalinen, pienimolekyylinen XPO1-inhibiittori, joka pakottaa TSP:iden uudelleenaktivoitumisen ja johtaa siten kasvainsolujen apoptoosiin. Selinexorin prekliiniset tiedot ovat osoittaneet lupaavaa in vitro kasvaimen regressiota sarkoomassa. Kahdessa vaiheen I tutkimuksessa STS:ssä havaittiin yksittäisen aineen kliinistä aktiivisuutta pitkittyneen vakaan taudin muodossa. Kahdesti viikossa tapahtuva annostelu paransi siedettävyyttä, kun MTD:ksi ilmoitettiin 65 mg/m2 kiinteille kasvaimille, ja 60 mg:n tasainen annostus oli RP2D, joka perustui parempaan siedettävyyteen, kun otetaan huomioon maha-suolikanavan toksisuuteen liittyvät ongelmat, mutta potilaiden oli silti vaikea ottaa näitä annoksia toksisuusprofiilin vuoksi. Vaiheen 1b tutkimus on suoritettu yhdistämällä Selinexor kerran viikossa suun kautta annosteltuun doksorubisiiniin, joka annettiin tavallisella 3 viikon annoksella pitkälle edenneen pehmytkudossarkooman hoitoon.

Aiemmat tutkimukset ovat antaneet signaalin lisääntyneestä hyödyn todennäköisyydestä tietyille alatyypeille, mukaan lukien metastaattiset pahanlaatuiset perifeeriset hermotuppikasvaimet (MPNST) ja endometriumin stroomasarkoomat (ESS). Varhaisen vaiheen tutkimuksissa osoitettiin objektiivisia vasteita tai pitkittynyt stabiili sairaus (n=3 sekä MPNST:lle että ESS:lle). Tässä tutkimuksessa tutkija aikoo sisällyttää myös leiomyosarkooman (LMS) - tällainen strategia ei mahdollista vain saumatonta rekrytointia, vaan myös tuottaa hoidon tehokkuustietoja muille harvinaisille sarkoomatyypeille.

Lisäksi prekliiniset tiedot ovat osoittaneet tehokkuuden käytettäessä Selinexorin metronomista annostusta. Tutkija olettaa, että pieni annos Selinexor parantaa lääkkeen siedettävyyttä vaikuttamatta kliiniseen hyötyyn, joka on havaittu muissa tutkimuksissa potilailla, joilla on tiettyjä histologisia STS-alatyyppejä.

Perustelut:

Biologinen perustelu:

Yli 2500 edenneen syövän potilasta on saanut Selinexoria suun kautta vaiheen 1 ja vaiheen 2-3 tutkimuksissa 31.5.2019 mennessä. Tähänastisten prekliinisten ja kliinisten löydösten perusteella Selinexor-annos on rajoitettu ≤70 mg/m2 (≤120 mg) enimmäisannokseen aikuisilla. Jatkossa suunnitelma on, että Selinexoria annetaan ensisijaisesti kiinteinä milligramman annoksina, koska faasin 1 farmakokineettisten (PK) tietojen analyysit osoittivat, että altistuminen ei korreloi voimakkaasti kehon pinta-alan (BSA) kanssa.

Alustavien tulosten välianalyysi suoritettiin RP2D:n määrittämiseksi tulevia tutkimuksia varten. Tämän analyysin tulokset viittaavat siihen, että yli 65 mg:n Selinexor-annokset eivät näytä tuottavan lisätehokkuusvasteita kuin 60 mg:n annoksella (kuvataan tässä 45-65 mg:n annostasoksi, mediaani 60 mg) lukuun ottamatta aktiivisuus refraktaarisessa multippeli myeloomassa (MM), jossa RP2D on Selinexor 80 mg yhdessä 20 mg deksametasonin kanssa. Tärkeää on, että vastetulokset Selinexorilla 45–65 mg kahdesti viikossa olivat vertailukelpoisia sekä hematologisten pahanlaatuisten kasvainten (pois lukien MM) että kiinteiden kasvainten osalta.

Tällä hetkellä saatavilla oleva selinexor-formulaatio (20 mg tabletti) ja annostus ovat varsin myrkyllisiä erityisesti ruoansulatuskanavan häiriöiden, erityisesti pahoinvoinnin ja oksentelun, suhteen. Näiden vaikeuksien seurauksena saattaa olla hyödyllistä tutkia vaihtoehtoisia selineksorin formulaatioita tai erilaista tällä hetkellä saatavilla olevan selineksoriformulaation annosteluaikataulua. Karyopharm on saattanut päätökseen urospuolisilla beagle-koirilla tehdyn PK-tutkimuksen, jossa tutkittiin uutta Selinexor 20 mg tablettien pitkävaikutteista (ER) formulaatiota, joka osoittaa suotuisia tuloksia.

Annosaikataulun perustelut:

Tässä tutkimuksessa Selinexoria annetaan kahdella eri aikataululla käsivarren A (metronominen) ja käsivarren B kaavion (jaettu annostelu) mukaisesti.

Käsissä A Selinexoria annetaan kiinteänä suun kautta annostason mukaan (alkaen 2,5 mg:sta PO 4 päivää, 3 vapaapäivää toistuvasti viikoittain) jokaisessa 4 viikon (28 päivän) syklissä, yhteensä 16 annosta per sykli . Selinexorin enimmäisannos tässä tutkimuksessa on 17,5 mg PO tasainen annostelu 4 päivää päällä, 3 päivää vapaana, viikoittain. Tämän tutkimuksen osan tarkoituksena on tunnistaa tämän uuden selinexor-annostusohjelman RP2D ja toksisuusprofiili.

Käsivarren B potilaita hoidetaan Selinexorilla 40 mg aamulla, 20 mg iltapäivällä ja 20 mg illalla 28 päivän syklin päivinä 1, 8, 15 ja 22. Toivon, että tämä vaihtoehtoinen annosteluohjelma parantaa tämän selinexor-formulaation siedettävyyttä vaikuttamatta sen kliiniseen hyötyyn.

Interventio ja toimitustapa:

Käsivarressa A potilaat saavat Selinexoria suun kautta edellä kuvatulla tavalla. Ensimmäiset 3 potilasta otetaan mukaan ensimmäiselle Selinexor-annostasolle 2,5 mg (DL1). Kolme potilasta arvioidaan kohorttia kohden vähintään 1 syklin ajan, ja annoksen korotus- tai deeskalaatiosäännöt noudattavat 3+3 annostusta. Ensimmäinen tutkimusannos kahdelle ensimmäiselle potilaalle porrastetaan 7 päiväksi. Potilaan sisäinen annoksen nostaminen ei ole sallittua missään vaiheessa hoitosuunnitelman aikana.

Myös käsivarressa B potilaat saavat selineksoria suun kautta edellä kuvatulla tavalla.

Intervention ja arvioinnin kesto:

Hoito molemmissa käsissä Selinexorilla toistetaan 28 päivän jakson aikana, kunnes röntgenkuvaus etenee tai oireilee tai kehittyy ei-hyväksyttävää toksisuutta. Potilaat asetetaan uudelleen 2 syklin välein, kunnes myrkyllisyys tai sairauden eteneminen ei ole hyväksyttävää. Taudin etenemisen myöhempää seurantaa jatketaan puhelimitse tai potilaan sairauskertomusten tarkastelulla enintään 2 vuoden ajan koehoidon päättymisen jälkeen.

Potilaiden määrä:

Ryhmään A kertyy yhteensä enintään 36 potilasta. Ryhmään B otetaan enimmillään 20 potilasta, joiden arvioitu kertymäaika on 12–18 kuukautta.

Annosta rajoittavan toksisuuden (DLT) määritelmä:

DLT määritellään joksikin seuraavista tapahtumista kunkin annostason ensimmäisen 28 päivän aikana ja jonka katsotaan liittyvän ainakin mahdollisesti lääkkeen antamiseen:

≥ 4 unohtunutta annosta (16:sta) johtuen toksisuudesta, joka liittyy ainakin mahdollisesti tutkimuslääkkeeseen.

Potilaan hoidon keskeyttäminen myrkyllisyyden vuoksi, joka liittyy ainakin mahdollisesti tutkimuslääkkeeseen ennen syklin 1 päättymistä

Ei-hematologinen:

Asteen ≥ 3 pahoinvointi/oksentelu, nestehukka tai ripuli käytettäessä optimaalisia tukilääkkeitä. Asteen 3 väsymys, joka kestää ≥ 7 päivää optimaalista tukihoitoa käytettäessä ja dehydraation, anoreksian, anemian, endokriinisen tai elektrolyyttihäiriön korjaamisen yhteydessä.

Asteen 3 ASAT- tai ALAT-arvot, jotka kestävät yli 7 päivää TAI Asteen 3 ASAT- tai ALAT-arvojen nousu, kun bilirubiinin nousu on > 2x ULN (> 2x Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla) TAI mikä tahansa asteen 4 ASAT- tai ALAT-arvojen nousu.

Mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä asteen ≥ 3 ei-hematologinen toksisuus, paitsi hiustenlähtö tai elektrolyyttihäiriöt, jotka voidaan korjata tukihoidolla Mikä tahansa sydänsairaus ≥ CTCAE, aste 3

Hematologinen:

Asteen 4 neutropenia [absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 0,5 x 109/l] syklin 2 päivänä 1, joka ei parane G1:ksi 7 päivän kuluessa Asteen 4 neutropenia [absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) < 0,5 x 109/l] ensimmäisten 28 päivää kestävä ≥ 7 päivää Asteen 3 kuumeinen neutropenia Asteen 3 trombosytopenia, johon liittyy kliinisesti merkittävää verenvuotoa Asteen 4 trombosytopenia ensimmäisten 28 päivän aikana (verihiutaleet < 25 x 109/l), joka kestää > 7 päivää

Muuta:

Mikä tahansa hematologinen tai ei-hematologinen toksisuus, joka johtaa siihen, että seuraavan suunnitellun syklin päivää 1 ei voida antaa 14 päivän sisällä edellisen syklin suunnitellusta päättymisestä.

Hoitoon liittyvä kuolema Tutkimuksen annoksen korotusosuuden aikana potilaita, jotka jättivät yli yhden Selinexor-annoksen syklin 1 aikana tutkimuslääkkeeseen liittymättömistä syistä, ei voida arvioida DLT:n suhteen, ja heidät korvataan.

Hoidon lopettamisen kriteerit:

Sairauden eteneminen Protokollan noudattamatta jättäminen Tutkimusprotokollan ulkopuolella olevien lääkkeiden hoidon tarve Suostumuksen peruuttaminen Muut sairaudet AE-tapausten esiintyvyys tai vakavuus Tutkijan harkintavalta

Kesto:

Yksittäisen potilaan hoitojakson odotetaan olevan noin 2–12 kuukautta, mutta hoidon enimmäiskestoa ei ole.

Opiskelumenettelyt:

Käsivarrelle A Selinexorin aloitusannos on 2,5 mg annettuna 4 päivää 3 vapaapäivänä viikoittain osana 28 päivän sykliä. Käsivarren B potilaat saavat suun kautta 40 mg Selinexoria aamulla, 20 mg iltapäivällä ja 20 mg illalla. Potilaiden vaste arvioidaan aina 2 syklin jälkeen. Hoitoa annetaan taudin etenemiseen tai ei-hyväksyttävään toksisuuteen asti.

Turvallisuustiedot:

Yleinen turvallisuusprofiili NCI CTCAE version 5 mukaan.

Samanaikaiset lääkkeet:

Potilaat saavat parasta tukihoitoa, mukaan lukien antiemeetit, ruokahalua stimuloivat aineet ja kasvutekijät, verivalmisteiden siirrot, mikrobilääkkeet ja (tarvittaessa) granulosyyttipesäkkeitä stimuloivat tekijät (G-CSF) neutropeniaan ja/tai neutropeeniseen infektioon, erytropoietiinia anemiaan, ja/tai verihiutaleita stimuloivat tekijät trombosytopeniaan. Potilaille ei anneta G-CSF:ää ensimmäisessä jaksossa kuumeisen neutropenian primaariseen estohoitoon.

Jos kliinisesti aiheellista ja protokollan edellyttämällä tavalla, potilaat voivat saada punasolu- tai verihiutaleiden siirtoja, asetaminofeenia, serotoniinin (5-HT3) reseptorin alatyypin antagonisteja (esim. ondansetroni), megestroliasetaattia ja olantsapiinia ondansetronin lisäksi. Potilaat, jotka eivät siedä 5-HT3-antagonisteja, voivat saada sen sijaan D2-antagonisteja. Muita pahoinvointia ja ruokahaluttomuutta ehkäiseviä aineita voidaan antaa tarvittaessa. Potilaat voivat jatkaa lähtötason lääkkeiden saamista ja saada samanaikaisesti lääkitystä, joka on lääketieteellisesti tarpeellista normaalina hoitona samanaikaisten sairauksien, haittavaikutusten ja muiden sairauksien hoitoon.

Samanaikainen hoito minkään muun hyväksytyn tai tutkittavan syöpähoidon kanssa ei ole sallittua.

Farmakokineettiset ja farmakodynaamiset arvioinnit:

PK määritetään eri aikoina Selinexorin antamisen jälkeen käsissä A.

Farmakokinetiikka:

Metronomisessa haarassa ensimmäisiltä 3 potilaalta kullakin annostasolla kerätään verinäytteitä juuri ennen Selinexorin antoa (C1D1) ja 1 tunnin, 2 tunnin, 4 tunnin, 24 tunnin kohdalla ja pohjataso ennen C2:ta.

Vastaus:

Objektiivinen sairauden vastearviointi tehdään kiinteiden kasvainten standardien, kansainvälisten RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.

Turvallisuusmuuttujat ja -analyysi:

Selinexorin turvallisuutta ja siedettävyyttä arvioidaan lääkkeisiin liittyvien DLT-, AE-raporttien, fyysisten tutkimusten ja kliinisesti merkittävien laboratorioturvallisuusarviointien avulla. NCI CTCAE -versiota 5.0 käytetään AE-arvosteluissa.

Tutkijat antavat arvionsa syy-yhteydestä seuraavasti: ei-liittyvä, mahdollisesti liittyvä tai todennäköisesti tai ehdottomasti liittyvä kaikkiin haittavaikutuksiin.