육종 환자에서 셀리넥서의 다양한 투여 일정에 관한 연구

배경:

연조직 육종(STS):

STS는 성인 종양의 약 1%, 소아 종양의 15%를 차지하는 많은 조직학적 유형을 가진 이질적인 중간엽 유래 종양 그룹입니다. STS는 단순한 유전적 변형(예: 전좌 또는 활성화 돌연변이) 또는 핵형 복합 병변. 그러나 대부분의 하위 클래스는 동일한 방식으로 처리됩니다. 수술은 방사선 요법(RT)을 포함하거나 포함하지 않는 국소 STS의 1차 치료법이지만 환자의 약 10%에서 전이성 질환이 나타납니다.

전이성 질환이 있는 환자 또는 국소적으로 진행된/절제 불가능하거나 1차 요법에 실패한 환자의 경우, 세포독성 화학요법은 일반적으로 의미 있는 완화를 제공하거나 생존을 연장할 수 있는 선택 치료법입니다. 전통적으로 독소루비신 함유 요법은 이포스파마이드와 병용하거나 단일 제제로서 표준 1차 요법입니다. 조합 기반 독소루비신 함유 요법은 독소루비신 단독에 비해 더 많은 독성을 희생시키면서 더 높은 반응률 및 무진행 생존을 보여주었다. 그러나 독소루비신 단독 요법과 비교하여 전체 생존율 증가와 관련된 병용 요법은 없습니다.

전이성 설정에서 STS는 화학 감수성 부족 및 전신 치료 옵션 부족과 관련된 예후가 좋지 않습니다. Exportin 1(XPO1 또는 염색체 영역 유지 관리 1[CRM1])은 일부 종양 억제 단백질(TSP)의 유일한 핵 수출체입니다. XPO1은 다양한 고형 및 혈액학적 종양에서 2-4배 과발현되며, 높은 수준은 불량한 결과와 관련이 있습니다.

셀리넥서:

Selinexor는 TSP의 재활성화를 강제하여 종양 세포의 세포사멸을 유도하는 새로운 경구용 소분자 XPO1 억제제입니다. Selinexor의 전임상 데이터는 육종에서 유망한 체외 종양 퇴행을 보여주었습니다. 2개의 1상 연구에서 STS에서 장기 안정 질환 형태의 단일 약제 임상 활성이 나타났습니다. 주 2회 투약은 고형 종양에 대해 65mg/m2로 선언된 MTD와 60mg 균일 투약으로 내약성을 보조했습니다. 위장 독성과 관련된 문제를 감안할 때 더 나은 내약성을 기반으로 한 RP2D였지만, 이러한 용량은 독성 프로필로 인해 환자가 여전히 복용하기 어려웠습니다. 진행성 연조직 육종에서 주 1회 셀리넥서 경구 투여와 독소루비신 표준 3주 투여를 결합한 1b상 연구가 수행되었습니다.

이전 연구에서는 전이성 악성 말초 신경초 종양(MPNST) 및 자궁내막 간질 육종(ESS)을 비롯한 특정 하위 유형에 대한 혜택 가능성이 증가했다는 신호를 제공했습니다. 초기 단계 연구에서 객관적인 반응 또는 장기적인 안정 질병이 입증되었습니다(MPNST 및 ESS 모두 n=3). 이 연구에서 연구자는 또한 평활근육종(LMS)을 포함할 계획입니다. 이러한 전략은 원활한 모집을 허용할 뿐만 아니라 다른 희귀 유형의 육종에 대한 치료 효능 데이터를 생성할 것입니다.

또한 전임상 데이터는 Selinexor의 규칙적인 투여량 사용 시 효능을 보여주었습니다. 연구원은 저용량 Selinexor가 STS의 특정 조직학적 하위 유형을 가진 환자에 대한 다른 연구에서 나타난 임상적 이점에 영향을 미치지 않으면서 약물의 내약성을 향상시킬 것이라고 가정합니다.

이론적 해석:

생물학적 근거:

2019년 5월 31일자로 2,500명 이상의 진행성 암 환자가 1상 및 2-3상 연구에서 구두로 Selinexor를 받았습니다. 현재까지의 전임상 및 임상 결과에 근거하여 Selinexor 용량은 성인에서 ≤70mg/m2(≤120mg)의 최대 용량으로 제한됩니다. 향후 계획은 1상 약동학(PK) 데이터 분석에서 노출이 체표면적(BSA)과 강한 상관관계가 없음을 나타냈기 때문에 주로 고정 밀리그램 용량으로 셀리넥서를 투여하는 것입니다.

향후 연구를 위한 RP2D를 결정하기 위해 예비 결과의 중간 분석이 수행되었습니다. 이 분석 결과는 전반적으로 Selinexor > 65mg 용량이 다음을 제외하고 60mg 용량(본원에서는 45-65mg 용량 수준, 중앙값 60mg으로 설명됨)에서 보이는 것 이상의 추가 효능 반응을 제공하는 것으로 보이지 않음을 시사합니다. 불응성 다발성 골수종(MM)에서의 활성, 여기서 RP2D는 셀리넥서 80mg과 덱사메타손 20mg의 조합입니다. 중요한 것은 Selinexor 45-65mg을 주 2회 투여한 반응 결과가 혈액 악성 종양(MM 제외)과 고형 종양 모두에 대해 비슷했다는 것입니다.

현재 사용 가능한 셀리넥서 제형(20mg 정제) 및 용량은 특히 위장 장애, 특히 메스꺼움 및 구토 측면에서 상당히 독성이 있습니다. 이러한 어려움의 결과로 셀리넥서의 대체 제형 또는 현재 사용 가능한 셀리넥서 제형의 다른 투약 일정을 조사하는 것이 도움이 될 수 있습니다. Selinexor 20 mg 정제의 새로운 서방형(ER) 제형을 조사하는 Karyopharm은 수컷 비글견에 대한 PK 연구를 완료했으며 유리한 결과를 보였습니다.

투여 일정 근거:

현재 연구에서 Selinexor는 Arm A(metronomic)에 대한 스키마와 Arm B(분할 투여)에 대한 스키마에 따라 두 가지 다른 일정을 사용하여 제공됩니다.

A군에서 Selinexor는 각 4주(28일) 주기의 용량 수준(2.5mg PO에서 시작하여 매주 4일 켜짐, 3일 꺼짐 반복)에 따라 고정 경구 용량으로 주기당 총 16회 투여됩니다. . 이 연구에서 Selinexor의 최대 용량은 17.5mg입니다. 매주 4일 켜고 3일 쉬는 PO 균일 투여. 이 연구 부문은 이 새로운 셀리넥서 투약 일정의 RP2D 및 독성 프로필을 식별하는 것을 목표로 합니다.

B군 환자는 28일 주기의 1, 8, 15, 22일에 아침에 Selinexor 40mg, 오후에 20mg, 밤에 20mg으로 치료받게 됩니다. 이 대체 투여 일정이 임상적 이점에 영향을 미치지 않으면서 이 셀리넥서 제제의 내약성을 개선할 수 있기를 바랍니다.

개입 및 전달 방식:

Arm A 환자는 위에서 설명한 대로 Selinexor를 구두로 받습니다. 초기 3명의 환자는 2.5mg(DL1)의 첫 번째 Selinexor 용량 수준에 등록됩니다. 3명의 환자가 적어도 1주기 동안 코호트당 평가될 것이며 용량 증가 또는 감소 규칙은 3+3 용량을 따를 것입니다. 처음 2명의 환자에 대한 연구 치료제의 첫 번째 투여량은 7일 간격으로 시차를 둘 것입니다. 환자 내 선량 증량은 치료 계획 중 언제라도 허용되지 않습니다.

Arm B에서도 환자는 위에서 설명한 대로 구두로 셀리넥서를 투여받게 됩니다.

개입 및 평가 기간:

Selinexor를 사용한 양군 치료는 영상에서 방사선학적 또는 증상적 진행 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 28일 주기로 반복됩니다. 환자는 허용할 수 없는 독성 또는 질병 진행이 나타날 때까지 2주기마다 병기를 재결정합니다. 질병 진행에 대한 후속 추적은 시험 치료 완료 후 최대 2년 동안 전화 또는 환자 의료 기록 검토를 통해 계속됩니다.

환자 수:

최대 36명의 환자가 A군에 누적됩니다. 최대 20명의 환자가 B군에 등록되며 예상 누적 기간은 12~18개월입니다.

용량 제한 독성(DLT)의 정의:

DLT는 약물 투여와 적어도 관련 가능성이 있는 것으로 간주되는 각 용량 수준의 처음 28일 동안 발생하는 다음 중 하나로 정의됩니다.

적어도 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 독성으로 인해 4회(16회 중) 누락된 용량.

주기 1을 완료하기 전에 최소한 연구 약물과 관련이 있을 가능성이 있는 독성으로 인한 환자의 중단

비혈액학:

최적의 보조 약물을 복용하는 동안 3등급 이상의 메스꺼움/구토, 탈수 또는 설사 최적의 보조 치료를 받고 탈수, 식욕 부진, 빈혈, 내분비 또는 전해질 이상을 교정하는 동안 7일 이상 지속되는 3등급 피로.

7일 이상 지속되는 3등급 AST 또는 ALT 상승 또는 빌리루빈 상승 > 2x ULN(> 길버트 증후군 환자의 경우 기준선 2X) 또는 모든 4등급 AST 또는 ALT 상승 설정에서 3등급 AST 또는 ALT 상승.

지지 요법으로 교정할 수 있는 탈모 또는 전해질 이상을 제외한 기타 임상적으로 유의한 3등급 이상의 비혈액학적 독성 모든 심장 장애 ≥ CTCAE 3등급

혈액학:

4등급 호중구 감소증[절대 호중구 수(ANC) < 0.5x109/L], 7일 이내에 G1로 해결되지 않는 2주기 1일 첫 28일 이내에 4등급 호중구 감소증[절대 호중구 수(ANC) < 0.5x109/L] ≥ 7일 지속 3등급 열성 호중구감소증 임상적으로 유의한 출혈과 관련된 3등급 ≥ 혈소판감소증 처음 28일 이내에 4등급 혈소판감소증(혈소판 < 25x109/L) 7일 이상 지속

다른:

이전 주기의 계획된 종료일로부터 14일 이내에 다음 계획된 주기의 1일을 투여할 수 없는 모든 혈액학적 또는 비혈액학적 독성.

치료 관련 사망 연구의 용량 증량 부분 동안 연구 약물과 관련 없는 이유로 사이클 1 동안 셀리넥서의 >1 용량을 놓친 환자는 DLT에 대해 평가할 수 없으며 대체됩니다.

치료 중단 기준:

질병 진행 프로토콜에 대한 비순응 연구 프로토콜에서 허용하지 않는 약물 치료의 필요성 동의 철회 병발 질환 AE의 발생률 또는 중증도 연구자 재량

지속:

개별 환자의 치료 기간은 약 2~12개월로 예상되지만 최대 치료 기간은 없습니다.

연구 절차:

A군에 대한 Selinexor의 시작 용량은 28일 주기의 일부로 매주 4일 3일 쉬는 2.5mg입니다. Arm B 환자의 경우 아침에 Selinexor 40mg, 오후에 20mg, 저녁에 20mg을 경구 복용합니다. 환자는 2주기마다 반응에 대해 평가됩니다. 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 제공됩니다.

안전 데이터:

NCI CTCAE 버전 5에 따른 전반적인 안전성 프로파일.

병용 약물:

환자는 항구토제, 식욕 자극제 및 성장 인자, 혈액 제품 수혈, 항균제 및 (적절한 경우) 호중구 감소증 및/또는 호중구 감소증 감염에 대한 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF), 빈혈에 대한 에리트로포이에틴, 및/또는 혈소판 감소증에 대한 혈소판 자극 인자. 열성 호중구감소증의 일차 예방을 위해 첫 번째 주기에서 환자에게 G-CSF를 투여하지 않습니다.

임상적으로 지시되고 프로토콜에서 요구하는 경우 환자는 온단세트론 외에 적혈구 또는 혈소판 수혈, 아세트아미노펜, 세로토닌(5-HT3) 수용체 아형 길항제(예: 온단세트론) 메게스트롤 아세테이트 및 올란자핀을 투여받을 수 있습니다. 5-HT3 길항제에 내성이 없는 환자는 대신 D2 길항제를 투여받을 수 있습니다. 필요에 따라 항오심제 및 식욕부진제를 추가로 투여할 수 있습니다. 환자는 기본 약물을 계속 받을 수 있으며 동반이환 질환, AE 및 병발 질환을 치료하기 위한 표준 치료로서 의학적으로 필요한 병용 약물을 받을 수 있습니다.

다른 승인된 또는 연구용 항암 요법과의 동시 요법은 허용되지 않습니다.

약동학 및 약력학 평가:

PK는 A군에 Selinexor를 투여한 후 다양한 시간에 결정됩니다.

약동학:

각 용량 수준에서 처음 3명의 환자에 대한 규칙적인 팔에서, Selinexor 투여(C1D1) 직전 및 1시간, 2시간, 4시간, 24시간 및 C2 전 최저 수준에서 혈액 샘플을 수집할 것입니다.

응답:

객관적인 질병 반응 평가는 고형 종양에 대한 표준 국제 RECIST 1.1 기준에 따라 이루어집니다.

안전 변수 및 분석:

Selinexor의 안전성과 내약성은 약물 관련 DLT, AE 보고서, 신체 검사 및 임상적으로 중요한 실험실 안전성 평가를 통해 평가됩니다. NCI CTCAE 버전 5.0은 AE 등급 지정에 사용됩니다.

조사자는 인과 관계에 대한 평가를 다음과 같이 제공할 것입니다.